1. A GYÓGYSZER NEVE
Itraconazol Medico Uno 100 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg itrakonazol kemény kapszulánként.
Ismert hatásúsegédanyag: 224,31 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula.
0‑ás méretű, átlátszatlan zöld felső és alsó részből álló, kemény zselatinkapszula, amely sárgás bézs színű, gömbölyű mikrogranulátumokat tartalmaz
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
Terápiás javallatok
Vulvovaginalis candidosis.
Pityriasis versicolor.
Itrakonazolra érzékeny mikroorganizmusok által okozott dermatophytosisok.
Orális candidosis.
Fungális keratitis.
Szisztémás mycosisok.
Onychomycosis.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A felnőtteknél alkalmazott kezelési protokollok az egyes javallatokban az alábbiak:
| JAVALLATOK | Dózis | A kezelés időtartama |
| - Vulvovaginalis candidosis | 200 mgnaponta kétszervagy200 mg naponta egyszer | 1 napvagy3 nap |
| - Pityriasis versicolor | 200 mgnaponta egyszer | 7 nap |
| - Itrakonazol iránt érzékeny organizmusok okozta dermatophytosis | 100 mgnaponta egyszervagy 200 mgnaponta egyszer | 15 napvagy7 nap |
| - Tinea pedis, tinea manuum | 100 mgnaponta egyszervagy 200 mgnaponta kétszer | 30 napvagy7 nap |
| - Orális candidosis | 100 mgnaponta egyszer | 15 nap |
| Egyes immunszuppresszált betegekben – például neutropeniában, AIDS-ben szenvedőknél vagy szervtranszplantációt követően – az itrakonazol biohasznosulása csökkenhet. Ilyen esetekben a dózis megduplázása indokolt lehet. | ||
| - Gombás keratitis | 200 mgnaponta egyszer | 21 napA terápia időtartamát a kezelésre adott klinikai válaszhoz kell igazítani. |
| Dermatophyták és/vagy sarjadzógombák okozta onychomycosis | |||||||||
| Az onychomycosis intervallum-terápiája | Adagolás és a terápia időtartama | ||||||||
| Az intervallum-terápia az alábbi adagolási rendből áll: 2-szer 2 kemény kapszula naponta, 1 hétig (ez napi 400 mg itrakonazolnak felel meg).Minden kezelési periódust 3 hét kezelési szünet követ (lásd a mellékelt táblázatot).A klinikai válasz a kezelés befejezése után, a köröm újranövekedését követően válik láthatóvá. | |||||||||
| A gombás fertőzés helye | 1. hét | 2. hét | 3. hét | 4. hét | 5. hét | 6. hét | 7. hét | 8. hét | 9. hét |
| Lábkörömfertőzéskézköröm-fertőzésselvagy a nélkül | l. kezelési periódus | Itrakonazol-mentes hetek (kezelési szünet) | 2. kezelési periódus | Itrakonazol-mentes hetek (kezelési szünet) | 3. kezelési periódus | ||||
| Csak kézköröm-fertőzés | l. kezelési periódus | Itrakonazol-mentes hetek (kezelési szünet) | 2. kezelési periódus | ||||||
| Az onychomycosisfolyamatos kezelése | Napi dózis | A kezelés időtartama | |||||||
| Lábkörömfertőzés kézkörömfertőzéssel vagy a nélkül | 1-szer 200 mg naponta | 3 hónap |
Az itrakonazol a bőr és a köröm szöveteiből lassabban eliminálódik, mint a plazmából. Az optimális klinikai és mikológiai válasz kialakulása felületes mycosisok esetén a kezelés befejezése után 2‑4 héttel, körömfertőzések esetén a kezelés befejezése után 6‑9 hónappal várható.
| Szisztémás mycosis | Dózis* | Átlagos kezelési időtartam | MEGJEGYZÉSEK |
| Aspergillosis | 200 mg naponta egyszer | 2 –5 hónap | Invazív vagy disszeminált fertőzés esetén a napi dózis kétszer 200 mg‑ra emelendő. |
| Candidosis | 100‑200 mg naponta egyszer | 3 hét – 7 hónap | Invazív vagy disszeminált fertőzés esetén a napi dózis kétszer (reggel és este) 2 db kemény kapszulára emelendő (ami naponta 400 mg itrakonazolnak felel meg). |
| Nem meningealis cryptococcosis | 200 mg naponta egyszer | 2 hónap – 1 év | |
| Cryptococcus meningitis | 200 mg naponta kétszer | 2 hónap – 1 év | Fenntartó kezelésre vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. |
| Histoplasmosis | 200 mg naponta egyszer – | 8 hónap | |
| 200 mg naponta kétszer | |||
| Lymphocutan és cutan sporotrichosis | 100 mg‑200 mg naponta egyszer (lokalizált léziók esetén) vagy 200 mg naponta kétszer (kiterjedt léziók esetén) | 3–6 hónap | |
| Extracutan sporotrichosis | 200 mg naponta kétszer | 12 hónap | |
| Paracoccidioidomycosis | 100 mg naponta egyszer | 6 hónap | Nem állnak rendelkezésre adatok az itrakonazol kapszulák hatásosságáról az ajánlott adagolás mellett az AIDS-betegek paracoccidioidomycosisának kezelésében. |
| Chromomycosis | 100-200 mg naponta egyszer | 6 hónap | |
| Blastomycosis | 100 mg naponta egyszer – 200 mg naponta kétszer | 6 hónap |
* A kezelés időtartamát szisztémás mycosisoknál a klinikai válasz függvényében kell meghatározni.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Az itrakonazol kapszula alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, kivéve, ha a várható terápiás előny meghaladja a várható kockázatot (lásd 4.4 pont).
Idősek
Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre az itrakonazol kapszula időseknél történő alkalmazásáról. Az itrakonazol kapszula alkalmazása csak olyan betegeknél ajánlott, akiknél a várható terápiás előny meghaladja a várható kockázatot. Általánosságban, időseknél, a dózis megválasztásánál figyelembe kell venni a magasabb arányban előforduló csökkent máj‑, vese‑ vagy szívműködést, illetve a társbetegségeket, valamint az egyéb gyógyszeres kezelést (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a szájon át szedett itrakonazol alkalmazására vonatkozóan korlátozott adat áll rendelkezésre. A gyógyszer körültekintően alkalmazandó ebben a betegpopulációban (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a szájon át szedett itrakonazol alkalmazására vonatkozóan korlátozott adat áll rendelkezésre. Az itrakonazol-expozíció vesekárosodásban szenvedő betegeknél kisebb mértékű lehet. Körültekintően kell eljárni, ha a készítményt ennél a betegcsoportnál alkalmazzák, valamint a dózis módosítását is meg kell fontolni.
Az alkalmazás módja
Az Itraconazole Medico Uno kapszula szájon át történő alkalmazásra szolgál, és közvetlenül étkezés után kell bevenni, a maximális gyógyszerfelszívódás érdekében. A kapszulát egészben, kevés vízzel kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
Az Itrakonazol Medico Uno 100 mg kemény kapszula ellenjavallt az itrakonazollal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység esetén.
Az itrakonazol kapszulák nem adhatók olyan betegeknek, akiknél kamrai diszfunkciót állapítanak meg, mint például pangásos szívelégtelenséget (congestive heart failure, CHF), illetve akiknek anamnézisében a CHF már szerepelt, kivéve ha életveszélyes vagy egyéb súlyos fertőzések kezelésére van szükségük (lásd 4.4. pont).
Az itrakonazol kapszulák alkalmazása terhesség alatt tilos (kivéve életveszélyes esetekben). Lásd a 4.6. pontot. Fogamzóképes korú nőknek, akik itrakonazol kapszulát szednek, megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A hatékony fogamzásgátlást az itrakonazol-kezelés befejezését követő első menstruációs ciklus végéig fenn kell tartani.
Az itrakonazol kapszula és számos CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.5 pont). E hatóanyagok emelkedett plazmakoncentrációja – amelyet az itrakonazol egyidejű alkalmazása idéz elő – a terápiás és a nemkívánatos hatásokat egyaránt oly mértékben növelheti vagy hosszabbíthatja meg, hogy azok akár súlyos állapothoz is vezethetnek. Az említett hatóanyagok némelyikének emelkedett plazmakoncentrációja például a QT‑szakasz megnyúlásához és kamrai tachyarrhythmiához vezethet, ideértve a potenciálisan halálos kimenetelű ritmuszavar, a torsade de pointes kialakulását is. Konkrét példák felsorolását lásd a 4.5 pontban.
