Lucentis 10 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lucentis 10 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg ranibizumabot* tartalmaz milliliterenként. Minden injekciós üveg 2,3 mg ranibizumabot tartalmaz 0,23 ml oldatban. Ez biztosítja azt a felhasználható mennyiséget, ami egyetlen, felnőtt betegeknek szánt, 0,5 mg ranibizumabot tartalmazó, 0,05 ml-es adaghoz szükséges, illetve egyetlen, a koraszülött csecsemőknek szánt, 0,2 mg ranibizumabot tartalmazó, 0,02 ml-es adaghoz szükséges. *A ranibizumab egy humanizált monoklonális antitest fragmentum, melyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő Escherichia coli baktériumsejtekben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta, színtelen-halvány barnássárga vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Lucentis felnőttek számára javalott:

•	a neovaszkuláris (nedves) időskori makuladegeneráció (AMD) kezelésére.
•	a diabeteses macula oedema (DMO) okozta látásromlás kezelésére.
•	proliferatív diabeteses retinopathia (PDR) kezelésére.
•	retinalis vena occlusio (ág RVO vagy centrális RVO) következtében kialakuló macula oedema

miatti látásromlás kezelésére.

• chorioidea neovaszkularizáció (CNV) miatti látásromlás kezelésére.

A Lucentis koraszülött csecsemők számára javallott:

• a zóna I (1+, 2+, 3 vagy 3+ stádium), zóna II (3+ stádium) retinopathia prematurorum (ROP)

vagy AP-ROP (agresszív posterior ROP) betegség kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Lucentis-t kizárólag intravitrealis injekciók beadásában jártas szemész szakorvos adhatja be. Adagolás Felnőttek Felnőtteknél a Lucentis javasolt adagja 0,5 mg, egyetlen intravitrealis injekció formájában adva. Ez 0,05 ml-es injekciós térfogatnak felel meg. Az ugyanabba a szembe befecskendezett két adag közötti szünet legalább négy hét kell, hogy legyen. A kezelést felnőtteknél havi egy injekcióval kell kezdeni, és a maximális látásélesség eléréséig és/vagy addig kell folytatni, amíg már nincs a betegség aktivitására utaló jel, azaz a kezelés folytatása mellett nem változik a látásélesség vagy nincs változás a betegség okozta egyéb jelek és tünetek tekintetében.

