Kivexa 600 mg/300 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kivexa 600 mg/300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

600 mg abakavirt (szulfát formájában) és 300 mg lamivudint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 1,7 mg sunset yellow FCF-et (E110) és 2,31 mg nátriumot tartalmaz 600 mg/300 mg-os tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Narancssárga, filmbevonatú, hosszúkás tabletta, egyik oldalon GS FC2 bevésettel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kivexa a humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött felnőttek, serdülők és legalább 25 kg testtömegű gyermekek kombinált antiretrovirális kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az abakavir-terápia megkezdése előtt valamennyi HIV-fertőzött betegen HLA-B*5701 allélra szűrést kell végezni a rasszbeli hovatartozástól függetlenül (lásd 4.4 pont). Az abakavir nem alkalmazható olyan betegeknél, akikről ismert, hogy a HLA-B*5701 allél hordozói.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát HIV-fertőzöttek kezelésében jártas orvosnak kell elrendelnie. Adagolás Felnőttek, serdülők és legalább 25 kg testtömegű gyermekek A Kivexa ajánlott adagja naponta egyszer egy tabletta. 25 kg alatti testtömegű gyermekek A Kivexa nem adható 25 kg-nál kisebb súlyú gyermekeknek, mivel állandó összetételű tabletta, és dóziscsökkentésre nincs mód. A Kivexa állandó összetételű tabletta, ezért olyan betegeknek nem adható, akiknél az adag módosítására van szükség. Arra az esetre, ha az egyik hatóanyag adagolásának leállítása vagy adagjának módosítása szükséges, az abakavirt és a lamivudint külön-külön tartalmazó készítmények rendelkezésre állnak. Ezekben az esetekben a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie az adott készítmények alkalmazási előírását. Különleges betegcsoportok Idősek Jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok 65 évesnél idősebb betegekre

vonatkozóan. Ebben a korcsoportban különös gondossággal ajánlott eljárni az életkorral összefüggő változások miatt, mint például a vesefunkció beszűkülése és a hematológiai paraméterek megváltozása. Vesekárosodás A Kivexa nem javasolt olyan betegeknek, akiknél a kreatinin clearance <30 ml/perc (lásd 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. A lamivudin-expozíció azonban szignifikánsan megnő azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance nem éri el az 50 ml/perc értéket (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, azért az abakavir alkalmazása nem ajánlott, ha nem feltétlenül indokolt. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh érték 5-6) szenvedő betegeknél szoros megfigyelés szükséges, beleértve az abakavir plazmaszintjének monitorozását, amennyiben ez megoldható (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek A Kivexa biztonságosságát és hatásosságát 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de adagolási ajánlás nem adható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Kivexa táplálékkal együtt vagy anélkül egyaránt bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Lásd 4.4 és 4.8 pont.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ez a pont az abakavirra és a lamivudinra vonatkozó különleges figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket tartalmazza. A Kivexa-ra vonatkozó további óvintézkedések vagy figyelmeztetések nincsenek.

Túlérzékenységi reakciók (lásd még 4.8 pont):

Az abakavir a túlérzékenységi reakciók kockázatával jár (lásd 4.8 pont), amelyek jellemzői a láz és/vagy a bőrkiütés egyéb olyan tünetekkel, amelyek több szerv érintettségét jelzik. Az abakavir alkalmazása során túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, amelyek némelyike életveszélyes, ritkán pedig halálos kimenetelű volt, ha nem kezelték megfelelően. Az abakavir okozta túlérzékenységi reakciók kialakulásának kockázata magas az igazoltan HLA-B*5701 allél-pozitív betegeknél. Azonban jelentettek abakavir okozta túlérzékenységi reakciókat alacsonyabb gyakorisággal olyan betegeknél is, akik nem hordozzák ezt az allélt. Ezért az alábbi intézkedéseket be kell tartani:

• A HLA-B*5701 státuszt a kezelés megkezdése előtt mindig dokumentálni kell.
• Kivexa-kezelést sohasem szabad kezdeményezni pozitív HLA-B*5701 státuszú betegeknél

és olyan negatív HLA-B*5701 státuszúaknál, akiknél abakavir-tartalmú kezelési rend (pl.

Ziagen, Trizivir, Triumeq) korábbi alkalmazása során abakavir okozta túlérzékenységi reakciót gyanítottak.

• Túlérzékenységi reakció gyanúja esetén a Kivexa alkalmazását haladéktalanul abba kell

hagyni, még a HLA-B*5701 allél hiányában is. A Kivexa-kezelés leállításának késlekedése a túlérzékenységi reakció kialakulását követően életveszélyes reakcióhoz vezethet.

• A Kivexa-kezelés túlérzékenységi reakció gyanúja miatti leállítása után Kivexa-val vagy

más abakavir-tartalmú gyógyszerrel (pl. Ziagen, Trizivir, Triumeq) történő kezelést

tilos újra kezdeni.

• Az abakavir-tartalmú kezelés abakavir túlérzékenységi reakció gyanúját követően történő

újraindítása a tünetek órákon belüli hirtelen visszatérését eredményezheti. Ez a recidíva rendszerint súlyosabb, mint az első megjelenés volt, és életet veszélyeztető hypotonia, valamint halálozás is bekövetkezhet.

• Az abakavir-kezelés újrakezdésének elkerülése érdekében azokat a betegeket, akiknél

túlérzékenységi reakció gyanúja állt fenn, utasítani kell arra, hogy semmisítsék meg a megmaradt Kivexa tablettáikat.

• Az abakavir túlérzékenységi reakció klinikai leírása

Az abakavir okozta túlérzékenységi reakció jellemzőit jól jellemezték a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során. A tünetek rendszerint az abakavir-kezelés megkezdésétől számított első hat hét során jelennek meg (a kialakulásig terjedő átlagos időtartam

11 nap), azonban ezek a reakciók a kezelés során bármikor kialakulhatnak.

Majdnem mindegyik abakavir túlérzékenységi reakció lázzal és bőrkiütéssel társul. Az abakavir túlérzékenységi reakció részeként megfigyelt egyéb jelek és tünetek részletes leírása a 4.8 pontban szerepel („Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” rész), beleértve a légúti és a gastrointestinalis tüneteket is. Fontos tudni, hogy az ilyen tünetek a túlérzékenységi reakció tévesen, légzőszervi

betegségként (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) vagy gastroenteritisként történő

diagnosztizálásához vezethetnek.

A túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos tünetek a kezelés folytatásával rosszabbodnak, és életveszélyessé is válhatnak. Ezek a tünetek általában megszűnnek az abakavir kezelés leállításával. Ritka esetekben azoknál a betegeknél is kialakultak néhány órán belül életveszélyes reakciók az abakavir-kezelés újraindításakor, akik korábban nem túlérzékenységi reakció miatt hagyták abba az abakavir alkalmazását (lásd 4.8 pont, „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” rész). A kezelés újraindítását ilyen betegek esetében olyan intézményben kell végezni, ahol azonnali orvosi segítség áll rendelkezésre. Testtömeg és anyagcsere- paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Pancreatitis Pancreatitist leírtak, de annak okozati összefüggése a lamivudinnal és az abakavirral bizonytalan. A virológiai sikertelenség kockázata

• Hármas nukleozid kezelés: Nagy arányú virológiai sikertelenségről és korai szakaszban kialakuló

rezisztenciáról érkeztek jelentések, amikor az abakavirt tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és lamivudinnal kombinálták, napi egyszeri adagolásban.

• A Kivexa alkalmazása során a virológiai sikertelenség kockázata nagyobb lehet, mint más terápiás

lehetőségek esetén (lásd 5.1 pont). Májbetegség A Kivexa biztonságosságát és hatékonyságát még nem igazolták olyan betegek esetében, akiknek valamilyen jelentős májbetegsége is volt. A Kivexa alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél már előzetesen kialakult májműködési zavar, beleértve a krónikus aktív hepatitist, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és ezért őket a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását. Krónikus hepatitis B vagy C vírus társfertőzésben szenvedő betegek A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni. Ha a lamivudint egyidejűleg alkalmazzák a HIV és a hepatitis B (HBV) kezelésére, a lamivudin hepatitis B fertőzés kezelésére történő alkalmazásáról további információ az adott, HBV kezelésére javallott lamivudin-tartalmú készítmények alkalmazási előírásában található. Ha az Kivexa kezelést leállítják HBV-vel is fertőzött betegeknél, ajánlatos mind a májfunkciós tesztek, mind a HBV replikáció markerek időszakonkénti ellenőrzése, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exacerbatióját okozhatja (lásd az adott, HBV kezelésére javallott lamivudin-tartalmú készítmény alkalmazási előírását). Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia (amit gyakran PCP-nek neveznek). Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve

szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Kivexa, illetve bármely más antiretrovirális terápia nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben ennek ellenére kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket a HIV-hez kapcsolódó betegségek kezelésében gyakorlott orvosoknak kell gondos klinikai megfigyelés alatt tartani. Cardiovascularis események Habár az abakavirral végzett klinikai és megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok ellentmondásos eredményeket mutatnak, több vizsgálat is arra utal, hogy az abakavirral kezelt betegeknél megnő a cardiovascularis események (különösen a myocardialis infarctus) kockázata. Ezért a Kivexa rendelésekor törekedni kell minden befolyásolható rizikófaktor (pl. dohányzás, magas vérnyomás, hyperlipidaemia) minimalizálására. Ezen túlmenően, a magas cardiovascularis kockázatú betegek esetében az abakavirt tartalmazó kezelési rend helyett fontolóra kell venni más kezelési lehetőségeket is. Alkalmazása közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél Azoknál a Kivexa-t kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, 1,6-3,3-szor magasabb lamivudin-expozíció (AUC) fordulhat elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e ≥ 50 ml/perc. A biztonságosságra vonatkozóan nincsenek, olyan randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok, amelyekben a Kivexa-t és az egyes hatóanyagokat olyan betegeknél hasonlították össze, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, és akik módosított lamivudin dózist kaptak. A lamivudin eredeti regisztrációs vizsgálataiban, amikor zidovudinnal kombinálva alkalmazták, a magasabb lamivudin-expozíciókhoz magasabb arányú hematológiai toxicitás (neutropenia és anaemia) társult, azonban a kezelés neutropenia vagy anaemia miatti megszakítása mind a két esetben < 1% volt. Egyéb lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatások (például emésztőrendszeri és májbetegségek) is előfordulhatnak. Azoknál a Kivexa-t kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e tartósan 30 és 49 ml/perc között van, ellenőrizni kell a lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, különösen a hematológiai toxicitásokat. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neutropenia vagy anaemia esetén a lamivudin dózisának módosítása javasolt, a lamivudin alkalmazási előírásában foglaltak szerint, ami a Kivexa-val nem érhető el. A Kivexa alkalmazását fel kell függeszteni, és a kezelési séma kialakításához az egyes hatóanyagokat külön-külön kell alkalmazni. Gyógyszerkölcsönhatások A Kivexa nem szedhető együtt semmilyen más lamivudin-tartalmú gyógyszerrel vagy emtricitabin-tartalmú gyógyszerrel.

A lamivudin kladribinnel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A Kivexa sunset yellow nevű azo-színezéket tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Kivexa abakavirt és lamivudint tartalmaz, ezért minden, ezekre a hatóanyagokra külön-külön leírt kölcsönhatás a Kivexa alkalmazásakor is előfordulhat. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az abakavir és a lamivudin között nincs klinikailag jelentős interakció. Az abakavirt az UDP glükuronil-transzferáz (UGT) enzimek és az alkohol-dehidrogenáz metabolizálja. Az UGT induktorok vagy inhibitorok és alkohol-dehidrogenáz révén eliminálódó vegyületek együttes alkalmazása módosíthatja az abakavir expozícióját. A lamivudin vesén keresztül ürül. A lamivudin vizeletbe történő aktív renális szekréciója az organikus kation transzportereken (OCT) keresztül zajlik. A lamivudin OCT inhibitorokkal történő együttes alkalmazása megnövelheti a lamivudin expozícióját. Az abakavir és a lamivudin metabolizációjában nincs jelentős szerepe a citokróm P450 enzimeknek (pl. a CYP 3A4, a CYP 2C9 vagy a CYP 2D6) és nem is indukálják ezt az enzimrendszert. A lamivudin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket. Az abakavir csak korlátozott mértékben gátolja a CYP3A4 által közvetített metabolizmust, és in vitro vizsgálatok alapján nem gátolja a CYP2C9, illetve a CYP2D6 enzimek aktivitását. In vitro vizsgálatok az abakavir citokróm P450 1A1 (CYP1A1) enzimre kifejtett gátló képességét mutatták. Ezért csekély a kölcsönhatások lehetősége proteázgátlókkal, nem nukleozidokkal és más, a főbb P450 enzimek által metabolizált gyógyszerekkel. A Kivexa nem szedhető együtt más, lamivudint tartalmazó készítménnyel (lásd 4.4 pont). Az alábbi felsorolás nem tekinthető teljesnek, de jól jellemzi a vizsgált gyógyszercsoportokat.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Együttadásra vonatkozó

szerint A változás geometriai átlaga ajánlás

(%)

(Lehetséges mechanizmus)

ANTIRETROVIRÁLIS GYÓGYSZEREK

Didanozin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem Adagmódosítás nem végeztek. szükséges. Didanozin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Zidovudin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Zidovudin/lamivudin Lamivudin: AUC  Zidovudin 300 mg egyszeri Zidovudin: AUC  adag Lamivudin 150 mg egyszeri adag Emtricitabin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem A hasonlóság miatt a Kivexa-t végeztek. nem szabad egyéb citidin-analógokkal, például emtricitabinnal együtt adni.

FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK

Trimetoprim/szulfametoxazol Interakciós vizsgálatokat nem Nem szükséges a Kivexa (ko-trimoxazol)/abakavir végeztek. adagját módosítani.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Együttadásra vonatkozó

szerint A változás geometriai átlaga ajánlás

(%)

(Lehetséges mechanizmus)

Trimetoprim/szulfametoxazol Lamivudin: AUC 40% (ko-trimoxazol)/lamivudin Ha a ko-trimoxazollal történő (160 mg/800 mg naponta Trimetoprim: AUC  egyidejű alkalmazás indokolt, egyszer 5 napig/300 mg Szulfametoxazol: AUC  akkor a betegeket klinikai egyszeri adag) megfigyelés alatt kell tartani. (Organikus kation transzporter A Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) és a gátlás) toxoplasmosis kezelésében a nagy trimetoprim/szulfametoxazol adagokat nem vizsgálták és ezeket kerülni kell.

ANTIMIKOBAKTERIÁLIS GYÓGYSZEREK

Rifampicin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem Nincs elegendő adat végeztek. dózismódosítás ajánlásához. UGT indukció révén kissé csökkenhet az abakavir plazma koncentrációja. Rifampicin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

ANTIKONVULZÍV GYÓGYSZEREK

Fenobarbitál/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem Nincs elegendő adat ahhoz, végeztek. hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. UGT indukció révén kissé csökkenhet az abakavir plazmakoncentrációja. Fenobarbitál/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Fenitoin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem Nincs elegendő adat ahhoz, végeztek. hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. UGT indukció révén kissé csökkenhet az abakavir A fenitoin koncentrációkat plazmakoncentrációja. figyelni kell. Fenitoin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

ANTIHISZTAMINOK (HISZTAMIN H2 RECEPTOR ANTAGONISTÁK)

Ranitidin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem Adagmódosítás nem végeztek. szükséges. Ranitidin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű. A ranitidint csak részben eliminálja a renális organikus kation rendszer. Cimetidin/abakavir Interakciós vizsgálatokat nem Adagmódosítás nem végeztek. szükséges.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Együttadásra vonatkozó

szerint A változás geometriai átlaga ajánlás

(%)

(Lehetséges mechanizmus)

Cimetidin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű. A cimetidint csak részben eliminálja a renális organikus kation rendszer.

CITOTOXIKUMOK

Kladribin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem A lamivudin és a kladribin végeztek. egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A lamivudin in vitro gátolja a kladribin intracelluláris foszforilációját, amely klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásvesztésének esetleges kockázatához vezet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását.

OPIOIDOK

Metadon/abakavir Abakavir: AUC  Nem szükséges a Kivexa (40-90 mg naponta egyszer C 35% adagját módosítani. max 14 napig/600 mg egyszeri adag, majd 600 mg naponta kétszer A betegek többségénél nem Metadon: CL/F 22% 14 napig) valószínű, hogy a metadon Metadon/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem adagját módosítani kell. végeztek. Esetenként szükség lehet a metadon adagjának ismételt beállítására.

RETINOIDOK

Retinoid vegyületek Interakciós vizsgálatokat nem Nincs elegendő adat ahhoz, (pl. izotretinoin)/abakavir végeztek. hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. Interakció lehetséges, mert van közös eliminációs út az alkohol-dehidrogenáz révén. Retinoid vegyületek Interakciós vizsgálatokat nem (pl. izotretinoin)/lamivudin végeztek. Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

EGYÉB GYÓGYSZEREK

Etanol/abakavir Abakavir: AUC 41% Adagmódosítás nem (0,7 g/kg egyszeri adag/600 mg Etanol: AUC  szükséges. egyszeri adag) (Gátolja az alkohol-dehidrogenázt) Etanol/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Gyógyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Együttadásra vonatkozó

szerint A változás geometriai átlaga ajánlás

(%)

(Lehetséges mechanizmus)

Szorbit oldat (3,2 g, 10,2 g, 300 mg lamivudin belsőleges Amikor csak lehetséges, 13,4 g)/lamivudin oldat egyszeri adag elkerülendő a Kivexa hosszabb időtartamú egyidejű Lamivudin: alkalmazása szorbitot vagy AUC  14%, 32%, 36% egyéb, ozmotikus hatású C  28%, 52%, 55% polialkoholt vagy max monoszacharid cukoralkoholt tartalmazó gyógyszerekkel (pl. xilit, mannit, laktit, maltit). Amennyiben a hosszabb ideig tartó egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelendő a HIV-1 vírusterhelés gyakoribb monitorozása. Riociguat/abakavir Riociguat  Szükség lehet a riociguat adagjának csökkentésére.

In vitro az abakavir gátolja a	Figyelembe kell venni a
CYP1A1-et. A korábban	riociguat alkalmazási
egészséges vizsgálati	előírásában szereplő
alanyoknál észlelt riociguat	dózisajánlásokat.