Ezek közé tartoznak az alábbiak:
| Analgetikumok, Anaestheticumok | ||
| ergot‑alkaloidok(pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergometrin) | ||
| Szisztémásan adott antibacterialis szerek, antimycobacterialis szerek, szisztémásan adott antimycoticumok | ||
| izavukonazol | ||
| Féregellenes szerek, Protozoon‑ellenes szerek | ||
| halofantrin | ||
| Szisztémásan adott antihisztaminok | ||
| asztemizol | mizolasztin | terfenadin |
| Daganatellenes szerek | ||
| irinotekán | venetoklax (a krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél a venetoklax-kezelés elkezdése és a dózistitrálás fázisa alatt) | |
| Antithromboticus szerek | ||
| dabigatrán | tikagrelor | |
| Szisztémásan adott vírusellenes szerek | ||
| ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir (daszabuvirral együtt vagy anélkül) | ||
| Cardiovascularis rendszerre ható szerek (a renin‑angiotensin rendszerre ható készítmények, vérnyomáscsökkentők, béta‑blokkoló szerek, kalciumcsatorna‑blokkolók, cardialis szerek, diuretikumok) | ||
| aliszkiren | eplerenon | kinidin |
| bepridil | finerenon | ranolazin |
| dizopiramid | ivabradin | szildenafil (pulmonalis hypertensio) |
| dofetilid | lerkanidipin | |
| dronedaron | nizoldipin | |
| Gastrointestinalis gyógyszerek, beleértve a hasmenés elleni szereket, intestinalis gyulladáscsökkentő/fertőzés elleni szereket; hányáscsillapítók és hányingercsökkentők, székrekedés elleni szerek, funkcionális gastrointestinalis betegségek elleni szerek | ||
| ciszaprid | domperidon | naloxegol |
| Immunszupresszánsok | ||
| voklosporin | ||
| Lipidmódosító szerek | ||
| lovasztatin | lomitapid | szimvasztatin |
| Pszichoanaleptikumok, pszicholeptikumok (pl. antipszichotikumok, anxiolitikumok és hipnotikumok) | ||
| lurazidon | pimozid | szertindol |
| midazolám (per os) | kvetiapin | triazolám |
| Urológiai készítmények | ||
| avanafil | darifenacin | szolifenacin (súlyos vesekárosodásban, illetve közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél) |
| dapoxetin | fezoterodin (közepesen súlyos és súlyos vese‑ vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél) | vardenafil (75 évnél idősebb betegeknél) |
| Különféle gyógyszerek és egyéb hatóanyagok | ||
| kolhicin (vese‑ vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél) | eliglusztát (azoknál a betegeknél, akik gyenge CYP2D6-metabolizálók, intermedier CYP2D6-metabolizálók vagy extenzív metabolizálók, és akik egy erős vagy közepesen erős CYP2D6‑inhibitort szednek) |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Kereszt-túlérzékenység
Nincsenek adatok az itrakonazol és más azol-típusú gombaellenes szerek közötti kereszt‑túlérzékenységre vonatkozóan. Körültekintően kell eljárni az itrakonazol rendelésekor, ha ismert a beteg azolokkal szemben mutatkozó túlérzékenysége.
Szívműködést befolyásoló hatások
Egy, az itrakonazol intravénás injekcióval egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatban a bal kamrai ejekciós frakció tünetmentes, átmeneti csökkenését figyelték meg, ami a következő infúzió adása előtt megszűnt. Ennek a klinikai jelentősége az orális gyógyszerformára vonatkoztatva nem ismert.
Az itrakonazol negatív inotróp hatást mutatott, és az itrakonazolt pangásos szívelégtelenség eseteivel hozták kapcsolatba. Spontán jelentésekben gyakrabban számoltak be szívelégtelenségről 400 mg teljes napi adag alkalmazásakor, mint alacsonyabb teljes napi adagoknál, ami azt jelzi, hogy a szívelégtelenség kockázata növekedhet az itrakonazol teljes napi adagjával.
Az itrakonazol fennálló vagy az anamnézisben szereplő pangásos szívelégtelenségben csak az előny/kockázat gondos mérlegelésével adható. A betegre szabott előny/kockázat értékelésekor figyelembe kell venni a következőket: az indikáció súlyossága, az alkalmazott dózis (pl. a teljes napi dózis), a pangásos szívelégtelenségre vonatkozó egyéni kockázati tényezők. Ezek a kockázati tényezők magukban foglalják az olyan szívbetegséget, mint az ischaemia és a billentyűket érintő betegség; az olyan jelentős tüdőbetegséget, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegség; a vesebetegséget és más ödémával járó betegségeket. Ezeket a betegeket a pangásos szívelégtelenség jeleiről és tüneteiről tájékoztatni kell, a kezelést óvatosan kell végezni, és a kezelés során a pangásos szívelégtelenség jeleit és tüneteit monitorozni kell. Amennyiben a terápia során ilyen jelek vagy tünetek megjelennek, az itrakonazol‑kezelést fel kell függeszteni.
A kalciumcsatorna-blokkolók negatív inotróp hatásúak lehetnek, és ezen hatásuk az itrakonazolhoz additív lehet; továbbá az itrakonazol gátolhatja a kalciumcsatorna-blokkolók metabolizmusát. Az itrakonazol és kalciumcsatorna-blokkoló egyidejű adása esetén óvatosság szükséges (lásd 4.5 pont) a pangásos szívelégtelenség fokozott kockázata miatt.
Májműködésre gyakorolt hatás
Az itrakonazol kapszula alkalmazásakor nagyon ritkán súlyos májtoxicitás - beleértve néhány fatális kimenetelű akut májelégtelenséget – fordult elő. Ezen eseteket főként azon betegeknél észlelték, akiknek korábban meglévő májbetegségük volt, vagy akik már korábban szisztémás gombafertőzés miatt kezelésben részesültek, vagy akik egyéb súlyos betegségben szenvedtek és/vagy egyéb hepatotoxikus gyógyszereket szedtek. Némely beteg a májbetegség semmilyen nyilvánvaló rizikófaktorával nem rendelkezett. Ezen esetek egy részét a kezelés első hónapjában figyelték meg, sőt néhányat már az első héten. Itrakonazol kapszulával kezelt betegeknél megfontolandó a májfunkció monitorozása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha hepatitisre utaló tünetek, mint étvágytalanság, hányinger, hányás, fáradékonyság, hasi fájdalom vagy sötét vizelet jelentkeznek, azonnal értesítsék kezelőorvosukat. Ezeknél a betegeknél az itrakonazol-kezelést azonnal le kell állítani, és a májfunkciót ellenőrizni kell.
A szájon át adott itrakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Körültekintően kell eljárni, ha a készítményt ennél a betegcsoportnál alkalmazzák. Az itrakonazol szedése alatt ajánlott a májkárosodásban szenvedő betegek gondos megfigyelése. Az itrakonazol kapszula egyszeri orális dózisával, cirrózisos betegeken végzett klinikai vizsgálata során az itrakonazol eliminációs felezési idejének elhúzódását figyelték meg, amit más, CYP3A4 által metabolizált gyógyszerrel való kezelés megkezdése előtt javasolt figyelembe venni.
Emelkedett vagy a normálistól eltérő májenzim értékek vagy aktív májbetegség esetén, vagy ha a betegnél korábban más gyógyszer májtoxicitást okozott, az itrakonazol kapszulával végzett kezelés határozottan ellenzett, kivéve, ha súlyos vagy életveszélyes helyzet áll fenn, és a várható terápiás előny meghaladja a kockázatot. Fennálló májműködési zavarok vagy korábban más gyógyszerek okozta májtoxicitás esetén ajánlott a betegek májfunkciójának figyelemmel kísérése (lásd 5.2 pont).
Csökkent gyomoraciditás
Ha a gyomor aciditása csökken, az itrakonazol hatóanyag felszívódása az itrakonazol kemény kapszulából romlik. Olyan betegeknél, akiknek gyomoraciditása akár betegség (pl. achlorhydria), akár egyidejű gyógyszeres kezelés (pl. a gyomor aciditását csökkentő gyógyszerek) miatt csökkent, az itrakonazol kapszulát kóla üdítővel (például nem diétás kólával) bevenni. A gombaellenes aktivitást monitorozni kell, és az itrakonazol adagját szükség szerint emelni kell. (Lásd 4.5 pont.)
Gyermekek és serdülők
Az itrakonazol biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg (lásd a 4.8. és 5.2. pontot). Az itrakonazol kapszula alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot.
Idősek
Az itrakonazol kapszula időskorú betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezése. Itrakonazol kapszula alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegeknél, kivéve, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Általánosságban, idős betegeknél az adag megválasztásánál tekintettel kell lenni a magasabb arányban előforduló csökkent máj‑, vese‑ vagy szívműködésre, illetve a társbetegségekre, valamint a kísérő gyógyszeres kezelésre.
Vesekárosodás
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az itrakonazol orális alkalmazásáról vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Egyes veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az itrakonazol expozíciója alacsonyabb lehet. Ezeknél a betegeknél az itrakonazol kapszula formájában történő alkalmazása során jelentős interindividuális variabilitást figyeltek meg (lásd 5.2. pont). Ebben a betegcsoportban az alkalmazás során fokozott óvatosság szükséges, és az adagolás módosítását mérlegelni kell.
Hallásvesztés
Átmeneti vagy állandó jellegű hallásvesztésről számoltak be itrakonazol-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen jelentések közül több magában foglalja kinidin egyidejű alkalmazását, mely ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A kezelés abbahagyását követően a hallásvesztés rendszerint megszűnik, de néhány betegnél maradandó lehet.