A nedves AMD-ben, DMO-ban, PDR-ben és RVO-ban szenvedő betegeknél kezdetben három vagy több, egymást követő, havonkénti injekcióra lehet szükség. Ezután az ellenőrzési és a kezelési intervallumokat az orvosnak kell meghatároznia, és a betegség látásélességgel mért és/vagy anatómiai paraméterek alapján meghatározott aktivitásán kell alapulnia. Ha az orvos véleménye alapján a vizuális és az anatómiai paraméterek azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezeléstől, a Lucentis alkalmazását abba kell hagyni. A betegségaktivitás monitorozásának részét kell, hogy képezze a klinikai vizsgálat, a funkcionális vizsgálat vagy a képalkotó módszerek (pl. optikai koherencia tomográfia vagy fluoreszcens angiográfia). Ha a betegeket a „kezelés és kiterjesztett adagolási rend” szerint kezelik, amikor a maximális látásélesség elérésre került, és/vagy nincs a betegség aktivitására utaló jel, akkor a kezelési intervallumokat fokozatosan meg lehet hosszabbítani, amíg a betegség aktivitására utaló jelek vagy a látásromlás vissza nem térnek. A nedves AMD esetén a terápiás intervallumot egyszerre két hétnél többel nem szabad meghosszabbítani, és DMO esetén egyszerre legfeljebb egy hónappal lehet meghosszabbítani. PDR és RVO esetén a terápiás intervallumokat fokozatosan hosszabbítani lehet, ugyanakkor nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy következtetést lehessen levonni ezeknek az időszakoknak a hosszát illetően. Ha a betegség aktivitása visszatér, a kezelési intervallumot ennek megfelelően le kell rövidíteni. A CNV miatti látásromlás kezelését a betegség aktivitása alapján betegenként egyénileg kell meghatározni. Egyes betegeknek csak egy injekcióra lehet szükségük az első 12 hónap alatt. Mások gyakoribb kezelést igényelhetnek, beleértve a havonkénti injekciót is. A patológiás myopia (PM) következtében kialakuló CNV esetén sok betegnek lehet, hogy csak egy vagy két injekcióra van szüksége az első év folyamán (lásd 5.1 pont). A Lucentis és a lézer fotokoaguláció DMO-ban és BRVO (retinalis vena-ág occlusio) következtében kialakuló macula oedemában Van némi tapasztalat a Lucentis lézer fotokoagulációval együtt történő alkalmazásával kapcsolatosan (lásd 5.1 pont). Ha ugyanazon a napon alkalmazzák, akkor a Lucentis-t legalább 30 perccel a lézer fotokoaguláció után kell adni. A Lucentis adható olyan betegeknek, akik korábban lézer fotokoagulációban részesültek. Lucentis és verteporfin fotodinámiás kezelés PM következtében kialakult CNV-ben A Lucentis és a verteporfin egyidejű alkalmazásával nincs tapasztalat. Koraszülött csecsemők Koraszülött csecsemőknél a Lucentis javasolt adagja 0,2 mg, intravitrealis injekció formájában adva. Ez 0,02 ml-es injekciós térfogatnak felel meg. Koraszülött csecsemőknél a ROP kezelését szemenként egyetlen injekcióval kell kezdeni, és mindkét oldalra beadható ugyanazon a napon. A kezelés elkezdését követő hat hónapon belül összesen legfeljebb három injekció adható szemenként, ha a betegségaktivitás jelei észlelhetők. A 24 hetes RAINBOW klinikai vizsgálatban a legtöbb beteg (78%) egyetlen injekciót kapott szemenként. Az ebben a klinikai vizsgálatban 0,2 mg-mal kezelt betegek nem igényeltek további kezelést az ezt követő hosszú távú kiterjesztési szakaszban, amelyben öt éves korukig követték a betegeket (lásd 5.1 pont). Szemenként háromnál több injekció beadását nem vizsgálták. Az ugyanabba a szembe befecskendezett két adag közötti szünet legalább négy hét kell, hogy legyen. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A Lucentis alkalmazását nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ennek ellenére, ezen betegcsoport kezelése esetén nem merülnek fel különleges megfontolások.