AUC(0-∞) értékekhez képest a riociguat egyszeri adagjának (0,5 mg) abakavir/dolutegravir/lamivudin kombinációt (600 mg/50 mg/300 mg naponta egyszer) szedő HIV-betegeknek történő egyidejű beadása hozzávetőleg háromszor magasabb riociguat AUC(0-∞) értéket eredményezett. Rövidítések:  = növekedés;  = csökkenés;  = nincs jelentős változás; AUC = koncentráció vs idő görbe alatti terület; Cmax = a megfigyelt legnagyobb koncentráció; CL/F = látszólagos orális clearance. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Általános szabályként, amikor terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére és ezzel együtt a HIV újszülöttre történő vertikális transzmissziója kockázatának csökkentésére antiretrovirális gyógyszerek alkalmazásáról döntenek, figyelembe kell venni az állatkísérletes adatokat és a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat is. Abakavirral végzett állatkísérletekben a fejlődő embryora és foetusra gyakorolt toxicitást mutattak ki patkányokban, de nyulakban ezt nem észlelték. Lamivudinnal végzett állatkísérletekben nyulakban a korai embrionális halálozás növekedett, de patkányokban ezt nem észlelték (lásd 5.3 pont). A Kivexa hatóanyagai gátolhatják a sejt DNS replikációját, és az abakavir állatkísérletekben transzplacentális karcinogén hatást mutatott (lásd 5.3 pont). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Embereknél kimutatták, hogy az abakavir és a lamivudin átjutnak a placentán.

Abakavirral kezelt terhes nőknél az első trimeszterben történt expozícióról rendelkezésre álló 800 adat, és a második, valamint harmadik trimeszterben történt expozícióról elérhető több mint 1000 adat nem jelzett az abakavirral kapcsolatos malformációt okozó vagy foeto/neonatalis hatást. Lamivudinnal kezelt terhes nőknél az első trimeszterből származó több mint 1000 vizsgálati eredmény, és a második, valamint harmadik trimeszterben történt expozícióról elérhető több mint 1000 vizsgálati eredmény nem jelzett a lamivudinnal kapcsolatos malformációt okozó vagy foeto/neonatalis hatást. Nem állnak rendelkezésre adatok a Kivexa terhesség alatt történő alkalmazásáról, de ezen adatok alapján humán vonatkozásban malformatio kockázata nem valószínű. Egyidejűleg hepatitisszel is fertőzött betegeknél, akiket lamivudin-tartalmú gyógyszerekkel, például Kivexa-val, kezelnek, és akik ezt követően teherbe esnek, gondolni kell a hepatitis kiújulásának lehetőségére, amikor a lamivudin-kezelést leállítják. Mitokondriális diszfunkció A nukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve (lásd 4.4 pont). Szoptatás Az abakavir és metabolitjai kiválasztódnak a szoptató patkányok tejébe. Az abakavir az emberi anyatejbe szintén kiválasztódik. Több mint 200, HIV-fertőzés miatt kezelt anya/gyermek pár vizsgálata alapján a lamivudin szérumkoncentrációja a HIV miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőiben nagyon alacsony (az anyai szérumkoncentráció kevesebb, mint 4%-a), és folyamatosan csökken, így amikor a csecsemők elérik a 24 hetes kort, már nem kimutatható. Nem állnak rendelkezésre adatok az abakavir és a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében történő biztonságos alkalmazásáról. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Állatokon végzett vizsgálatokban sem az abakavir, sem a lamivudin nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokra vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. A gépjárművezetésre vagy gépkezelésre való alkalmasság megítélésekor azonban figyelembe kell venni a beteg egészségi állapotát és a Kivexa mellékhatás profilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Kivexa-val kapcsolatban jelentett nemkívánatos reakciók összhangban voltak a külön gyógyszerkészítményekben adott abakavir és lamivudin ismert biztonságossági profiljával. Számos ilyen nemkívánatos reakcióról nem egyértelmű, hogy azok a hatóanyaggal, a HIV-betegség kezelésében alkalmazott számos egyéb gyógyszerrel vagy magával az alapbetegséggel függenek-e össze. Az alábbi táblázatban felsorolt reakciók közül számos (hányinger, hányás, hasmenés, láz, levertség, bőrkiütés) gyakran előfordul abakavirra túlérzékeny betegeknél. Ezért azokat a betegeket, akiknél ezen tünetek bármelyike jelentkezik, gondosan meg kell figyelni a túlérzékenységi reakció szempontjából

(lásd 4.4 pont). Nagyon ritkán erythema multiformet, Stevens-Johnson-szindrómát vagy toxicus epidermalis necrolysist jelentettek olyan esetekben, amikor az abakavir túlérzékenység nem volt kizárható. Ilyenkor az abakavir-tartalmú gyógyszer adását véglegesen le kell állítani. A mellékhatások táblázatos felsorolása Azok a mellékhatások, melyek kapcsolata az abakavirral vagy a lamivudinnal legalábbis valószínű, szervrendszerenként, szervenként és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 – 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – 1/100), ritka (>1/10 000 – 1/1000) és nagyon ritka (1/10 000).

Szervrendszer Abakavir Lamivudin

Vérképzőszervi és	Nem gyakori: neutropenia és
nyirokrendszeri betegségek és	anaemia (mindkettő esetenként
tünetek	súlyos), thrombocytopenia.

Nagyon ritka: tiszta vörösvérsejt aplasia. Immunrendszeri betegségek és Gyakori: túlérzékenység. tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori: anorexia. Nagyon ritka: tejsavas acidosis. betegségek és tünetek Nagyon ritka: tejsavas acidosis. Idegrendszeri betegségek és Gyakori: fejfájás. Gyakori: fejfájás, álmatlanság. tünetek Nagyon ritka: perifériás neuropathia (vagy paraesthesia) esetenként előfordult. Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori: köhögés, orrtünetek. mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori: hányinger, hányás, Gyakori: hányinger, hányás, tünetek hasmenés. hasi fájdalom vagy görcsök,

Ritka: pancreatitis előfordult, de	hasmenés.
ok-okozati összefüggése az	Ritka: szérum amilázszint
abakavir kezeléssel bizonytalan.	emelkedés. Pancreatitis

esetenként előfordult. Máj- és epebetegségek, illetve Nem gyakori: a májenzimek tünetek (AST, ALT) átmeneti emelkedése. Ritka: hepatitis. A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori: kiütés (szisztémás Gyakori: kiütés, alopecia. betegségei és tünetei tünetek nélkül). Ritka: angio-oedema Nagyon ritka: erythema multiforme, Stevens-Johnsonszindróma és toxicus epidermalis necrolysis.

A csont- és izomrendszer,	Gyakori: arthralgia,
valamint a kötőszövet	izomelváltozások.
betegségei és tünetei	Ritka: rhabdomyolysis.

Általános tünetek, az Gyakori: láz, letargia, fáradtság. Gyakori: fáradtság, rossz alkalmazás helyén fellépő közérzet, láz. reakciók Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Abakavirral szembeni túlérzékenység A túlérzékenységi reakció okozta jelek és tünetek az alábbiakban kerülnek felsorolásra. Ezeket a klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatalt követő felmérések során észlelték. Azok a tünetek, amelyek a túlérzékenységi reakciókat jelző betegek legalább 10%-ánál jelentkeztek, félkövér betűkkel kerültek szedésre. Majdnem minden betegnek, akinél kialakulnak a túlérzékenységi reakciók, láza és/vagy bőrkiütése van (általában maculo-papularis vagy urticaria) a tünetegyüttes részeként, bár a reakciók előfordultak kiütés és láz nélkül is. További főbb tünetek közé tartoznak a gastrointestinalis, légzőszervi vagy általános tünetek, mint a levertség és a rossz közérzet. Bőr Bőrkiütés (általában maculo-papularis vagy urticaria).

Emésztőrendszer Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, a

szájnyálkahártya kifekélyesedése. Légzőrendszer Dyspnoe, köhögés, torokfájás, felnőttkori respiratiós distress szindróma, légzési elégtelenség. Egyéb Láz, levertség, rossz közérzet, oedema, lymphadenopathia, hypotensio, conjunctivitis, anaphylaxia. Neurológiai/Pszichiátriai Fejfájás, paraesthesia. Hematológiai Lymphopenia. Máj/hasnyálmirigy Májfunkciós értékek emelkedése, hepatitis, májelégtelenség. Vázizom- és csontrendszeri Myalgia, ritkán myolysis, arthralgia, kreatin-foszfokinázszint emelkedés. Urológia Kreatininszint emelkedés, veseelégtelenség. A túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos tünetek a kezelés folytatásával rosszabbodnak, és életveszélyessé is válhatnak, illetve néhány esetben halálhoz vezettek. Az abakavir-kezelés abakavir okozta túlérzékenységi reakciót követő újraindítása a tünetek gyors, órákon belüli visszatérésével jár. A túlérzékenységi reakció recidívája rendszerint súlyosabb, mint az első megjelenés volt, és életet veszélyeztető hypotonia, valamint halálozás is bekövetkezhet. Az abakavir-kezelés újraindítása után hasonló reakciók ritkán előfordultak olyan betegeknél is, akiknél a túlérzékenységnek csak egy fő tünete (lásd feljebb) jelentkezett az abakavir leállítása előtt, és nagyon ritkán olyan betegeknél is kialakultak, akiknél a kezelést úgy indították újra, hogy korábban nem voltak túlérzékenységi tüneteik (vagyis előzetesen abakavir-toleránsnak tekintett betegeknél). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben

gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők esetében alkalmazott napi egyszeri adagolást alátámasztó biztonságossági adatbázis az ARROW vizsgálatból (COL105677) származik, amelyben 669 HIV-1-fertőzött gyermek (12 hónapos és ≤17 év kor közötti) kapott abakavirt és lamivudint naponta egyszer vagy naponta kétszer (lásd 5.1 pont). Ezen a betegcsoporton belül 104, legalább 25 kg testtömegű HIV-1-fertőzött gyermek kapott abakavirt és lamivudint napi egyszer adott Kivexa formájában. A felnőttekhez képest nem észleltek további biztonságossági problémákat a napi egyszeri vagy kétszeri adagolási rend szerint kezelt gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem lehetett kimutatni specifikus tüneteket vagy jeleket az abakavir vagy a lamivudin akut túladagolását követően, a felsorolt mellékhatásokon kívül. Túladagolás esetén a beteget a toxikus tünetek felismerése céljából megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont), és szükség esetén a szokásos szupportív terápiát kell alkalmazni. A lamivudin dializálható, ezért túladagolás esetén folyamatos hemodialízist kell alkalmazni, bár erre vonatkozólag nem végeztek vizsgálatokat. Nem ismeretes, hogy az abakavir eltávolítható-e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport Systemás vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR02 Hatásmechanizmus Az abakavir és a lamivudin nukleozid-analóg reverz transzkriptáz ihibitorok (NRTI-k), a HIV-1 és a HIV-2 (LAV2 és EHO) replikációjának erős és szelektív inhibitorai. Az abakavirt és a lamivudint is intracelluláris kinázok sora metabolizálja, melynek eredményeként 5’-trifoszfát (TP) származék keletkezik, ami az aktív metabolit. A lamivudin-TP és a karbovir-TP (az abakavir aktív trifoszfát formája) a HIV reverz transzkriptáz (RT) szubsztrátjai és kompetitív inhibitorai. Fő antivirális hatásukat azonban a monofoszfát formának a vírus DNS-láncába történő beépülésével fejtik ki, ami lánclezárást eredményez. Az abakavir- és a lamivudin-trifoszfát lényegesen kisebb affinitást mutat a gazdasejt DNS-polimerázaihoz. Nem észleltek antagonista hatást in vitro a lamivudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: didanozin, nevirapin és zidovudin). Az abakavir sejtkultúrában kifejtett

antivirális aktivitását nem antagonizálta, amikor a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) didanozinnal, emtricitabinnal, sztavudinnal, tenofovirral vagy zidovudinnal, a nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) nevirapinnal vagy a proteáz-inhibitor (PI) amprenavirral kombinálták. In vitro antivirális aktivitás Mind az abakavir, mind a lamivudin gátolja a HIV laboratóriumi törzseinek és klinikai izolátumainak a replikációját számos sejt-típusban, így transzformált T sejtvonalakban, monocyta/macrophag vonalakban, valamint aktivált perifériás vér lymphocyta (PBL) és monocyta/macrophag primer kultúrákban. A vírus replikáció 50%-os mértékének eléréséhez (EC50), illetve az 50%-os gátláshoz (IC50) szükséges gyógyszerkoncentráció a vírus ill. a gazdasejt típusa szerint változott. A laboratóriumi HIV-1IIIB és HIV-1HXB2 törzsekkel szembeni átlagos EC50-érték 1,4-5,8 M között volt az abakavir esetében. A laboratóriumi HIV-1 törzsekkel szembeni medián vagy átlagos EC50-érték 0,007-2,3 M között volt a lamivudin esetében. A laboratóriumi HIV-2 (LAV2 és EHO) törzsekkel szembeni átlagos EC50-érték 1,57-7,5 M között volt az abakavir, és 0,16-0,51 M között volt a lamivudin esetében. Az abakavir esetében az EC50-érték a HIV-1 csoport M altípusaival (A-G) szemben 0,002-1,179 M között, az O csoporttal szemben 0,022-1,21 M között és a HIV-2 izolátumokkal szemben 0,024-0,49 M között volt. A lamivudin esetében az EC50-érték a HIV-1 altípusokkal (A-G) szemben 0,001- 0,170 M kötött, az O csoporttal szemben 0,030- 0,160 M között és a HIV-2 izolátumokkal szemben 0,002- 0,120 M között volt a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. Kezelésben még nem részesült betegek kiindulási HIV-1 mintáit rezisztenciához kapcsolódó aminosav helyettesítés nélkül, többciklusú Virco Antivirogram™ tesztsorozat (n = 92 a COL40263-ból) vagy egyciklusú Monogram Biosciences PhenoSense™ tesztsorozat (n = 138 az ESS30009-ből) segítségével értékelték. Ezek eredményeképp a medián EC50-érték 0,912 M (tartomány: 0,493-5,017 M) és 1,26 µM (tartomány: 0,72-1,91 M) volt az abakavir, és a medián EC50-érték 0,429 M (tartomány: 0,200-2,007 M) és 2,38 M (1,37-3.68 M) volt a lamivudin esetében, ebben a sorrendben. A HIV-1 M csoport nem-B altípusával rendelkező, antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek klinikai izolátumainak fenotípusos érzékenységi analízise három vizsgálatban azt mutatta, hogy mindegyik vizsgálatban valamennyi vírus teljesen érzékeny volt mind az abakavirra, mind a lamivudinra; egy vizsgálat 104 izolátummal, melyek A és A1 (n = 26), C (n = 1), D altípusokat (n = 66) és cirkuláló rekombináns formákat (CRF-ek ): AD (n = 9), CD (n = 1), valamint egy komplex inter altípus rekombináns_cpx-et (n = 1) tartalmaztak, egy másik vizsgálat 18 izolátummal, melyek G (n = 14) és CFR_AG altípust (n = 4) Nigériából, és egy harmadik vizsgálat hat izolátummal (n = 4 CRF_AG, n = 1 A és n = 1 meghatározatlan) Abidjanból (Elefántcsontpart). Harminchét afrikai és ázsiai kezeletlen betegből származó HIV-1 izolátumok (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; és C altípus vagy CRF_AC, n = 13) érzékenyek voltak az abakavirra (< 2,5-szeres IC50 változás), és a lamivudinra (< 3,0-szoros IC50 változás), kivéve két CRF02_AG izolátumot, ahol a változás 2,9-szeres és 3,4-szeres volt az abakavir esetében. Antivirális kezelésben még nem részesült betegekből származó O csoport izolátumok a lamivudin aktivitási vizsgálatban nagyon érzékenynek bizonyultak. Az abakavir és a lamivudin kombinációja antivirális hatást mutatott sejtkultúrában nem-B altípusú izolátumokkal és HIV-2 izolátumokkal szemben, az antivirális hatás megegyezett a B altípusú izolátumokkal szemben észlelttel.

Rezisztencia In vivo rezisztencia Abakavirra rezisztens HIV-1 izolátumokat szelektáltak in vitro a vad típusú HIV-1 (HXB2) törzsekben, ezek az RT kodon régió (M184V, K65R, L74V and Y115 kodonok) specifikus genotípusos változásaival vannak kapcsolatban. Először az M184V mutáció szelektálódott ki, és az IC50 kétszeres emelkedését eredményezte. A gyógyszer emelkedő koncentrációkban történő további adásának eredménye a 65R/184V és 74V/184V kétszeres RT mutációk vagy a 74V/115Y/184V háromszoros RT mutáció kiválogatódása volt. Két mutáció 7-8-szoros változást okozott az abakavir iránti érzékenységben, és az érzékenység több mint 8-szoros változásához három mutáció kombinációjára volt szükség. A zidovudin-rezisztens RTMC klinikai izolátummal történő passzáláskor is 184V mutáció szelektálódott ki. A HIV-1 lamivudinnal szembeni rezisztencia kialakulásakor egy M184I, vagy még gyakrabban egy M184V aminosavcsere történik a virális RT aktív helyének közelében. A HIV-1 (HXB2) passzálása emelkedő 3TC koncentrációk mellett, a lamivudinra rezisztens vírusok magas (> 100 - > 500-szoros) szintjét eredményezi, és az RT M184I vagy V mutáció gyorsan kiszelektálódik. Az IC50-érték a vad típusú HXB2 esetében 0,24-0,6 M, míg a HXB2-t tartalmazó M184V esetében az IC50-érték > 100-500 M. A genotípusos/fenotípusos rezisztencia szerinti antivirális terápia In vivo rezisztencia (kezelésben még nem részesült betegek) Az M184I vagy M184V variánsok a lamivudin tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIVfertőzött betegekben alakulnak ki. A legtöbb olyan betegből nyert izolátumokban, akik a pivotális klinikai vizsgálatokban abakavirt is kaptak, és kezelésük virológiailag sikertelen volt, vagy nem találtak az NRTI-kezeléssel összefüggő változást a kiindulási értékekhez képest (45%), vagy csak M184V vagy M184I szelektálódott ki (45%). Az M184V vagy M184I szelekciója általában gyakori volt (54%), míg kevésbé volt gyakori a szelekció az L74V, a K65R és az Y115F esetében (5%, 1% és 1% ebben a sorrendben) (lásd az alábbi táblázatot). A gyógyszerelés kiegészítése zidovudinnal csökkentette az L74V és a K65R abakavir jelenlétében történő szelekciójának a gyakoriságát (zidovudinnal: 0/40, zidovudin nélkül: 15/192, 8%).