Csökkent immunitású betegek
Néhány csökkent immunitású beteg (pl. neutropeniás, AIDS‑es, szervtranszplantált betegek) esetében az orálisan adott itrakonazol kapszula biohasznosulása csökkenhet.
Súlyos, életveszélyes szisztémás gombás fertőzésben szenvedő betegek
Az itrakonazol kapszula farmakokinetikai tulajdonságaiból (lásd 5.2 pont) adódóan nem ajánlott a súlyos, életveszélyes szisztémás gombás fertőzések kezdő terápiájában.
AIDS-betegek
Azon AIDS betegeknél, akik szisztémás gombás fertőzés, mint pl. sporotrichosis, blastomycosis, histoplasmosis, cryptococcosis (meningealis vagy nem meningealis) miatt kezelésben részesülnek és fennáll a relapszus veszélye, a kezelőorvosnak fontolóra kell venni a fenntartó terápia alkalmazását.
Neuropathia
Ha a kezelés során itrakonazolnak tulajdonítható neuropathia megjelenését tapasztalják, a kezelést abba kell hagyni.
Cisztás fibrózis Cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél az itrakonazol terápiás szintjeiben variabilitást figyeltek meg az itrakonazol belsőleges oldatának 2,5 mg/ttkg naponta kétszer (bid) történő alkalmazása során kialakult steady state állapotban. A >250 ng/ml steady state koncentrációt a 16 évnél idősebb betegek mintegy 50%-ánál érték el, míg a 16 év alatti betegek közül egyiknél sem.
Amennyiben a beteg nem reagál az itrakonazol kapszulás kezelésre, alternatív terápiára történő áttérést meg kell fontolni.
Keresztrezisztencia
Szisztémás candidosis esetén, ha flukonazol-rezisztens Candida fajok gyanúja merül fel, nem feltételezhető, hogy ezek itrakonazollal szemben érzékenyek, ezért érzékenységi vizsgálatokat kell végezni az itrakonazol-kezelés elkezdése előtt.
Helyettesíthetőség (felcserélhetőség)
Az itrakonazol kapszulát és az itrakonazol belsőleges oldatot nem javasolt egymással helyettesíteni. Ugyanis a gyógyszer-expozíció nagyobb a belsőleges oldat, mint a kapszulák alkalmazása esetén, azonos dózisok beadásakor.
Interakciós potenciál
Az itrakonazol és egyes gyógyszerek együttes alkalmazása az itrakonazol és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszer hatásosságát megváltoztathatja. Például az itrakonazol CYP3A4-et indukáló szerekkel történő egyidejű alkalmazása az itrakonazol szubterápiás plazmakoncentrációjához vezethet, és ezáltal a kezelés sikertelenségét okozhatja. Ezen túlmenően az itrakonazol egyes, a CYP3A4 szubsztrátjai közé tartozó gyógyszerekkel történő együttadása e készítmények plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet, ami súlyos és/vagy potenciálisan életveszélyes mellékhatásokat okozhat, mint például QT-megnyúlás és kamrai tachyarrhythmiák, beleértve a torsade de pointes előfordulását is, amely potenciálisan fatális aritmia. A rendelő orvosnak az együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását kell tanulmányoznia annak érdekében, hogy további információkat szerezzen azokról a súlyos vagy életveszélyes mellékhatásokról, amelyek az adott gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációja esetén felléphetnek. Az itrakonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén ellenjavallt, nem ajánlott, illetve fokozott óvatossággal alkalmazandó gyógyszerek felsorolása a 4.3. pontban (Ellenjavallatok) és a 4.5. pontban (Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók) található.
A szénhidrát-anyagcsere zavarai
Az itrakonazol kemény kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz‑intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az itrakonazol főleg a CYP3A4 enzimen keresztül bomlik le. A szintén e metabolikus reakcióút szubsztrátjai közé tartozó vagy a CYP3A4 aktivitását módosító egyéb hatóanyagok befolyásolhatják az itrakonazol farmakokinetikáját. Az itrakonazol egy erős CYP3A4‑gátló, P‑glikoprotein-gátló és emlőrák rezisztencia protein (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP)‑gátló szer.
Az itrakonazol módosíthatja olyan egyéb hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait, amelyek osztoznak ezen a metabolikus útvonalon vagy ezeken a protein‑transzporter útvonalakon.
Az alábbi, 1. táblázat gyógyszercsoportonként sorol fel olyan gyógyszerekre példákat, amik hatással lehetnek az itrakonazol plazmakoncentrációjára.
Azokra a gyógyszerekre pedig, amelyek plazmakoncentrációját az itrakonazol befolyásolhatja, az alábbi, 2. táblázatban találhatók példák. Az interakciók nagy száma miatt az együtt alkalmazott gyógyszerek biztonságosságában vagy hatásosságában bekövetkező lehetséges változások részletezése nem szerepel itt. További információk találhatók az interakcióban érintett gyógyszer alkalmazási előírásában.
Az ezekben a táblázatokban leírt kölcsönhatások osztályozása a következő: itrakonazollal együtt ellenjavallt, nem javasolt vagy alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, figyelembe véve a koncentrációemelkedés mértékét és a kölcsönhatásba lépő gyógyszer biztonságossági profilját (lásd még 4.3 és 4.4 pont). A felsorolt gyógyszerek interakciós potenciálját az itrakonazollal végzett humán farmakokinetikai vizsgálatok és/vagy az egyéb, erős CYP3A4‑inhibitorokkal (pl. ketokonazol) végzett humán farmakokinetikai vizsgálatok és/vagy in vitro adatok alapján értékelték:
„Ellenjavallt”: a gyógyszer semmilyen körülmények között sem adható egyidejűleg az itrakonazollal, és még legalább két hétig az itrakonazol‑kezelés abbahagyása után.
„Nem ajánlott”: gyógyszer alkalmazását kerülni kell az itrakonazol‑kezelés alatt és még legalább két hétig az itrakonazol‑kezelés abbahagyása után, kivéve, ha az előnyök meghaladják a mellékhatások potenciálisan emelkedett kockázatát. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer fokozott vagy elhúzódó hatásai által okozott jelek vagy tünetek vagy a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt, és az adagolást szükség szerint csökkenteni kell vagy fel kell függeszteni. Lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak mérése javasolt.
„Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges”: Itrakonazollal való együttes alkalmazáskor körültekintő monitorozás ajánlott. Az egyidejű alkalmazáskor a betegek szoros monitorozása javasolt, hogy a kölcsönhatásba lépő gyógyszer fokozott vagy elhúzódó hatásai által okozott jelek vagy tünetek, illetve a mellékhatások mielőbb felismerésre kerüljenek, és az adagolást szükség esetén csökkenteni kell. Lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak mérése javasolt.
Az ezekben a táblázatokban felsorolt kölcsönhatásokat azokban a vizsgálatokban jellemezték, amelyeket az itrakonazol javasolt dózisaival végeztek. Ugyanakkor a kölcsönhatás mértéke függhet az itrakonazol alkalmazott dózisától. Magasabb dózis vagy rövidebb adagolási intervallum esetén erősebb kölcsönhatás jelentkezhet. Más adagolási rend vagy eltérő gyógyszerek esetén az eredmények extrapolálásakor óvatosság szükséges.
Amint a kezelés leállításra kerül, az itrakonazol plazmakoncentrációja a dózistól és a kezelés időtartamától függően 7‑14 napon belül szinte a kimutathatóság határáig lecsökken. A májcirrhosisos betegeknél vagy a CYP3A4‑inhibitorokat kapó betegeknél a plazmakoncentráció csökkenése még lépcsőzetesebb lehet. Ez különösen fontos, amikor olyan gyógyszerekkel végzett kezelést kezdenek el, amelyek metabolizmusát befolyásolja az itrakonazol (lásd 5.2 pont).