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Idősek Idősek kezelésekor nem szükséges módosítani az adagolást. A 75 évesnél idősebb DMO-s betegekre vonatkozó tapasztalatok korlátozottak. Gyermekek és serdülők A Lucentis biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében a retinopathia prematurorumtól eltérő, egyéb indikációkban nem igazolták. A 12 és betöltött 18. életév közötti korú, CNV miatt látásromlásban szenvedő betegek esetén rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban kerülnek leírásra, de adagolásra vonatkozó javaslat nem tehető. Az alkalmazás módja Egyszerhasználatos injekciós üveg, kizárólag intravitrealis alkalmazásra. Mivel az injekciós üvegben lévő térfogat (0,23 ml) nagyobb mint a javasolt adag (0,05 ml felnőttek, és 0,02 ml koraszülött csecsemők esetén), az injekciós üvegben lévő térfogat egy részét ki kell dobni a beadás előtt. A beadás előtt a Lucentis esetében is ellenőrizni kell, hogy az injekciós oldatban ne legyenek szabad szemmel látható részecskék, illetve elszíneződés. A Lucentis elkészítésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6 pontban. Az injekciót aszeptikus körülmények között kell beadni, ami magában foglalja a sebészi kézfertőtlenítést, steril kesztyű viselését, steril kendő és steril szemhéjterpesztő (vagy annak megfelelő eszköz) alkalmazását és a szükség esetén steril körülmények között elvégezhető paracentézis lehetőségét. Az intravitrealis beavatkozás elvégzése előtt részletes anamnézist kell felvenni a túlérzékenységi reakciókra vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Az injekció beadása előtt megfelelő érzéstelenítést és a szem körüli bőr, a szemhéj és a szem felszínének fertőtlenítésére a helyi gyakorlatnak megfelelően széles spektrumú lokális mikrobaellenes kezelést kell alkalmazni. Felnőttek Felnőtteknél az injekciós tűt 3,5-4,0°mm-rel a limbus mögött kell bevezetni az üvegtesti térbe, elkerülve a horizontális meridiánt, a szemgolyó középpontját célozva. Ekkor kell beadni a 0,05°ml-es adagot; az egymást követő injekciók alkalmával változtatni kell a sclerán keresztüli behatolás helyét. Gyermekek és serdülők A koraszülött csecsemők kezeléséhez az injekciós tű (30G × ½″) mellett a kis térfogatú, nagy pontosságú fecskendő is biztosítva van a VISISURE készletben, amit alkalmazni kell (lásd még 6.6 pont). A koraszülött csecsemőknél az injekciós tűt 1,0–2,0 mm-rel a limbus mögött kell bevezetni, a tűvel a nervus opticust célozva. Ezt követően be kell adni a 0,02 ml-es injekciós térfogatot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív szem- vagy szemkörüli fertőzés, illetve annak gyanúja. Aktív, súlyos intraocularis gyulladás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Az intravitrealis injekcióval összefüggő reakciók Az intravitrealis injekciók – beleértve a Lucentis-t is – összefüggésben vannak az endophthalmitis, intraocularis gyulladás, rhegmatogen retinaleválás, retinaszakadás, és iatrogen traumás cataracta kialakulásával (lásd 4.8 pont). A Lucentis beadásakor mindig megfelelő aszeptikus módszereket kell alkalmazni. Ezenkívül a gyógyszer alkalmazása utáni héten a beteget monitorozni kell az esetlegesen kialakuló fertőzés korai kezelésének biztosítása érdekében. A beteget tájékoztatni kell az endophtalmitisre, illetve az intravitrealis injekciókkal kapcsolatban álló bármely fenti szövődményre utaló tünetekről, melyek jelentkezése esetén haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvost. Az intraocularis nyomás növekedése Felnőtteknél megfigyelték a szemnyomásnak (IOP) a Lucentis injekciók alkalmazását követő 60 percen belül jelentkező, átmeneti emelkedését is. Az IOP tartós emelkedését is észlelték (lásd 4.8 pont). Mind az intraocularis nyomást, mind a látóidegfő perfúzióját monitorozni kell, és szükség esetén a megfelelő kezelést kell alkalmazni. A betegeket tájékoztatni kell ezeknek a lehetséges mellékhatásoknak a tüneteiről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a következő tüneteket tapasztalják, pl. szemfájdalom vagy fokozódó diszkomfort, fokozódó szemvörösség, homályos vagy csökkent látás, növekvő számú, apró, mozgó homály megjelenése a látótérben vagy fokozott fényérzékenység (lásd 4.8 pont). Kétoldali kezelés A Lucentis bilateralis alkalmazására (beleértve az ugyanazon a napon történő alkalmazást is) vonatkozó korlátozott mennyiségű adat nem utal a szisztémás nemkívánatos események egyoldali kezeléshez viszonyított megnövekedett kockázatára. Immunogenitás A Lucentis esetében is felmerül az immunogenitás lehetősége. Mivel a diabeteses macula oedemás betegeknél fennáll a fokozott szisztémás expozíció lehetősége, ezért ennél a betegpopulációnál nem lehet kizárni a túlérzékenység kialakulásának fokozott kockázatát. A betegek figyelmét fel kell hívni arra is, hogy közöljék a kezelőorvossal, ha súlyosbodó intraocularis gyulladás lép fel, ami az intraocularis ellenanyag-képződésnek tulajdonítható klinikai tünet lehet. Egyéb anti-VEGF (vascular endothelial growth factor – vascularis endothelialis növekedési faktor) egyidejű alkalmazása A Lucentis nem alkalmazható egyidejűleg más (szisztémás vagy ocularis) anti-VEGF gyógyszerrel. A Lucentis beadásának mellőzése felnőtteknél A soron következő adagot nem szabad beadni, és a kezelést a következő tervezett injekció időpontja előtt nem szabad újrakezdeni az alábbiak esetén:

• a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) ≥30 betűnyit romlik a legutóbb mért látásélességhez

viszonyítva;

• a szemnyomás ≥30 Hgmm;
• a retina szakadása;

• subretinalis vérzés, amely érinti a fovea középső részét, vagy ha a vérzés területe a lézió teljes

területének legalább 50%-a;

• az injekció beadása előtt vagy után 28 nappal végzett vagy tervezett intraocularis műtét.