Abakavir +

Abakavir +

Abakavir + lamivudin +

Kezelés 1 lamivudin + Összesen

Combivir PI (vagy

NNRTI

PI/ritonavir)

Betegek száma 282 1094 909 2285

Virológiai

sikertelenségek 43 105 158 306

száma

On-therapy

2 genotípusok 40 (100%) 51 (100%) 141 (100%) 232 (100%)

száma

K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)

L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%) Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%) M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%) 3 TAM-ok 3 (8%) 2 (2%) 4 (3%) 9 (4%) 1. A Combivir a lamivudin és a zidovudin fix dózisú kombinációja 2. Közöttük három nem-virológiai és négy nem megerősített virológiai sikertelenség. 3. Azon egyének száma, akiknél a timidin-analóg mutációk (TAM) száma  1. TAM-ok szelektálódhatnak ki, amikor timidin-analógokat társítanak abakavirral. Hat klinikai vizsgálat meta-analízise során az abakavirt zidovudin nélkül tartalmazó kezelési rendek esetén TAM nem

szelektálódott ki (0/127), de abakavirt és a timidin-analóg zidovudint tartalmazó kezelések estén észleltek szelekciót (22/86, 26%). In vivo rezisztencia (kezelésben már részesült betegek) Az M184I vagy M184V variánsok a lamivudin tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-1 fertőzött betegekben alakulnak ki, és nagyfokú lamivudin-rezisztenciát okoznak. Az in vitro adatok felvetik annak a lehetőségét, hogy a lamivudin adagolásának folytatása az antiretrovirális kezelés keretében, az M184V kialakulása ellenére, reziduális antivirális aktivitást eredményezhet (valószínűleg a vírusok állapotának romlása következtében). Ezeknek a felismeréseknek a klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Valójában igen korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, és eleve kizárják a megbízható következtetések levonását ebben a vonatkozásban. Mindenesetre, a lamivudin továbbadásával szemben mindig előnyben kell részesíteni a kezelés megindítását egy megfelelő NRTI-vel. Következésképpen az M184V mutáció megjelenése ellenére a lamivudin adagolásának folytatása csak abban az esetben mérlegelhető, ha más, hatékony NRTI nem áll rendelkezésre. Klinikailag jelentős mértékben csökkent abakavir-érzékenységet mutattak ki olyan nem kontrollált vírusreplikációjú betegek klinikai izolátumaiban, akiket korábban más nukleozid-gátlókkal kezeltek, és akik ezekre rezisztensek voltak. Öt klinikai vizsgálat meta-analízise során, amelyekben az abakavirt a kezelés hatékonyságának növelése érdekében adták, 166 egyénből 123-nál (74%) volt M184V/I, 50-nél (30%) T215Y/F, 45-nél (27%) M41L, 30-nál (18%) K70R és 25-nél (15%) D67N. K65R-et nem találtak, és az L74V és az Y115F nem volt gyakori (3%). A genotípusra vonatkozó prediktív érték logisztikai regressziós modellezése (a kiindulási HIV-1 RNS [vRNS], CD4+ sejtszám, a korábbi antiretrovirális kezelések száma és időtartama szerint korrigálva) során azt találták, hogy 3 vagy több NRTI rezisztenciával kapcsolatos mutáció jelenlétéhez csökkent válasz társul a 4. héten (p=0,015) vagy 4 vagy több mutáció megjelenése a 24. (medián érték) héten (p  0,012). Ezen túlmenően, a 69 beékelődő komplex vagy a Q151M mutáció, amelyek általában a A62V, V75I, F77L and F116Y mutációkkal kombinációban vannak jelen, nagyfokú abakavir-rezisztenciát okoznak.

4. hét

(n = 166)

Kiindulási reverz Átlagos

A <400 kópia/ml

transzkriptáz mutáció változás

n vRNS

vRNS

százaléka

(log10 c/ml)

Nincs 15 -0,96 40% Csak M184V 75 -0,74 64%

Bármilyen NRTI mutáció 82 -0,72 65%

Bármilyen két NRTI-vel

22 -0,82 32%

kapcsolatos mutáció

Bármilyen három NRTI-

19 -0,30 5%

vel kapcsolatos mutáció

Négy vagy több NRTI-vel

28 -0,07 11%

kapcsolatos mutáció

Fenotípusos rezisztencia és keresztrezisztencia Az abakavirral szembeni fenotípusos rezisztencia kialakulásához M184V szükséges, legalább egy másik abakavirral szelektált mutációval együtt, vagy M184V többféle TAM-mal. Az M184V vagy M184I mutációkkal összefüggő fenotípusos keresztrezisztencia más NRTI-kkel szemben korlátozott mértékű. A zidovudin, a didanozin, a sztavudin és a tenofovir megtartja antivirális aktivitását az ilyen HIV-1 variánsokkal szemben. Az M184V jelenléte K65R-rel együtt, növeli az abakavir, a tenofovir, a didanozin és a lamivudin közötti keresztrezisztenciát, továbbá az M184V jelenléte L74V-vel együtt, növeli az abakavir, a didanozin és a lamivudin közötti keresztrezisztenciát. Az M184V jelenléte Y115F-fel együtt, növeli az abakavir és a lamivudin közötti keresztrezisztenciát. Könnyen hozzáférhető genotípusos gyógyszerrezisztencia interpretációs algoritmusokkal és kereskedelemben kapható érzékenységi tesztekkel meghatározták a csökkent aktivitás klinikai határértékeit (cut off) az abakavirra és a lamivudinra mint különálló gyógyszerekre, amelyek az érzékenység közvetlen mérése

vagy a HIV-1 rezisztencia fenotípusának a vírus genotípusból való kiszámítása alapján előre megadják az érzékenységet, a részleges érzékenységet vagy a rezisztenciát. Az abakavir és a lamivudin megfelelő alkalmazásához útmutatást adhatnak ezek a jelenleg ajánlott rezisztencia algoritmusok. Keresztrezisztencia az abakavir vagy a lamivudin és más csoportba tartozó antiretrovirális szerek, pl. PI-k vagy NNRTI-k között nem valószínű. Klinikai tapasztalatok Az abakavir és lamivudin kombináció napi egyszeri adagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok főként négy, kezelésben még nem részesült betegekkel végzett klinikai vizsgálatból, a CNA30021, az EPZ104057 (HEAT vizsgálat), az ACTG5202 és a CNA109586 (ASSERT vizsgálat), valamint két, kezelésben már részesült betegekkel végzett vizsgálatból, a CAL30001 és az ESS30008 vizsgálatból származnak. Kezelésben még nem részesült betegek Az abakavir és lamivudin kombináció napi egyszeri adagolását támasztja alá egy 48 hetes, multicentrikus, kettős-vak, kontrollos vizsgálat (CNA30021), melybe 770, kezelésben még nem részesült felnőttet vontak be. Ezek elsősorban tünetmentes HIV-fertőzött betegek voltak (CDC A stádium). A betegek randomizáció alapján abakavirt (ABC) kaptak, vagy naponta egyszer 600 mg-ot vagy naponta kétszer 300 mg-ot, naponta egyszer 300 mg lamivudinnal és naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kombinációban. Az eredményeket az alábbi táblázat alcsoportok szerint foglalja össze:

Hatásossági eredmények a 48. héten a CNA30021 vizsgálatban kiindulási HIV-1 RNS és CD4

kategóriák szerint (ITTe TLOVR antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek)

ABC naponta egyszer	ABC naponta kétszer
+3TC+EFV	+3TC+EFV
(n = 384)	(n = 386)

ITT-E populáció < 50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

TLOVR elemzés

Összes vizsgálati alany 253/384 (66%) 261/386 (68%)

Kiindulási RNS kategória 141/217 (65%) 145/217 (67%)

< 100 000 kópia/ml

Kiindulási RNS kategória 112/167 (67%) 116/169 (69%)

>= 100 000 kópia/ml

Kiindulási CD4 szám < 50 3/6 (50%) 4/6 (67%)

Kiindulási CD4 szám 50-100	21/40 (53%)	23/37 (62%)
Kiindulási CD4 szám 101-200	57/85 (67%)	43/67 (64%)
Kiindulási CD4 szám 201-350	101/143 (71%)	114/170 (67%)

Kiindulási CD4 szám > 350 71/109 (65%) 76/105 (72%)

> 1 log csökkenés a HIV RNS 372/384 (97%) 373/386 (97%)