táblázat: Példák az itrakonazol plazmakoncentrációját befolyásoló gyógyszerekre, gyógyszercsoportonként felsorolva
| Példák a gyógyszercsoporton belüli gyógyszerekre (per os, egyszeri dózis, hacsak nincs másként jelölve) | Az itrakonazolszintekre gyakorolt várható/potenciális hatás (↑ = növekedés; ↔ = nincs változás; ↓ = csökkenés) | A klinikumra vonatkozó megjegyzés (további információkat lásd fent, és lásd még 4.3 és 4.4 pont) |
| Szisztémásan adott antibacterialis szerek, antimycobacterialis szerek | ||
| izoniazid | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az izoniazid valószínűleg csökkenti az itrakonazol koncentrációját. | Nem javasolt |
| rifampicin, per os, 600 mg, naponta egyszer | itrakonazol AUC ↓ | Nem javasolt |
| rifabutin, per os, 300 mg, naponta egyszer | itrakonazol Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% | Nem javasolt |
| ciprofloxacin, per os, 500 mg, naponta kétszer | itrakonazol Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| eritromicin 1 g | itrakonazol Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| klaritromicin, per os, 500 mg, naponta kétszer | itrakonazol Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Antiepileptikumok | ||
| karbamazepin, fenobarbitál | Noha közvetlenül nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek valószínűleg csökkentik az itrakonazol koncentrációját. | Nem javasolt |
| fenitoin, per os, 300 mg, naponta egyszer | itrakonazol Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93% hidroxi‑itrakonazol Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% | Nem javasolt |
| Daganatellenes szerek | ||
| idelalizib | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az idelalizib valószínűleg növeli az itrakonazol koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Szisztémásan adott vírusellenes szerek | ||
| ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir (daszabuvirral együtt vagy anélkül) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek várhatóan növelik az itrakonazol koncentrációját. | Ellenjavallt |
| efavirenz 600 mg | itrakonazol Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; hidroxi‑itrakonazol Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% | Nem javasolt |
| nevirapin, per os, 200 mg, naponta egyszer | itrakonazol Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% | Nem javasolt |
| kobicisztát, darunavir (hatásfokozóval kiegészített), elvitegravir (ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített), fozamprenavir (ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített), ritonavir, szakvinavir (ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek várhatóan növelik az itrakonazol koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| indinavir, per os, 800 mg, naponta háromszor | itrakonazol koncentráció ↑ | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Kalciumcsatorna‑blokkolók | ||
| diltiazem | Noha közvetlenül nem vizsgálták, a diltiazem valószínűleg növeli az itrakonazol koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| A gyomorsavval összefüggő betegségekre adott gyógyszerek | ||
| antacidák (alumínium‑, kalcium‑, magnézium‑ vagy nátrium‑bikarbonát), H2‑receptor‑antagonisták (pl. cimetidin, ranitidin), protonpumpa‑inhibitorok (pl. lanzoprazol, omeprazol, rabeprazol) | itrakonazol Cmax ↓, AUC ↓ | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Légzőrendszer: Egyéb, légzőrendszerre ható készítmények | ||
| lumakaftor/Ivakaftor per os, 200/250 mg, naponta kétszer | itrakonazol koncentráció ↓ | Nem javasolt |
| Vegyes | ||
| közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, a közönséges orbáncfű valószínűleg csökkenti az itrakonazol koncentrációját. | Nem javasolt |
2. táblázat: Példák olyan gyógyszerekre, amelyek plazmakoncentrációjára hatással lehet az itrakonazol, gyógyszercsoportonként felsorolva
| Példák a gyógyszercsoporton belüli gyógyszerekre (per os, egyszeri dózis, hacsak nincs másként jelölve) | A gyógyszerszintekre gyakorolt várható/potenciális hatás (↑ = növekedés; ↔ = nincs változás; ↓ = csökkenés) | A klinikumra vonatkozó megjegyzés (további információkat lásd fent, és lásd még 4.3 és 4.4 pont) |
| Analgetikumok, anaestheticumok | ||
| ergot‑alkaloidok (például a dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Ellenjavallt |
| eletriptán, fentanil | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Nem javasolt |
| alfentanil, buprenorfin (iv. és sublingualis), kannabinoidok, metadon, szufentanil | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| oxikodon, per os, 10 mg | Oxikodon, per os: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4‑szeres | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| oxikodon, iv., 0,1 mg/ttkg | Oxikodon, iv.: AUC ↑ 51% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Szisztémásan adott antibacterialis szerek, antimycobacterialis szerek, szisztémásan adott antimycoticumok | ||
| izavukonazol | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az izavukonazol koncentrációját. | Ellenjavallt |
| bedakvilin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a bedakvilin koncentrációját. | Nem javasolt |
| rifabutin, per os, 300 mg, naponta egyszer | rifabutin koncentráció ↑ (a mérték nem ismert) | Nem javasolt |
| klaritromicin, per os, 500 mg, naponta kétszer | klaritromicin koncentráció ↑ | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| delamanid | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a delamanid koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Antiepileptikumok | ||
| karbamazepin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a karbamazepin koncentrációját. | Nem javasolt |
| Gyulladáscsökkentők és antireumatikus készítmények | ||
| meloxikám 15 mg | meloxikám Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Féregellenes szerek, protozoon‑ellenes szerek | ||
| halofantrin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a halofantrin koncentrációját. | Ellenjavallt |
| artemeter‑lumefantrin, prazikvantel | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| kinin 300 mg | kinin Cmax ↔, AUC ↑ 96% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Szisztémás antihisztaminok | ||
| asztemizol, mizolasztin, terfenadin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Ellenjavallt |
| ebasztin 20 mg | ebasztin Cmax ↑ 2,5‑szeres, AUC ↑ 6,2‑szeres karabasztin Cmax ↔, AUC ↑ 3,1‑szeres | Nem javasolt |
| bilasztin, rupatadin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Daganatellenes szerek | ||
| irinotekán | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az irinotekán és aktív metabolitjainak a koncentrációját. | Ellenjavallt |
| venetoklax | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a venetoklax koncentrációját. | Ellenjavallt a krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél a venetoklax-kezelés elkezdése és a dózistitrálás fázisa alatt. Egyébként nem javasolt, kivéve, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Olvassa el a venetoklax alkalmazási előírását. |
| axitinib, bozutinib, kabazitaxel, kabozantinib, ceritinib, krizotinib, dabrafenib, dazatinib, docetaxel, everolimusz, glaszdegib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, szunitinib, temszirolimusz, trabektedin, trasztuzumab‑emtanzin, vinka alkaloidok (pl. vinflunin, vinorelbin) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját, kivéve a kabazitaxelét és a regorafenibét. Nem észleltek statisztikailag szignifikáns változást a kabazitaxel‑expozícióban, de nagyfokú variabilitást észleltek az ered-ményekben. A regorafenib AUC várhatóan csökken (az aktív gyök becslése alapján). | Nem javasolt |
| kobimetinib 10 mg | kobimetinib Cmax ↑ 3,2‑szeres, AUC ↑ 6,7‑szeres | Nem javasolt |
| entrektinib | entrektinib Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0-szoros | Nem javasolt |
| olaparib 100 mg | olaparib Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7‑szeres | Nem javasolt |
| talazoparib | talazoparib Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% | Nem javasolt |
| alitretinoin (per os), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalizib, imatinib, nintedanib, panobinosztát, ponatinib, ruxolitinib, szonidegib, tretinoin (per os) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| buszulfán 1 mg/ttkg 6 óránként | buszulfán Cmax ↑, AUC ↑ | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| gefitinib 250 mg | gefitinib 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| pemigatinib | pemigatinib Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Antithromboticus szerek | ||
| dabigatrán, ticagrelor | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Ellenjavallt |
| apixabán, edoxabán, rivaroxabán, vorapaxar | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Nem javasolt |
| cilosztazol, kumarinok (pl. warfarin) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Szisztémásan adott vírusellenes szerek | ||
| ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir (daszabuvirral együtt vagy anélkül) | Az itrakonazol növelheti a paritaprevir koncentrációkat. | Ellenjavallt |
| elbasvir/grazoprevir, tenofovir‑alafenamid‑fumarát (TAF), tenofovir‑dizoproxil‑fumarát (TDF) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Nem javasolt |
| kobicisztát, elvitegravir (ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített), glekaprevir/pibrentaszvir, maravirok, ritonavir, szakvinavir | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| indinavir, per os, 800 mg, naponta háromszor | indinavir Cmax ↔, AUC ↑ | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Cardiovascularis rendszerre ható szerek (a renin‑angiotensin rendszerre ható készítmények, vérnyomáscsökkentők, béta‑blokkoló szerek, kalciumcsatorna‑blokkolók, cardialis szerek, diuretikumok) | ||
| bepridil, dizopiramid, dofetilid, dronedaron, eplerenon, finerenon,ivabradin, lerkanidipin,nizoldipin, ranolazin, szildenafil (pulmonalis hypertensio) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Ellenjavallt |
| aliszkirén 150 mg | aliszkirén Cmax ↑ 5,8‑szeres, AUC ↑ 6,5‑szeres | Ellenjavallt |
| kinidin 100 mg | kinidin Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4‑szeres | Ellenjavallt |
| felodipin 5 mg | felodipin Cmax ↑ 7,8‑szeres, AUC ↑ 6,3‑szeres | Nem javasolt |
| riociguát, tadalafil (pulmonalis hypertensio) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Nem javasolt |