A retinális pigmenthám szakadása A nedves AMD, illetve potenciálisan a CNV egyéb formáinak anti-VEGF kezelése utáni retinális pigmenthám szakadás kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a kiterjedt pigmenthám-leválás és/vagy a magas pigmenttartalmú retinális hám leválása. A ranibizumab-terápia megkezdésekor körültekintéssel kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek a retinális pigmenthám szakadás szempontjából ilyen kockázati tényezőik vannak. Rhegmatogen retinaleválás vagy macula lyukak felnőtteknél A kezelést meg kell szakítani rhegmatogen retinaleválás, illetve III. vagy IV. stádiumú macula lyukak esetén. Gyermekek és serdülők A felnőttekre vonatkozó figyelmeztetések és óvintézkedések a ROP-ban szenvedő, koraszülött csecsemők esetén is érvényesek. A hosszú távú biztonságosságot ROP-ban szenvedő, koraszülött csecsemőknél vizsgálták a RAINBOW kiterjesztési szakasza keretében öt éves korukig. A kiterjesztési szakaszban a 0,2 mg ranibizumab biztonságossági profilja konzisztens volt a fő vizsgálatban a

1. héten megfigyelttel (lásd 4.8 pont).

Populációk, melyekről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre Csak korlátozott tapasztalat van az 1-es típusú diabetes talaján kialakuló DMO-ban szenvedő betegek kezelésével. A Lucentis-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akik korábban intravitrealis injekciókat kaptak, olyan betegeknél, akiknek aktív, szisztémás fertőzésük van, vagy olyan betegeknél, akiknek egyidejűleg olyan szembetegségük van, mint például a retinaleválás vagy macula lyuk. Korlátozott a tapasztalat továbbá a Lucentis-kezeléssel az olyan diabeteses betegeknél, akiknek a HbA1c-je magasabb, mint 108 mmol/mol (12%), és nincs tapasztalat nem beállított hypertoniában szenvedő betegeknél. Az ilyen betegek kezelésekor ezt az információhiányt az orvosnak figyelembe kell vennie. Nem áll rendelkezésre kellő mennyiségű adat ahhoz, hogy következtetni lehessen a Lucentis irreverzibilis ischaemiás eredetű látásromlással jelentkező, RVO-ban szenvedő betegeknél várható hatására. A PM-ben szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Lucentis hatásáról az olyan betegeknél, akik korábban sikertelen verteporfin fotodinámiás kezelésen (vPDT) estek át. Bár konzisztens hatást figyeltek meg a subfovealis és a juxtafovealis léziókkal bíró betegeknél is, nincs elegendő mennyiségű adat ahhoz, hogy következtetést lehessen levonni a Lucentis hatását illetően az extrafovealis léziókkal bíró, PM-ben szenvedő betegeknél. Szisztémás hatások az intravitrealis alkalmazást követően A VEGF-inhibitorokkal végzett intravitrealis injekciót követően szisztémás nemkívánatos eseményekről, köztük nem ocularis vérzésekről és arteriás thromboemboliás eseményekről számoltak be. Korlátozott mennyiségű az adat az olyan DMO-ban, RVO miatt macula oedemában vagy PM következtében kialakuló CNV-ben szenvedő betegek kezelésének biztonságosságát illetően, akiknek az anamnaesisében stroke vagy transitoricus ischaemiás attackok szerepelnek. Az ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabványos interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A verteporfin fotodinámiás kezelés (PDT) és a Lucentis nedves AMD-ben és PM-ben szenvedő betegeknél történő egyidejű alkalmazására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban. A lézer fotokoaguláció és a Lucentis DMO-ban és BRVO-ban történő egyidejű alkalmazására vonatkozó információkat lásd a 4.2 és 5.1 pontban. A DMO miatti látásromlás kezelésére végzett klinikai vizsgálatokban a látásélességre vagy a retina centrális részterület vastagságra (central retinal subfield thickness – CSFT) vonatkozó végpontot a Lucentis-szel kezelt betegeknél nem befolyásolta a tiazolidindionokkal történő egyidejű kezelés. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nők esetében Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs klinikai adat a ranibizumab tekintetében. Közönséges makákókon végzett kísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség vagy az embryonalis/foetalis fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Intraocularis alkalmazást követően a ranibizumab szisztémás expozíciója alacsony mértékű, azonban hatásmechanizmusából adódóan a ranibizumabot potenciálisan teratogén és embryo-/foetotoxikus vegyületnek kell tekinteni. Ennek megfelelően a ranibizumab terhesség idején nem alkalmazható, csak ha a várható előny meghaladja a magzatot érintő potenciális kockázatot. Azoknak a nőknek, akik gyermeket szeretnének vállalni, és ranibizumab-kezelést kaptak, javasolt, hogy az utolsó adag ranibizumab után legalább 3 hónapot várjanak a gyermekvállalással. Szoptatás Nagyon korlátozott mennyiségű adat alapján a ranibizumab kis mennyiségben kiválasztódhat a humán anyatejbe. A ranibizumab anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatása nem ismert. Elővigyázatosságból a Lucentis alkalmazása idején a szoptatás nem javasolt. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelés során alkalmazott injekciós eljárás átmeneti látászavart eredményezhet, amely befolyásolhatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Azoknak a betegeknek, akik ilyen jeleket tapasztalnak, az átmeneti látászavar megszűnéséig tilos vezetniük és gépeket kezelniük.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Lucentis alkalmazását követően jelentett mellékhatások többsége az intravitrealis injekciós eljárással van összefüggésben. A Lucentis injekció beadását követően leggyakrabban jelentett szemészeti mellékhatások: szemfájdalom, ocularis hyperaemia, emelkedett szemnyomás, vitritis, üvegtest-leválás, retinavérzés, látászavar, üvegtesti homályok, conjunctivális bevérzés, a szem irritációja, idegentestérzés a szemekben, fokozott könnytermelés, blepharitis, száraz szem és szemviszketés. A leggyakrabban jelentett nem szemészeti jellegű mellékhatások: fejfájás, nasopharyngitis és arthralgia. Kevésbé gyakran jelentett, de súlyosabb mellékhatások közé tartozik az endophthalmitis, a vakság, a retinaleválás, a retinaszakadás és a iatrogen traumás cataracta (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban a Lucentis beadását követően tapasztalt mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze. # A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi megállapodás szerinti gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Nasopharyngitis Gyakori Húgyúti fertőzések* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Vitritis, üvegtest-leválás, retinavérzés, látászavar, szemfájdalom, üvegtesti homályok, conjunctivális bevérzés, a szem irritációja, idegentestérzés a szemekben, fokozott könnytermelés, blepharitis, száraz szem, ocularis hyperaemia, szemviszketés. Gyakori Retina degeneráció, retina rendellenesség, retina-leválás, retina-szakadás, a retinális pigmenthám leválása, a retinális pigmenthám szakadása, a látásélesség csökkenése, üvegtesti bevérzés, az üvegtest rendellenessége, uveitis, iritis, iridocyclitis, cataracta, subcapsularis cataracta, a hátsó lencsetok homálya, keratitis punctata, cornea abrasio, elülső csarnoki „flare”, homályos látás, vérzés az injekció beadása helyén, a szem bevérzése, conjunctivitis, allergiás conjunctivitis, a szem váladékozása, photopsia, photophobia, oculáris diszkomfort, szemhéj oedema, szemhéj fájdalom, conjunctiva hyperaemia. Nem gyakori Vakság, endophthalmitis, hypopyon, hyphaema, keratopathia, iris adhesio, cornea depositumok, cornea oedema, cornealis striák, fájdalom az injekció beadása helyén, irritáció az injekció beadása helyén, szokatlan érzés a szemben, szemhéj irritáció. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Allergiás reakciók (bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés, erythema) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett intraocularis nyomás # A mellékhatásokat (a betegek legalább 0,5 százalékpontos arányánál előforduló) nemkívánatos eseményként definiálták, melyek magasabb arányban (legalább 2 százalékpont) fordultak elő a 0,5 mg-os Lucentis-kezelést kapó betegeknél, mint a kontroll-kezelést (álkezelés vagy verteporfin PDT) kapó betegeknél.