értékében vagy < 50 kópia/ml

Összes beteg

Hasonló klinikai eredményt (a kezelési különbségek pontértékelése -1,7, 95% CI -8,4, 4,9) figyeltek meg mindkét adagolási rend esetében. Ezekből az eredményekből 95%-os biztonsággal megállapítható, hogy a valódi különbség nem nagyobb 8,4%-nál, a napi kétszeri adagolás javára. Ez a potenciális különbség eléggé kicsiny ahhoz, hogy le lehessen vonni azt a végső következtetést, miszerint a naponta egyszer adott abakavir nem rosszabb a napi kétszeri abakavirnál. A virológiai sikertelenség (a vírusterhelés > 50 kópia/ml) előfordulása összességében hasonlóképpen alacsony volt mind a naponta egyszer, mind a naponta kétszer kezelt csoportban (10%, ill. 8%). A genotípus vizsgálathoz használt kevés mintában az volt a tendencia, hogy a naponta egyszeri adagolásnál nagyobb arányban voltak NRTI-hez társult mutációk a naponta kétszeri abakavir adagoláshoz képest. Egyértelmű következtetések nem vonhatók le ebből a vizsgálatból, tekintettel a kapott adatok korlátozott mennyiségére. Egyes, a Kivexa-val folytatott összehasonlító vizsgálatokban, úgymint az HEAT, az ACTG5202 és az ASSERT, ellentmondó adatok vannak: Az EPZ104057 (HEAT-vizsgálat) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 96 hétig tartó, multicentrikus vizsgálat volt, melynek elsődleges végpontja az abakavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) és a tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) relatív hatásosságának az értékelése volt. Mindegyiket naponta egyszer, lopinavir/ritonavirral (LPV/r, 800 mg/200 mg) kombinációban adták kezelésben még nem részesült, HIV-fertőzött felnőtteknek. Az elsődleges hatásossági elemzést a 48. héten végezték el, majd a vizsgálat folytatódott a 96. hétig, és non-inferiority („nem rosszabb, mint”) eredményt igazoltak. Az eredmények az alábbiakban kerülnek összefoglalásra:

Virológiai válasz a plazma HIV-1 RNS < 50 kópia/ml alapján

ITT-exponált populáció M=F váltással

ABC/3TC + LPV/r TDF/FTC + LPV/r

Virológiai válasz (N = 343) (N = 345)

48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

Összes válasz (a vizsgálat megkezdésekor 231/343 205/343 232/345 200/345

mért HIV-1 RNS szerint stratifikálva) (68%) (60%) (67%) (58%)

Válasz, ha a vizsgálat megkezdésekor mért 134/188 118/188 141/205 119/205

HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml (71%) (63%) (69%) (58%)

Válasz, ha a vizsgálat megkezdésekor mért 97/155 87/155 91/140 81/140

HIV-1 RNS  100 000 kópia/ml (63%) (56%) (65%) (58%)

Hasonló virológiai választ figyeltek meg mindkét adagolási rendnél (a kezelési különbségek pontbecslése a 48. héten: 0,39%, 95%-os CI: -6,63, 7,40). Az ACTG 5202 egy multicentrikus, összehasonlító, randomizált vizsgálat volt, melyben kettős-vak elrendezésben abakavir/lamivudint vagy emtricitabin/tenofovirt adtak kombinációban nyílt elrendezésben adott efavirenzzel vagy atazanavir/ritonavirral, kezelésben még nem részesült HIV-1-fertőzött betegeknek. A betegeket a szűréskor aszerint rétegezték, hogy a vizsgálat megkezdésekor mért plazma HIV-1 RNS szintjük < 100 000 vagy ≥ 100 000 kópia/ml volt. Az ACTG 5202 időközi analízise azt mutatta, hogy az abakavir/lamivudin adása kapcsán statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a virológiai sikertelenség kockázata az emtricitabin/tenofovirral összehasonlítva (definíció szerint a vírusterhelés > 1000 kópia/ml a16. héten vagy utána és a 24. hét előtt, vagy a HIV-RNS szintje > 200 kópia/ml a 24. héten vagy utána) azoknál a betegeknél, akiknél a szűréskor mért vírusterhelés ≥ 100 000 kópia/ml volt (becsült relatív hazárd: 2,33, 95%-os CI: 1,46, 3,72, p = 0,0003). A biztonságossági adatokat ellenőrző testület (Data Safety Monitoring Board - DSMB) azt javasolja, hogy a hatásosságban észlelt eltérések miatt a magas vírusterhelésű csoportba tartozó valamennyi betegnél meg kell fontolni a kezelés megváltoztatását. Az alacsony vírusterhelésű csoportba tartozó betegek esetében maradhat a vizsgálat vak elrendezése, és folytathatják a vizsgálatot.

Az alacsony vírusterhelésű csoportba tartozó betegek adatainak elemzése nem mutatott kimutatható különbséget a nukleozid gerincek között, a 96. héten még virológiai választ mutató betegek arányát tekintve. Az eredmények az alábbiakban találhatók:

• 88,3% az ABC/3TC- vs 90,3% a TDF/FTC-csoportban, amikor atazanavir/ritonavir mellett

harmadik gyógyszerként alkalmazták, kezelési különbség -2,0% (95%-os CI -7,5%, 3,4%),

• 87,4% az ABC/3TC- vs 89,2% a TDF/FTC-csoportban, amikor efavirenz mellett harmadik

gyógyszerként alkalmazták, kezelési különbség -1,8% (95%-os CI -7,5%, 3,9%). A CNA109586 (ASSERT-vizsgálat) egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat volt, melyben abakavir/lamivudint (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) és tenofovir/emtricitabint (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) adtak, mindegyiket naponta egyszer, efavirenzzel (EFV, 600 mg) együtt, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, HLA-B*5701 negatív, HIV-1-fertőzött felnőtt betegeknek. A virológiai eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:

Virológiai válasz a 48. héten ITT-exponált populáció < 50 kópia/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV TDF/FTC + EFV

(N = 192) (N = 193)

Összes válasz 114/192 137/193 (59%) (71%)

Válasz, ha a vizsgálat 61/95 62/83

megkezdésekor mért (64%) (75%)

HIV-1 RNS

< 100 000 kópia/ml

Válasz, ha a vizsgálat 53/97 75/110

megkezdésekor mért (55%) (68%)

HIV-1 RNS

 100 000 kópia/ml

A 48. héten alacsonyabb virológiai választ figyeltek meg az ABC/3TC csoportban, a TDF/FTC csoporttal összehasonlítva (a kezelési különbségek pontbecslése: 11,6%, 95%-os CI: 2,2, 21,1). Kezelésben már részesült betegek A CAL30001 és az ESS30008 vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy a naponta egyszer adagolt Kivexa hasonló virológiai hatásossággal rendelkezett kezelésben már részesült betegeknél, mint a naponta kétszer adott 300 mg abakavir plusz naponta egyszer adott 300 mg vagy a naponta kétszer adott 150 mg lamivudin. A CAL30001 vizsgálatban 182, korábban virológiailag eredménytelenül már kezelt beteg kapott randomizáltan vagy Kivexa-t naponta egyszer, vagy 300 mg abakavirt naponta kétszer és 300 mg lamivudint naponta egyszer, mindkét esetben tenofovirral és egy PI-vel vagy egy NNRTI-vel kombinációban, 48 héten keresztül. A HIV-1 RNS hasonló csökkenését figyelték meg, az átlagos görbe alatti területből kivont kiindulási érték alapján számítva, ami azt jelezte, hogy a Kivexa-t kapó csoport állapota nem volt rosszabb a naponta kétszer abakavirt plusz lamivudint kapó csoporténál (AAUCMB, -1,65 log10 kópia/ml versus -1,83 log10 kópia/ml, a 95%-os CI -0,13, 0,38). A HIV-1 RNS < 50 kópia/ml (50% versus 47%) és < 400 kópia/ml (54% versus 57%) arány a 48. héten ugyancsak hasonló volt a két csoportban (ITT populáció). Mivel azonban a vizsgálatba kevésbé intenzív kezelésben részesült betegeket vontak be, és a két vizsgálati csoport nem volt kiegyensúlyozott a kiindulási vírusterhelés tekintetében, ezeket az eredményeket megfontoltan kell értelmezni. Az ESS30008 vizsgálatban 260 beteg, akiknél az első kezelésben a naponta kétszer adott 300 mg abakavir és 150 mg lamivudin plusz egy PI vagy NNRTI vírus szuppressziót eredményezett, random elrendezésben vagy ezt a kezelést kapta tovább, vagy átváltott Kivexa plusz egy PI vagy NNRTI szedésére 48 héten keresztül. Az eredmények a 48. héten azt mutatták, hogy a Kivexa csoportban a virológiai eredmény hasonló volt (nem rosszabb), mint az abakavir plusz lamivudin csoportban, azon

személyek aránya alapján, akiknél a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt (90%, illetve 85%, 95%-os CI - 2,7, 13,5). A forgalomba hozatali engedély jogosultja nem állapított meg genotípusos szenzitivitási pontszámot (GSS) az abakavir/lamivudin kombinációra. Táblázatban látható azoknak a kezelésben már részesült betegek aránya a CAL30001 vizsgálatban, akik HIV-RNS értéke a genotípusos szenzitivitási pontszám alapján < 50 kópia/ml volt a 48. héten, optimalizált háttér terápia (OBT) mellett. Az IAS-USA által definiált, az abakavirra vagy lamivudinra létrejött jelentősebb mutációk és a kiinduláskor a multi-NRTI elleni rezisztenciához társult mutációk válaszra gyakorolt hatását is értékelték. A GSS értéket a Monogram jelentésekből vették, ahol az érzékeny vírust „1-4” terjedő pontszámmal jelölték az adagolási rendben levő gyógyszerek számától függően, a csökkent érzékenységű vírus „0” pontszámot kapott. Genotípusos szenzitivitási pontszámot nem minden betegnél határoztak meg a kiinduláskor. Hasonló számú betegnek volt 2 vagy  2a GSS pontszáma a CAL30001 vizsgálat napi egyszeri és napi kétszeri abakavir karjában, és ez a 48. héten sikeresen lecsökkent < 50 kópia/ml alá.