| boszentán, diltiazem, guanfacin, egyéb dihidropiridinek (pl. amlodipin, izradipin, nefidipin, nimodipin), verapamil | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| digoxin 0,5 mg | digoxin Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| nadolol 30 mg | nadolol Cmax ↑ 4,7‑szeres, AUC ↑ 2,2‑szeres | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Szisztémásan adott kortikoszteroidok, obstructiv légúti betegségekre ható szerek | ||
| ciklezonid, szalmeterol | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a szalmeterol és a ciklezonid aktív metabolitjának a koncentrációját. | Nem javasolt |
| budezonid INH, 1 mg, egyszeri dózis | budezonid INH Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2‑szeres; budezonid (más gyógyszerformák) koncentráció ↑ | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| dexametazon iv. 5 mg dexametazon per os 4,5 mg | dexametazon iv.: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3‑szeres dexametazon per os: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7‑szeres | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| flutikazon INH, 1 mg, naponta kétszer | flutikazon INH koncentráció ↑ | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| metilprednizolon 16 mg | metilprednizolon per os Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9‑szeres metilprednizolon iv. AUC ↑ 2,6‑szeres | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| flutikazon, nasalis | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a nasalisan adott flutikazon koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Diabetesben alkalmazott gyógyszerek | ||
| repaglinid 0,25 mg | repaglinid Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| szaxagliptin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a szaxagliptin koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Gastrointestinalis gyógyszerek, beleértve a hasmenés elleni szereket, intestinalis gyulladáscsökkentő/fertőzés elleni szereket; hányáscsillapítók és hányingercsökkentők, székrekedés elleni szerek, funkcionális gastrointestinalis betegségek elleni szerek | ||
| ciszaprid, naloxegol | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Ellenjavallt |
| domperidon 20 mg | domperidon Cmax ↑ 2,7‑szeres, AUC ↑ 3,2‑szeres | Ellenjavallt |
| aprepitant, loperamid, netupitant | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Immunszupresszánsok | ||
| voklosporin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a voklosporin koncentrációját. | Ellenjavallt |
| szirolimusz (rapamicin) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a szirolimusz koncentrációját. | Nem javasolt |
| ciklosporin, takrolimusz | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| takrolimusz iv., 0,03 mg/ttkg, naponta egyszer | takrolimusz, iv., koncentráció ↑ | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Lipidmódosító szerek | ||
| lomitapid | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a lomitapid koncentrációját. | Ellenjavallt |
| lovasztatin 40 mg | lovasztatin Cmax ↑ 14,5‑ >20‑szoros, AUC ↑ >14,8 ‑ >20‑szoros lovasztatinsav Cmax ↑ 11,5‑13‑szoros, AUC ↑ 15,4‑20‑szoros | Ellenjavallt |
| szimvasztatin 40 mg | szimvasztatinsav Cmax ↑ 17‑szeres, AUC ↑ 19‑szeres | Ellenjavallt |
| atorvasztatin | atorvasztatinsav: Cmax ↔ ‑ ↑ 2,5‑szeres, AUC ↑ 40% ‑ 3‑szoros | Nem javasolt |
| Pszichoanaleptikumok, pszicholeptikumok (pl. antipszichotikumok, anxiolitikumok és hipnotikumok) | ||
| lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Ellenjavallt |
| midazolám (per os), 7,5 mg | midazolám (per os), Cmax ↑ 2,5 ‑ 3,4‑szeres, AUC ↑ 6,6 ‑ 10,8‑szeres | Ellenjavallt |
| triazolám 0,25 mg | triazolám Cmax ↑, AUC ↑ | Ellenjavallt |
| alprazolám 0,8 mg | alprazolám Cmax ↔, AUC ↑ 2,8‑szeres | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| aripiprazol 3 mg | aripiprazol Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| brotizolám 0,5 mg | brotizolám Cmax ↔, AUC ↑ 2,6‑szeres | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| buspiron 10 mg | buspiron Cmax ↑ 13,4‑szeres, AUC ↑ 19,2‑szeres | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| midazolám (iv.), 7,5 mg | midazolám (iv.) 7,5 mg: koncentráció ↑; noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a midazolám koncentrációját, szájnyálkahártyán történő alkalmazás után. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| riszperidon 2‑8 mg/nap | riszperidon és az aktív metabolit koncentráció ↑ | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| zopiklon 7,5 mg | zopiklon Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| kariprazin, galantamin, haloperidol, reboxetin, venlafaxin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Légzőrendszer: Egyéb, légzőrendszerre ható készítmények | ||
| lumakaftor/ivakaftor per os, 200/250 mg, naponta kétszer | ivakaftor Cmax ↑ 3,6‑szeres, AUC ↑ 4,3‑szeres lumakaftor Cmax ↔, AUC ↔ | Nem javasolt |
| ivakaftor | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az ivakaftor koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Nemi hormonok és a genitalis rendszer modulátorai, egyéb nőgyógyászati készítmények | ||
| kabergolin, dienogeszt, uliprisztál | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Urológiai készítmények | ||
| avanafil, dapoxetin, darifenacin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Ellenjavallt |
| fezoterodin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az aktív metabolitok, az 5‑hidroximetil‑tolterodin koncentrációját. | Közepesen súlyos vagy súlyos vese‑ vagy májkárosodás esetén: ellenjavallt. Enyhe vese‑ vagy májkárosodás esetén: az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Normális vese‑ vagy májműködés esetén: a maximális 4 mg‑os fezoterodin dózissal történő alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
| szolifenacin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a szolifenacin koncentrációját. | Súlyosan beszűkült veseműködés esetén: ellenjavallt. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén: ellenjavallt. Minden más betegnél alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, ahol a maximális szolifenacin dózis 5 mg. |
| vardenafil | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a vardenafil koncentrációját. | A 75 évnél idősebb betegeknél ellenjavallt, egyébként nem javasolt. |
| alfuzozin, szilodozin, tadalafil (erectilis dysfunctio és benignus prostata hyperplasia), tamszulozin, tolterodin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Nem javasolt |
| dutaszterid, imidafenacin, szildenafil (erectilis dysfunctio) | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| oxibutinin 5 mg | oxibutinin Cmax ↑ 2‑szeres, AUC ↑ 2‑szeres N‑dezetil‑oxibutinin Cmax ↔, AUC ↔Transzdermális alkalmazás után:noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az oxibutinin koncentrációját a transzdermális alkalmazás után. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
| Különféle gyógyszerek és egyéb hatóanyagok | ||
| kolhicin | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a kolhicin koncentrációját. | A vese‑ vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Más betegeknél nem javasolt. |
| eliglusztát | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol várhatóan növeli az eliglusztát koncentrációját. | A gyenge CYP2D6-metabolizálóknál ellenjavallt. Az intermedier CYP2D6-metabolizálóknál vagy az erős vagy közepesen erős CYP2D6‑inhibitort szedő extenzív metabolizálóknál ellenjavallt. Az intermedier CYP2D6-metabolizálóknál és extenzív metabolizálóknál alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Mérsékelt májkárosodás esetén az extenzív CYP2D6-metabolizálóknál 84 mg/nap eliglusztát dózist kell mérlegelni. |
| cinakalcet | Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a cinakalcet koncentrációját. | Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Az itrakonazolt terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve azokban az életveszélyes esetekben, amikor az anyára nézve a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra vonatkozó esetleges kockázatokat (lásd 4.3 pont).
Állatkísérletekben az itrakonazol reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont).
Az itrakonazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során veleszületett rendellenességekről számoltak be, ezek a csontváz-, urogenitális-, cardiovascularis rendszert érintő, valamint szemészeti és kromoszóma rendellenességek és többszörös malformációk. Az itrakonazollal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg.
A terhesség első trimeszterében – főleg a vulvovaginalis candidosis miatt rövid távú kezelésben részesülő betegek esetében – alkalmazott itrakonazollal kapcsolatos epidemiológiai adatok nem mutattak kockázatnövekedést a fejlődési rendellenességek tekintetében, az ismert teratogén szerekkel nem kezelt kontrollcsoporthoz képest.
Fogamzóképes nők
Az itrakonazol kapszulát szedő fogamzóképes nők esetében gondoskodni kell a fogamzásgátlásról. A hatékony fogamzásgátlást biztosítani kell az itrakonazol-terápia befejezését követő menstruációs ciklus végéig.
Szoptatás
Az itrakonazol nagyon kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az itrakonazol alkalmazásának várható előnyeit mérlegelni kell a szoptatás lehetséges kockázatával szemben. Kétes esetben nem szabad szoptatni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés és gépek kezelése során bizonyos esetekben figyelembe kell venni mellékhatások előfordulásnak lehetőségét, úgymint szédülés, látászavar és hallásvesztés (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatok és/vagy spontán jelentések alapján az itrakonazol kapszulával összefüggésben leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom és a hányinger voltak. A legsúlyosabb mellékhatások a súlyos allergiás reakciók, a szívelégtelenség/pangásos szívelégtelenség/ tüdőödéma, a pancreatitis, a súlyos hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelű akut májelégtelenség néhány esetét) és a súlyos bőrreakciók voltak. A gyakoriságra vonatkozóan, illetve a további megfigyelt mellékhatásokkal összefüggésben lásd a Mellékhatások táblázatos összefoglalását. Az egyéb súlyos hatásokra vonatkozó további információért lásd a 4.4 pontot.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatban bemutatott mellékhatások nyílt elrendezésű, illetve kettős-vak klinikai vizsgálatba bevont 8499 itrakonazol kapszulával kezelt dermatomycosisos vagy onychomycosisos beteg adataiból, illetve a spontán jelentésekből származnak.
Az alábbi táblázat a gyógyszer mellékhatásait szervrendszer szerint csoportosítja. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások előfordulási gyakoriságuk szerint vannak csoportosítva az alábbiak szerint:
Nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 ‑ <1/10); nem gyakori (1/1000 ‑ <1/100); ritka (1/10 000 ‑ <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Mellékhatások | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nem gyakori | sinusitis, felső légúti fertőzések, rhinitis |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Ritka | leukopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | túlérzékenység* |
| Ritka | anafilaxiás reakciók, angioneurotikus ödéma, szérumbetegség |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Ritka | hypertrigliceridaemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | fejfájás |
| Ritka | hypaesthesia, paraesthesia, dysgeusia |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Ritka | látászavarok (belértve a homályos és kettős látást is) |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |
| Ritka | átmeneti vagy maradandó hallásvesztés*, tinnitus |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Ritka | kongesztív szívelégtelenség* |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Ritka | dyspnoe |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | hasi fájdalom, hányinger |
| Nem gyakori | hányás, hasmenés, székrekedés, emésztési zavar, puffadás |
| Ritka | pancreatitis |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem gyakori | rendellenes májműködés |
| Ritka | Súlyos hepatotoxicitás (beleértve néhány fatális kimenetelű akut májelégtelenséget is)*, hyperbilirubinaemia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nem gyakori | urticaria, bőrkiütés, viszketés |
| Nem ismert | toxikus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, akut generalizált exanthemás pustulosis, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, leukocytoclasticus vasculitis, alopecia, fényérzékenység |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Ritka | pollakiuria |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | menstruációs zavarok |
| Ritka | merevedési zavarok |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Ritka | oedema |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Ritka | emelkedett szérumkreatin-foszfokináz aktivitás |
*lásd 4.4 pont
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az itrakonazollal összefüggésben az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat jelentették az itrakonazol belsőleges oldat és/vagy az intravénásan alkalmazott itrakonazol klinikai vizsgálataiban, kivéve a „gyulladás az injekció beadási helyén” mellékhatás meghatározást, amely az injekciós alkalmazási módra specifikus.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: granulocytopenia, thrombocytopenia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek: anaphylactoid reakció.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: hyperglykaemia, hyperkalaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia.
Pszichiátriai kórképek: zavart tudatállapot.
Idegrendszeri betegségek és tünetek: perifériás neuropathia (lásd 4.4 pont), szédülés, somnolentia.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: szívelégtelenség, balkamra‑elégtelenség, tachycardia.
Érbetegségek és tünetek: hypertensio, hypotensio.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: tüdő-oedema, dysphonia, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: emésztőrendszeri betegség.
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek: májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatitis, sárgaság.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: erythematosus bőrkiütés, hyperhidrosis.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: myalgia, arthralgia.
A vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek: vesekárosodás, vizelet‑inkontinencia.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: generalizált oedema, arcoedema, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, fáradtság, hidegrázás.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett laktát‑dehidrogenázszint, emelkedett ureaszint, emelkedett gamma‑glutamiltranszferáz‑szint, emelkedett májenzimszint, kóros vizeletvizsgálati értékek.
Gyermekek és sedülők
Az itrakonazol kapszula biztonságosságát 165 fő, 1‑17 éves gyermek és serdülő részvételével végzett 14 klinikai vizsgálat (4 kettős vak, placebokontrollos; 9 nyílt elrendezésű vizsgálat; illetve 1 nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet egy kettős vak szakasz követett) alapján értékelték. A biztonságossági adatokat biztosító betegek legalább egy adag itrakonazol kapszulát kaptak gombás fertőzés kezelésére.
Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak az összesített adatai alapján gyermekeknél a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a fejfájás (3,0%), a hányás (3,0%), a hasi fájdalom (2,4%), a diarrhoea (2,4%), a kóros májműködés (1,2%), a hypotensio (1,2%), a hányinger (1,2%) és az urticaria (1,2%) volt. Általánosságban, gyermekeknél a mellékhatások természete hasonló a felnőtteknél tapasztaltakhoz, azonban gyermekeknél az előfordulási gyakoriság magasabb.
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
A klinikai vizsgálatok során jelentett és fent felsorolt mellékhatásokon kívül a forgalomba hozatalt követő időszakban az alábbi mellékhatásokat is jelentették. Az egyes táblázatokban az előfordulási gyakoriság az alábbi kategóriák szerint került besorolásra:
Nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 ‑ <1/10); nem gyakori (1/1000 ‑ <1/100); ritka (1/10 000 ‑ <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), beleértve az egyedi esetjelentéseket is, nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az alábbi mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint, a spontán jelentések előfordulási aránya alapján kerülnek bemutatásra.
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon ritka: szérumbetegség, angioödéma, anafilaxiás reakció
Endokrin betegségek és tünetek:
Nagyon ritka: pseudoaldosteronizmus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon ritka: hipertrigliceridémia
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon ritka: tremor
Szembetegségek és szemészeti tünetek:
Nagyon ritka: látászavarok (beleértve a diplopiát és a homályos látást)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:
Nagyon ritka: átmeneti vagy maradandó halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:
Gyakoriság nem ismert: kongesztív szívelégtelenség, bradycardia
Érbetegségek és tünetek:
Gyakoriság nem ismert: hypertensio, hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Nagyon ritka: dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon ritka: pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Nagyon ritka: súlyos hepatotoxicitás (beleértve az akut májkárosodás néhány halálos kimenetelű esetét)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon ritka: toxikus epidermális nekrolízis, Stevens–Johnson-szindróma, akut generalizált pustulosus kiütés, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, leukocytoclasticus vasculitis, alopecia, fotoszenzitivitás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:
Nagyon ritka: emelkedett vér kreatin-foszfokináz (CPK) szint
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek és jelek
Általánosságban elmondható, hogy a túladagolással kapcsolatban jelentett nemkívánatos események megegyeztek az itrakonazol használattal összefüggésben jelentett eseményekkel (lásd 4.8 pont).
Kezelés
Túladagolás esetén szupportív intézkedésekre van szükség. Ha szükséges, aktív szén adható. Az itrakonazol hemodialízissel nem távolítható el. Nincs specifikus antidotuma.
A túladagolás kezelésekor a legújabb ajánlásokért javasolt kapcsolatba lépni a toxikológiai központtal.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol származékok
ATC kód: J02AC02
Hatásmechanizmus
Az itrakonazol gátolja a fungális 14‑alfa‑demetilázt, ami az ergoszterol depléciójához és a gombák sejtfalszintézisének károsodásához vezet.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
Az itrakonazol, és általában a triazolok esetében a farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggésről kevés ismeret áll rendelkezésre, amit tovább bonyolít az antifungális farmakokinetikával kapcsolatos korlátozott tudás.
Rezisztencia-mechanizmus(ok)
A gombák azolokkal szembeni rezisztenciája a jelek szerint lassan alakul ki, és gyakran több genetikai mutáció eredménye. A leírt mechanizmusok a következők:
A 14‑alfa‑demetilázt (a célenzimet) kódoló ERG11 gén fokozott expressziója;
Pontmutációk az ERG11 génben, amelyek a 14‑alfa‑demetiláz itrakonazol iránti affinitásának csökkenéséhez vezetnek;
Fokozott transzporter expresszió, ami az itrakonazolnak a gomba sejtjeiből való fokozott kiáramlásához vezet (azaz az itrakonazol távozása a célsejtekből);
Keresztrezisztencia. Az azol-típusú gyógyszerek között keresztrezisztenciát figyeltek meg a Candida fajon belül, azonban az osztály egyik tagjával szembeni rezisztencia nem feltétlenül kerül át más azolokra.
Határértékek
Az itrakonazolra vonatkozó határértékeket (breakpointokat) az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) gombaellenes szerekre vonatkozó határértékei határozzák meg, 10.0 verzió, érvényes: 2020.02.04-től.
| Candida és Aspergillus fajok | MIC határérték (mg/l) | |
| ≤ É (érzékeny) | > R (rezisztens) | |
| Candida albicans | 0,06 | 0,06 |
| Candida dubliniensis | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis | 0,125 | 0,125 |
| Aspergillus flavus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus fumigatus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus terreus1,2 | 1 | 1 |
Jelenleg nincs elegendő bizonyíték klinikai határértékek felállításához a Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans, valamint a Candida esetén a nem fajfüggő határértékek tekintetében.
Jelenleg nincs elegendő bizonyíték klinikai határértékek felállításához az Aspergillus niger4,5, valamint az Aspergillus spp5 esetén a nem fajfüggő határértékek tekintetében.
1 Az azol völgykoncentráció monitorozása javasolt a gombás fertőzés miatt kezelt betegeknél.
2A technikai bizonytalanság miatti terület (area of technical uncertainty – ATU) 2. R‑ként jelentendő, az alábbi megjegyzéssel: „Bizonyos klinikai szituációkban (nem invazív fertőzés formák) az itrakonazol alkalmazható, azzal a feltétellel, hogy az elegendő expozíció biztosított.”