A 48. héten < 50 kópia/ml értékkel rendelkező betegek aránya a CAL30001 vizsgálatban

OBT-ben, a genotípusos szenzitivitási pontszám és a kiindulási mutációk száma szerint

ABC/3TC FDC naponta egyszer ABC

(n = 94) naponta

kétszer

1 Kiindulási mutációk száma +3TC

naponta

egyszer

(n = 88)

Genotípusos Összes 0-1 2-5 6+ Összes

SS OBT-ben

 2	10/24 (42%)	3/24 (13%)	7/24 (29%)	0	12/26 (46%)
> 2	29/56 (52%)	21/56 (38%)	8/56 (14%)	0	27/56 (48%)
Ismeretlen	8/14 (57%)	6/14 (43%)	2/14 (14%)	0	2/6 (33%)
Összes	47/94 (50%)	30/94 (32%)	17/94 (18%)	0	41/88 (47%)

1 IAS-USA által definiált jelentősebb mutációk abakavirra vagy lamivudinra és multi-NRTI elleni rezisztenciához társult mutációk A kezelésben még nem részesült betegekkel folytatott CNA109586 (ASSERT) és CNA30021 vizsgálatok esetében a genotípusra vonatkozó adatokat szűréskor vagy kiinduláskor csupán a betegek egy kis csoportjánál határozták meg, valamint azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a virológiai sikertelenség kritériumainak. A CNA30021 vizsgálathoz rendelkezésre álló betegek alcsoportjának részleges adatait az alábbi táblázat mutatja be, azonban ezeket körültekintően kell értelmezni. Gyógyszerérzékenységi pontszámokat minden egyes beteg genotípusára meghatároztak, az ANRS 2009 HIV-1 genotípus érzékenységi algoritmus alkalmazásával. Az adagolási rendben szereplő minden érzékeny gyógyszer 1 pontot kapott, azok a gyógyszerek, amelyekre az ANRS algoritmus rezisztenciát jósolt, „0” pontot kaptak.

A 48. héten < 50 kópia/ml értékkel rendelkező betegek aránya a CNA30021 vizsgálatban

OBT-ben, a genotípusos szenzitivitási pontszám és a kiindulási mutációk száma szerint

ABC naponta egyszer + 3TC naponta egyszer + EFV ABC naponta

naponta egyszer kétszer+ 3TC

(N = 384) naponta

1 Kiindulási mutációk száma egyszer +

EFV naponta

egyszer

(N = 386)

Genotípusos Összes 0-1 2-5 6+ Összes

SS OBT-ben

 2 2/6 (33%) 2/6 (33%) 0 0 3/6 (50%)

> 2 58/119 (49%) 57/119 (48%) 1/119 (<1%) 0 57/114 (50%) Összes 60/125 (48%) 59/125 (47%) 1/125 (<1%) 0 60/120 (50%) 1 IAS-USA (Dec 2009) által definiált mutációk abakavirra vagy lamivudinra Gyermekek és serdülők HIV-fertőzött gyermekek és serdülők randomizált, multicentrumos, kontrollos vizsgálata keretében egy összehasonlító vizsgálatot végeztek a napi egyszeri, illetve kétszeri adagolási rend szerint alkalmazott abakavirral és lamivudinnal. 1206, 3 hónapos és 17 éves életkor közötti gyermeket válogattak be az ARROW vizsgálatba (COL105677), és az adagolást az Egészségügyi Világszervezet kezelési ajánlásai (Csecsemők és gyermekek HIV fertőzésének antiretrovirális kezelése, 2006) alapján, testtömeg csoportok szerint végezték. Harminchat hetes olyan kezelést követően, amelynek során naponta kétszer alkalmazták az abakavirt és a lamivudint, 669 alkalmas beteget randomizáltak, legalább 96 hétig vagy az abakavir és a lamivudin napi kétszeri alkalmazást folytató, vagy napi egyszeri alkalmazásra átállított csoportba. Ebben a betegcsoportban, 104, legalább 25 kg testtömegű beteg kapott 600 mg abakavirt és 300 mg lamivudint Kivexa formájában naponta egyszer, átlag 596 nap időtartamú expozíció mellett. A vizsgálat 669 randomizált (12 hónapos és ≤ 17 éves életkor közötti) betegénél az előre meghatározott -12%-os non-inferioritási határ alapján az elsődleges végpontban (a 48. héten <80 kópia/ml) és a másodlagos végpontban (a 96. héten <80 kópia/ml), valamint az összes vizsgált határértéknél (<200 kópia/ml, <400 kópia/ml, <1000 kópia/ml) tekintetében, amelyek mind jóval belül estek ezen a non-inferioritási határon, a napi egyszeri adagolású abakavir+lamivudin csoport bizonyítottan nem volt rosszabb (non-inferior), mint a napi kétszeri adagolással kezelt csoport. A napi egyszeri, illetve kétszeri adagolás heterogenitását vizsgáló alcsoport analízis nem igazolt jelentős nemi, életkori, illetve vírusterhelésből származó hatást a randomizáláskor. A következtetések az analitikai módszertől függetlenül a non-inferioritást támasztották alá. A Kivexa-t kapó 104 betegnél, beleértve a 25 kg és 40 kg között testtömegűeket is, a vírusszupresszió hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az abakavir/lamivudin állandó összetételű kombinált tabletta (FDC) bioegyenértékűnek bizonyult a külön adott lamivudinnal és abakavirral. Ezt egy egyszeri dózisú, 3 ágú, keresztezett bioekvivalencia vizsgálattal igazolták, melyben egészséges önkénteseknek (n=30) vagy FDC-t (éhgyomorra) adtak, vagy 2 x 300 mg abakavir tablettát plusz 2 x 150 mg lamivudin tablettát (éhgyomorra), vagy pedig FDC-t nagy zsírtartalmú étellel. Éhomi állapotban nem volt jelentős különbség a felszívódás mértékében, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), valamint az egyes komponensek maximális csúcskoncentrációja (Cmax) alapján számolva. Nem észleltek klinikailag szignifikáns táplálék hatást, összevetve az FDC éhgyomorra vagy telt gyomorra történő bevételét. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az FDC-t táplálékkal együtt és anélkül is be lehet venni. A lamivudin és az abakavir farmakokinetikai tulajdonságai az alábbiakban olvashatók. Felszívódás Az abakavir és a lamivudin gyorsan és jól felszívódik a gyomor-béltraktusból, orális alkalmazást követően. A per os abakavir és lamivudin abszolút biohasznosulása felnőtteknél kb. 83%, illetve 80-85%. A maximális szérumkoncentráció kialakulásához átlagosan szükséges idő (tmax) az abakavirnál és a lamivudinnál kb. 1,5 óra, illetve 1,0 óra. Az abakavir egyszeri 600 mg-os adagja után a Cmax átlagértéke (CV) 4,26 µg/ml (28%), és az AUC∞ átlagértéke (CV) 11,95 µg×óra/ml (21%). Többszöri adagolás után, naponta egyszer 300 mg lamivudint adagolva hét napon keresztül per os, a steady state Cmax átlagértéke (CV) 2,04 µg/ml (26%), és az AUC24 átlagértéke (CV) 8,87 µg×óra/ml (21%). Eloszlás Intravénás adással végzett vizsgálatok szerint az abakavir és a lamivudin átlagos látszólagos