3 Az epidemiológiai határértékek (ECOFFs) ezeknél a fajoknál általában magasabbak, mint a C. albicans esetén.
4 Az epidemiológiai határértékek (ECOFFs) ezeknél a fajoknál általában egy kétszeres hígítással magasabbak, mint a A. fumigatus esetén.
5 Az A. niger és az A. versicolor izolátumok MIC‑értékei általában magasabbak, mint az A. fumigatus esetén. Nem ismert, hogy ez rosszabb klinikai válaszreakciót jelent‑e.
Candida fajokra és fonalas gombákra a Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) és az M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts módszereivel az itrakonazol esetén nem állapítottak meg interpretációs határértékeket (2. kiadás, 2020).
A szerzett rezisztencia előfordulása földrajzilag és időben változhat egyes fajok esetén, így a rezisztenciával kapcsolatos helyi adatok ismerete kívánatos, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan, hogy a szer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípus esetében kérdéses.
A gombák itrakonazollal szembeni in vitro érzékenysége az oltóanyag mennyiségétől, az inkubáció hőmérsékletétől, a gombák fejlődési fázisától, valamint a használt tenyészettől függ. Emiatt az itrakonazol minimális gátló koncentrációja nagymértékben változhat. Az alábbi táblázatban bemutatott, érzékenységgel kapcsolatos információk a MIC90 < 1 mg itrakonazol/l értéken alapulnak. Nincs összefüggés az in vitro érzékenység és a klinikai hatásosság között.
| Általában érzékeny fajok |
| Aspergillus spp.2 |
| Blastomyces dermatitidis1 |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Cladosporium spp. |
| Coccidioides immitis1 |
| Cryptococcus neoformans |
| Epidermophyton floccosum |
| Fonsecaea spp. 1 |
| Geotrichum spp. |
| Histoplasma spp. (bele értve a H. capsulatum-ot is) |
| Malassezia (korábban Pityrosporum) spp. |
| Microsporum spp. |
| Paracoccidioides brasiliensis1 |
| Penicillium marneffei1 |
| Pseudallescheria boydii |
| Sporothrix schenckii |
| Trichophyton spp. |
| Trichosporon spp. |
| Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet |
| Candida glabrata3 |
| Candida krusei |
| Candida tropicalis3 |
| Öröklötten rezisztens organizmusok |
| Absidia spp. |
| Fusarium spp. |
| Mucor spp. |
| Rhizomucor spp. |
| Rhizopus spp. |
| Scedosporium proliferans |
| Scopulariopsis spp. |
1 Ezekkel a mikroorganizmusokkal Európán kívül tett utazásról visszatérő betegeknél lehet találkozni.
2 Beszámoltak az Aspergillus fumigatus itrakonazollal szembeni törzseiről.
3 Természetes, mérsékelt érzékenység.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Általános farmakokinetikai tulajdonságok
A plazma csúcskoncentráció a szájon át történő alkalmazás után 2‑5 órával jelentkezik. A nem lineáris farmakokinetikából adódóan ismételt adagolás során az itrakonazol felhalmozódik a plazmában. Az egyensúlyi koncentrációt általában körülbelül 15 napon belül éri el 0,5 g/ml, 1,1 g/ml és 2,0 g/ml Cmax értékekkel, 100 mg/nap, 200 mg/nap és 2-szer 200 mg/nap adagok orális alkalmazása után. Az itrakonazol terminális felezési ideje egyszeri adagolás esetén általában 16–28 óra közötti, ismételt adagolást követően 34–42 órára emelkedik.
Amint a kezelést befejezik, az itrakonazol plazmakoncentrációja 7–14 napon belül a kimutathatósági határértékhez közeli szintre csökken, függően az adag nagyságától és a kezelés időtartamától. Az itrakonazol átlagos össz-plazma clearance-e intravénás adagolás után 278 ml/perc. Nagyobb adagok alkalmazása esetén az itrakonazol clearance-e csökken, mivel a májban történő metabolizáció tovább nem fokozható a májenzimek telítettsége miatt.
Felszívódás
Az itrakonazol gyorsan felszívódik a szájon át történő alkalmazás után. A változatlan formában lévő gyógyszer plazma csúcskoncentrációja a szájon át történő alkalmazás után 2‑5 órával jelentkezik. Az itrakonazol megfigyelt abszolút biohasznosulása kb. 55%. Az orális biohasznosulása akkor a legnagyobb, ha a kapszulát közvetlenül bőséges étkezés után veszik be.
Az itrakonazol kapszulák felszívódása csökken olyan személyeknél, akiknél gyomorsavcsökkentő gyógyszer (pl. H2-receptor antagonisták, protonpumpa-gátlók) szedése miatt csökkent a gyomorsav termelődése, vagy bizonyos betegségek okozta achlorhydria esetén (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az itrakonazol felszívódása éhomi körülmények között ezeknél az alanyoknál megemelkedik, ha az itrakonazol kapszulákat savas itallal (mint pl. nem diétás kóla) veszik be. Amikor az itrakonazol kapszulákat egyszeri 200 mg-os adagban, éhomi körülmények között, nem diétás kólával, ranitidin (H2-receptor antagonista) előkezelés után alkalmazták, az itrakonazol felszívódása hasonló volt az itrakonazol kapszula önmagában való alkalmazása során megfigyelthez (lásd 4.5 pont).
A gyógyszer azonos adagjait adva az itrakonazol expozíció a kapszula esetében alacsonyabb, mint a belsőleges oldat esetében. (lásd 4.4 pont).
Eloszlás
A plazmában lévő itrakonazol nagy része (99,8%) fehérjékhez kötődik, amelyek közül a fő összetevő az albumin (99,6% a hidroxi-metabolit esetében). Az itrakonazol jelentős affinitást mutat a lipidek iránt is. A plazmában lévő itrakonazol mindössze 0,2%‑a van jelen szabad gyógyszerként. Az itrakonazol látszólagos megoszlási tere nagy (>700 l) a szervezetben, amiből a gyógyszer szövetekben történő nagymértékű eloszlásra lehet következtetni. A tüdőben, vesében, májban, csontokban, gyomorban, lépben és izmokban a megfelelő plazmakoncentráció 2‑3‑szorosát éri el, és a szaruképletekbe, különösen a bőrbe történő felvétele akár négyszer nagyobb, mint a plazmába. A koncentráció a cerebrospinalis folyadékban sokkal alacsonyabb, mint a plazmában, ennek ellenére a hatásosság a cerebrospinalis folyadékban jelen levő fertőzések ellen bizonyított.
Biotranszformáció
Az itrakonazol a májban számos metabolittá bomlik. In vitro vizsgálatok adatai szerint az itrakonazol metabolizmusában a CYP3A4 enzimnek van a legfontosabb szerepe. A legfőbb metabolitja a hidroxi-itrakonazol, amely in vitro az itrakonazolhoz mérhető antifungális aktivitást mutat. A hidroxi-itrakonazol mélyponti plazmakoncentrációja az itrakonazolénak mintegy kétszerese.
Elimináció
Az itrakonazol egyetlen, belsőleges oldat formájában alkalmazott adagja után egy héten belül inaktív metabolitok formájában ürül ki a vizelettel (35%) és a széklettel (54%). Az itrakonazol és az aktív metabolit hidroxi-itrakonazol vesén keresztül történő kiválasztása egy intravénás adag kevesebb mint 1%-át teszi ki. Egy izotóppal jelzett orális adag alapján kimutatták, hogy a széklet útján, változatlan formában ürülő gyógyszer mennyisége a bevett adag 3–18%-át teszi ki.
Mivel az itrakonazol keratintartalmú szövetekből történő redisztribúciója elhanyagolhatónak tűnik, ezen szövetekből való eliminációja az epidermális regenerációhoz kötött. A plazmával ellentétben a bőrben mért koncentráció egy 4 hetes kezelés megszakítását követően 2–4 hétig fennmarad, míg a körömkeratinban – ahol az itrakonazol már a kezelés megkezdését követő 1 héten belül kimutatható – egy 3 hónapos kezelési időszak befejezése után legalább hat hónapig jelen van.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Az itrakonazol főként a májban metabolizálódik. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 100 mg egyszeri itrakonazol dózist (egy 100 mg os kapszulát) adtak 6 egészséges alanynak és 12 cirrhosisos betegnek. A Cmax átlagértéke statisztikailag szignifikánsan (47%) csökkent, az itrakonazol eliminációs felezési ideje pedig kétszeresére nőtt (37±17, illetve 16±5 óra) a cirrhosisos alanyok esetében az egészségesekhez képest. Mindamellett az itrakonazol AUC alapján számított össz-expozíciója hasonló volt a cirrózisos betegeknél és az egészséges alanyoknál.
Az itrakonazol cirrhosisos betegekben történő hosszú távú alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Vesekárosodás
A vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a szájon át szedett itrakonazol alkalmazására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.