megoszlási térfogata 0,8, illetve 1,3 l/kg. A plazmafehérje kötődésre vonatkozó in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak kis vagy közepes mértékben (kb. 49%) kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A lamivudin farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris, és in vitro a plazmafehérjékhez korlátozott mértékben kötődik (< 36%). Ebből arra lehet következtetni, hogy kicsi a valószínűsége a plazmafehérjékről történő leszorításon alapuló gyógyszerkölcsönhatásoknak. Az adatok szerint az abakavir és a lamivudin penetrál a központi idegrendszerbe és bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Abakavirral végzett vizsgálatokban a CSF/plazma AUC arány 30 és 44% között volt. A megfigyelt csúcskoncentráció értékek naponta kétszer 600 mg abakavir adása esetén 9-szer nagyobbak, mint az abakavir 0,08 µg/ml-es, illetve 0,26 µM-os IC50 értékei. A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya 2-4 órával az orális bevételt követően kb. 12% volt. A lamivudin központi idegrendszerbe történő penetrációjának valós mértéke és annak összefüggése a klinikai hatásokkal nem ismert. Biotranszformáció Az abakavirt elsősorban a máj bontja le, az alkalmazott adag kb. 2%-át a vese választja ki, változatlan formában. A metabolizmus emberben elsődlegesen az alkohol-dehidrogenáz és a glükuronid-képződés révén történik, ennek során 5'-karboxilsav, illetve 5'-glükuronid képződik, amelyek az alkalmazott dózisnak mintegy 66%-át teszik ki. Ezek a metabolitok a vizelettel ürülnek. A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt a veséken keresztül, változatlan formában ürül. A metabolikus gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége a kismértékű májmetabolizmus (5-10%) miatt kicsi. Elimináció Az abakavir átlagos felezési ideje kb. 1,5 óra. Az abakavir többszöri orális adagolása során napi kétszer 300 mg dózisban nincs szignifikáns abakavir kumuláció. Az abakavir eliminációja májmetabolizmus útján történik, majd a metabolitok elsősorban a vizelettel választódnak ki. A metabolitok és a változatlan abakavir együttesen a bevitt abakavir adagnak mintegy 83%-át teszik ki a vizeletben. A maradék a széklettel távozik. A lamivudin esetében 18-19 órás eliminációs felezési időt észleltek. Az átlagos szisztémás lamivudin clearance kb. 0,32 l/óra/ttkg, döntően renális clearance-szel (> 70%), a szerves kationtranszport rendszeren keresztül. Vesekárosodott betegeken végzett vizsgálatok szerint a veseműködés zavara befolyásolja a lamivudin eliminációját. A Kivexa nem javasolt olyan betegeknek, akiknél a kreatinin clearance < 30 ml/perc, mivel a szükséges adagmódosítás nem valósítható meg (lásd 4.2 pont). Intracelluláris farmakokinetika Egy vizsgálatban, melyben 20 HIV-fertőzött beteg 300 mg abakavirt kapott naponta kétszer, a 24 órás mintavételi időszak előtt egyetlen 300 mg-os adagot alkalmazva, a karbovir-TP terminális intracelluláris felezési idejének geometriai középértéke steady state esetén 20,6 óra volt, az abakavir plazmában mért felezési idejének geometriai középértékéhez képest, ami ebben a vizsgálatban 2,6 óra volt. Egy keresztezett vizsgálatban, amelybe 27 HIV-fertőzött beteget vontak be, az intracelluláris karbovir-TP expozíció magasabb volt a naponta egyszer 600 mg abakavir adagolási rend (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% és Cmin + 18%), mint a naponta kétszer 300 mg-os adagolási rend esetén. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg lamivudint kaptak naponta egyszer, a lamivudin-TP terminális intracelluláris felezési ideje és a plazmában mért felezési ideje hasonló volt (16-19 óra illetve 18-19 óra. Egy keresztezett vizsgálatban, amelybe 60 egészséges önkéntest vontak be, a lamivudin-TP farmakokinetikai paraméterei hasonlóak (AUC24,ss és Cmax24,ss) vagy alacsonyabbak (Cmin – 24%) voltak, a naponta kétszer 150 mg lamivudin adagolási renddel összehasonlítva. Összességében, ezek az adatok alátámasztják 300 mg lamivudin és 600 mg abakavir napi egyszeri adagolását HIV-fertőzött betegek kezelésére. Továbbá, ennek a kombinációnak a hatékonyságát és biztonságosságát napi egyszeri adagolás esetén egy pivotál klinikai vizsgálatban is kimutatták (CNA30021 – lásd Klinikai

tapasztalatok). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az abakavirról és a lamivudinról külön-külön állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Az abakavir farmakokinetikáját enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh érték 5-6) betegeknél vizsgálták, akik egyetlen 600 mg-os adagot kaptak, a medián (tartomány) AUC érték 24,1 (10,4-54,8) μg×óra/ml volt. Az eredmények azt mutatták, hogy az átlagos emelkedés (90% CI) az abakavir AUC értékénél 1,89-szeres 1,32; 2,70, míg az eliminációs felezési időnél 1,58-szoros 1,22; 2,04 volt. Enyhe májbetegségben szenvedő betegeknél nem adható egyértelmű dóziscsökkentési ajánlás, az abakavir-expozíció jelentős variabilitása miatt. Mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek adatai alapján a lamivudin farmakokinetikáját a májműködés zavara nem befolyásolja szignifikánsan. Az abakavirra vonatkozóan rendelkezésre álló adatok alapján a Kivexa alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Vesekárosodás A lamivudinról és az abakavirról külön vannak farmakokinetikai adatok. Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja, és kb. 2%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. Az abakavir farmakokinetikája a végstádiumú vesebetegségben szenvedőkben hasonló a normális vesefunkciójú betegekéhez. Lamivudinnal végzett vizsgálatok szerint a plazmakoncentrációja (AUC) növekszik veseműködési zavarban szenvedő betegekben, a csökkent clearance miatt. A Kivexa nem javasolt olyan betegeknek, akiknél a kreatinin clearance < 30 ml/perc, mivel a szükséges adagmódosítás nem valósítható meg. Idősek Nincsenek farmakokinetikai adatok 65 évnél idősebb betegekre vonatkozóan. Gyermekek és serdülők A gyermekeknek adott orális gyógyszerformákból az abakavir gyorsan és jól felszívódik. Gyermekekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatokban igazolták, hogy a napi egyszeri alkalmazás mind a belsőleges oldat, mind a tabletta gyógyszerforma esetében ekvivalens AUC24 értéket biztosít, mint a napi kétszeri adagolás. A lamivudin abszolút biohasznosulása (kb. 58–66%) a 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél csökkent mértékű és változékonyabb volt. Ugyanakkor a tablettát szedő gyermekekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatokban igazolták, hogy azonos napi összdózis mellett a napi egyszeri alkalmazás ekvivalens AUC24 értéket biztosít, mint a napi kétszeri adagolás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy negatív in vivo patkány micronucleus teszt kivételével nincsenek adatok az abakavir és a lamivudin kombinációjának hatásáról állatokban. Mutagenitás és karcinogenitás Bakteriális teszteken sem az abakavir, sem a lamivudin nem volt mutagén, de összhangban más nukleozid-analógokkal, gátolják a sejt DNS replikációját in vitro emlős tesztekben, így egér lymphoma tesztben. Egy abakavir és lamivudin kombinációval végzett in vivo patkány micronucleus teszt eredményei negatívak voltak. A lamivudinnak nem volt genotoxikus hatása az in vivo vizsgálatokban, a klinikai plazmakoncentrációknál 40-50-szer nagyobb plazmaszintet biztosító adagokban. Csekély a lehetősége

annak, hogy az abakavir magas vizsgálati koncentrációkban akár in vitro, akár in vivo kromoszómakárosodást okozzon. Az abakavir és a lamivudin kombinációjának karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Patkányokon és egereken végzett hosszú időtartamú orális karcinogenitási vizsgálatokban a lamivudin nem mutatott karcinogén potenciált. Karcinogenitási vizsgálatokban per os adva abakavirt egereknek és patkányoknak, mind a malignus, mind a nem malignus tumorok incidenciája növekedett. Malignus tumorok előfordultak mindkét faj hím állataiban a preputialis mirigyben, és a nőstények clitoris mirigyében, patkányoknál a hímek pajzsmirigyében, és a nőstények májában, húgyhólyagjában, nyirokcsomóiban és subcutisában. E tumorok többségét a legnagyobb abakavir dózisok, egereknél 330 mg/kg/nap, míg patkányoknál 600 mg/kg/nap adása esetén észlelték. Kivételt képezett a preputialis mirigytumor, amely egerekben 110 mg/kg dózisnál jelentkezett. A hatással nem rendelkező dózisszinten (no effect level) a szisztémás expozíció egerekben és patkányokban a humán terápia során kialakuló szisztémás expozíció háromszorosának, ill. hétszeresének felelt meg. Jóllehet ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert, ezek az adatok arra utalnak, hogy a potenciális klinikai haszon nagyobb, mint a karcinogenitás kockázata. Toxicitás ismételt adagolás esetén A toxikológiai vizsgálatok során az abakavir kezelés megnövelte a máj tömegét patkányokban és majmokban. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Nincsenek klinikai vizsgálatokból szerzett bizonyítékok az abakavir hepatotoxikus hatásáról. Ezen felül, az abakavir metabolizmusának autoindukcióját, ill. más, a máj útján metabolizálódó gyógyszerkészítmények metabolizmusának indukcióját nem észlelték emberben. Abakavirt két évig adva, egereken és patkányokon enyhe myocardialis degenerációt észleltek. A szisztémás expozíció 7-24-szerese volt a várható humán szisztémás expozíciónak. E megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert. Reprodukciós toxikológia Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy az abakavir és a lamivudin átjut a placentán. A lamivudin az állatkísérletekben nem volt teratogén, de nyulakban a humán expozícióhoz képest viszonylag alacsony szisztémás expozícióknál a korai embrió halálozás növekedését tapasztalták. Hasonló hatás patkányokban még nagyon magas szisztémás expozíciónál sem volt tapasztalható. Az abakavir toxikus hatást mutatott a fejlődő embrióra és foetusra patkányokban, de nyulakban nem. A következőket észlelték: csökkent foetalis testtömeg, foetalis oedema, továbbá a csontváz eltérések/rendellenességek előfordulásának növekedése, korai intrauterin elhalás, halvaszülés. Az abakavir teratogén potenciáljára vonatkozólag nem vonhatók le következtetések a fenti embrio-foetalis toxicitások alapján. Egy patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban az abakavir és a lamivudin nem befolyásolta sem a nőstények, sem a hímek termékenységét

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz karboximetil-keményítő-nátrium. Tablettabevonat Opadry Orange YS-1-13065-A, melynek összetevői: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 400, poliszorbát 80, sunset yellow FCF (E110).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 tabletta átlátszatlan fehér (PVC/PVDC-alumínium/papír) gyermekbiztos buborékcsomagolásban. Gyűjtőcsomagolás, amely 90 (3 x 30 darabos csomagolásban) tablettát tartalmaz, átlátszatlan fehér (PVC/PVDC-alumínium/papír) gyermekbiztos buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/04/298/002 EU/1/04/298/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. december 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. november 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.