Egy farmakokinetikai vizsgálatot végeztek három, vesekárosodásban szenvedő betegcsoportban (uraemia: n=7; hemodialízis: n=7; és folyamatos ambuláns peritoneális dialízis: n=5) egy egyszeri 200 mg-os itrakonazol adag (négy 50 mg-os kapszula) alkalmazásával. Azoknál az uraemiás alanyoknál, akiknél az átlagos kreatinin-clearance 13 ml/perc × 1,73 m2 volt, az AUC alapján meghatározott expozíció kismértékben csökkent a normál populáció paramétereivel összehasonlítva. Ez a vizsgálat semmilyen szignifikáns hatását nem mutatta a hemodialízisnek vagy a folyamatos ambuláns peritoneális dialízisnek az itrakonazol farmakokinetikájára (Tmax, Cmax, and AUC0-8h). A plazmakoncentráció versus idő profilok tekintetében az egyes alanyok között nagymértékű eltérések mutatkoztak mind a három csoportban.
Egy egyszeri intravénás adag után az itrakonazol átlagos terminális felezési ideje enyhe vese-károsodásban (ezen vizsgálat definíciója szerint a kreatinin clearance [Clcr]: 50–79 ml/perc), közepes fokú vesekárosodásban (ezen vizsgálat definíciója szerint a Clcr 20–49 ml/perc), és súlyos vesekárosodásban (ezen vizsgálat definíciója szerint a Clcr <20 ml/perc) szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges alanyoknál mérthez (átlagosan 42–49 óra a vesekárosodásban szenvedő betegeknél és 48 óra az egészséges alanyoknál). Az itrakonazol AUC alapján számított teljes expozíciója közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél körülbelül 30%-kal, súlyos fokú károsodás esetén pedig körülbelül 40%-kal volt kisebb, mint a normál vesefunkciójú alanyoké.
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok az itrakonazol hosszú távú alkalmazásával kapcsolatosan. A dialízis nincs hatással az itrakonazol vagy a hidroxi‑itrakonazol felezési idejére vagy a clearance-ére (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az itrakonazol gyermekeknél és serdülőknél való alkalmazásával kapcsolatosan. Klinikai farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek itrakonazol kapszulával, belsőleges oldattal és intravénás gyógyszerformával 5 hónap és 17 év közötti gyermekek és serdülők bevonásával. A naponta egyszer vagy naponta kétszer alkalmazott kapszula és belsőleges oldat egyéni adagjai 1,5–12,5 mg/ttkg/nap között voltak. Az intravénás gyógyszerformát vagy 2,5 mg/ttkg adagban, egyszeri infúzióban vagy 2,5 mg/ttkg adagban, naponta egyszer vagy kétszer adták infúzióban. Azonos napi adagra vonatkoztatva, a naponta kétszeri adagolást összehasonlítva a naponta egyszeri adagolással a csúcs- és mélyponti koncentrációk összevethetőek voltak a felnőtteknél alkalmazott naponta egyszeri adagolással. Az itrakonazol AUC- és teljestest-clearance értéke tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a különböző életkorú alanyoknál, mindamellett azt tapasztalták, hogy az életkornak van némi hatása az itrakonazol megoszlási térfogatára, Cmax-értékére és terminális eliminációs rátájára. Az itrakonazol látszólagos clearance-e és megoszlási térfogata úgy tűnt, hogy a testtömeggel mutat összefüggést.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Itrakonazol
Az itrakonazolt a nem klinikai biztonságossági vizsgálatok standard vizsgálati sorozatában értékelték.
Az itrakonazollal végzett akut toxicitási vizsgálatok egereknél, patkányoknál, tengerimalacoknál és kutyáknál széles biztonsági tartományt jeleztek (a maximálisan ajánlott humán dózishoz [MRHD] viszonyítva, mg/m² alapon számítva 3–16-szoros). A szubkrónikus (krónikus) orális toxicitási vizsgálatok patkányoknál és kutyáknál több célszervet, illetve -szövetet azonosítottak: a mellékvesekérget, a májat és a mononukleáris fagocitarendszert, továbbá a lipidanyagcsere zavarait, amelyek különböző szervekben megjelenő xanthomasejtek formájában manifesztálódtak.
Az itrakonazol patkányoknál és egereknél nem bizonyult primer karcinogénnek, a 20 mg/ttkg, illetve a 80 mg/ttkg dózisokig. Az itrakonazolra vonatkozó nem klinikai adatok nem utalnak genotoxikus hatásra, primer karcinogenitásra vagy a fertilitás károsodására. Patkányokban nagy dózisok mellett (40 és 80 mg/ttkg/nap; az MRHD 1–2-szerese mg/m² alapon) a mellékvesekéregben, a májban és a mononukleáris fagocitarendszerben észleltek elváltozásokat, amelyek azonban a javasolt klinikai alkalmazás szempontjából alacsony relevanciájúnak tekinthetők. Az itrakonazol nagy dózisok alkalmazása esetén patkányoknál és egereknél dózisfüggően növelte az anyai toxicitást, embriotoxicitást és teratogenitást. Juvenilis kutyákban krónikus itrakonazol-kezelést követően globálisan csökkent csontásványianyag-sűrűséget figyeltek meg (toxicitás 20 mg/ttkg dózisig nem volt megfigyelhető, ami az MRHD kétszeresének felel meg mg/m² alapon). Patkányokban csökkent növekedésilemez-aktivitást, a hosszú csontok zona compactájának elvékonyodását, valamint fokozott csonttörékenységet észleltek.
Nagy dózisok mellett a mellékvesekéreg hisztológiai vizsgálata reverzibilis duzzanatot mutatott, a zona reticularis és a zona fasciculata sejtjeinek hypertrophiájával, amelyet esetenként a zona glomerulosa elvékonyodása kísért. A májban nagy dózisok esetén reverzibilis elváltozásokat figyeltek meg. Enyhe eltérések jelentkeztek a sinusoidális sejtekben, valamint hepatocyta-vakuolizáció volt megfigyelhető, ami sejtdiszfunkcióra utal, azonban látható hepatitis vagy hepatocelluláris nekrózis nélkül. A mononukleáris fagocitarendszer hisztológiai elváltozásait elsősorban különböző parenchymás szövetekben megnövekedett fehérjetartalmú anyagot tartalmazó macrophagok jellemezték.
Az itrakonazol mutagén potenciáljára utaló jel nem merült fel. Az itrakonazol patkányoknál és egereknél nem primer karcinogén. Hím patkányokban azonban a lágyrész-szarkómák előfordulása magasabb volt, amelyet a kötőszövetben kialakuló, nem neoplasztikus, krónikus gyulladásos reakciók fokozódásának tulajdonítanak, a megemelkedett koleszterinszint és a kötőszöveti cholesterosis következményeként.
Reprodukciós toxicitás
Az itrakonazol patkányoknál és egereknél dózisfüggő módon fokozta az anyai toxicitást, az embriotoxicitást és a teratogenitást 40, 80 és 160 mg/ttkg dózisok mellett (mg/m² alapon számítva az MRHD 0,5-, 1- és 4-szerese). Patkányokban a teratogén hatás súlyos csontváz-rendellenességekben nyilvánult meg, míg egerekben encephalokele és macroglossia előfordulását figyelték meg. Nyulakban legfeljebb 80 mg/ttkg dózisig (az MRHD négyszerese mg/m² alapon) nem észleltek teratogén hatást.
Az itrakonazollal történő kezelés során a fertilitás primer károsodására utaló bizonyíték nem áll rendelkezésre. Ugyanakkor nagy dózisok mellett patkányokban és egerekben ismételten igazolták az anyai toxicitás, az embriotoxicitás és a teratogenitás dózisfüggő fokozódását. A teratogén eltérések patkányokban elsősorban súlyos csontváz-defektusokat, egerekben encephalokelét és macroglossiát foglaltak magukban.
Állatkísérletes (patkány) modellben igazolták, hogy az itrakonazol átjut a placentán.
Juvenilis kutyákban krónikus itrakonazol-kezelést követően globálisan csökkent csont-ásványianyag-sűrűséget figyeltek meg.
A patkányokon végzett három toxikológiai vizsgálatban az itrakonazol csontfejlődési rendellenességeket indukált. Az észlelt eltérések közé tartozott a növekedési lemez aktivitásának csökkenése, a hosszú csontok zona compactájának elvékonyodása, valamint a csonttörékenység fokozódása.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatöltet:
cukorgömböcskék (kukoricakeményítő és szacharóz)
poloxamer 188
hipromellóz 6 cP
Kapszula felső/alsó része:
zselatin
indigókármin (E132)
kinolinsárga (E104)
titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 ºC‑on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/Alumínium buborékcsomagolás dobozban.
A buborékcsomagolás 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32 és 60 kapszulát tartalmaz.
100 kapszulát tartalmazó kiszerelés kórházi felhasználásra.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Medico Uno Pharmaceuticals SE
2051 Biatorbágy
Viadukt u. 12.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
OGYI-T-21505/01 4 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/02 6 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/03 14 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/04 15 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/05 16 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/06 18 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/07 28 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/08 30 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/09 32 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/10 60 × (buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21505/11 100 × (buborékcsomagolásban)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 28.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:
2026. március 31.