• csak a DMO-ban szenvedő populációban észlelték

A gyógyszercsoporttal kapcsolatos mellékhatások A nedves AMD-ben szenvedő betegekkel végzett, III. fázisú vizsgálatokban a nem ocularis vérzések – a szisztémás VEGF (vascular endothelial growth factor) gátlásával lehetséges összefüggésben álló nemkívánatos esemény – összesített gyakorisága kismértékben emelkedett a ranibizumabbal kezelt betegeknél. A különböző vérzéseknek azonban nem volt egységes jellemzője. Fennáll az artériás thromboembóliás események, köztük a stroke és a myocardialis infarctus elméleti kockázata a VEGFgátlók intravitrealis alkalmazását követően. A ranibizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban az artériás thromboembóliás események alacsony incidenciasűrűségét figyelték meg az AMD-ben, a DMO-ban, a PDR-ben, az RVO-ban és a CNV-ben szenvedő betegeknél, és a ranibizumabbal kezelt és a kontrollcsoportok között nem mutatkozott jelentősebb eltérés. Gyermekek és serdülők A 0,2 mg Lucentis biztonságosságát egy 6 hónapos klinikai vizsgálatban (RAINBOW) vizsgálták, amelyben 73, ROP-ban szenvedő, 0,2 mg ranibizumabbal kezelt koraszülött csecsemő vett részt (lásd 5.1 pont). A 0,2 mg ranibizumabbal kezelt betegek közül a több mint egynél jelentett ocularis mellékhatás a retinalis vérzés és a conjunctivalis vérzés volt. A 0,2 mg ranibizumabbal kezelt betegek közül a több mint egynél jelentett, nem ocularis mellékhatás a nasopharyngitis, az anaemia, a köhögés, a húgyúti fertőzés és az allergiás reakció volt. A felnőttkori indikációk esetén megfigyelt mellékhatások előfordulását a ROP-ban szenvedő, koraszülött csecsemőknél is lehetségesnek tartják, bár nem mindegyiket figyelték meg a RAINBOW vizsgálatban. A hosszú távú biztonságosságot ROP-ban szenvedő, koraszülött csecsemőknél öt éves korukig terjedően tanulmányozták a RAINBOW kiterjesztési szakasza keretében, és új biztonságossági szignált nem észleltek. A kiterjesztési szakaszban a 0,2 mg ranibizumab biztonságossági profilja konzisztens volt a fő vizsgálatban a 24. héten megfigyelttel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nedves AMD-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok kapcsán beszámoltak véletlen túladagolás eseteiről. Ezekkel az esetekkel összefüggésben a leggyakrabban jelentett mellékhatások az intraocularis nyomás emelkedése, átmeneti vakság, csökkent látásélesség, cornea oedema, cornea fájdalom és szemfájdalom voltak. Túladagolás esetén a szemnyomást monitorozni kell, és amennyiben az orvos szükségesnek tartja, kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, érújdonképződés-gátló szerek, ATC kód: S01LA04 Hatásmechanizmus A ranibizumab a humán vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-A (VEGF-A) elleni humanizált rekombináns monoklonális antitest fragmentum. Nagy affinitással kötődik a VEGF-A izoformokhoz (pl. VEGF110, VEGF121 és VEGF165), így meggátolja a VEGF-A kötődését a VEGFR-1 és VEGFR-2

receptorokhoz. A VEGF-A receptorhoz való kötődés eredményezi az endothelsejtek proliferációját és a neovaszkularizációt, valamint az érfalon keresztül történő szivárgást. A feltételezések szerint ezek mindegyike hozzájárul az időskori makuladegeneráció neovaszkuláris formájának progressziójához, a pathologiás myopiához és CNV-hez vagy a diabeteses macula oedema vagy az RVO következtében kialakuló macula oedema okozta látásromláshoz felnőtteknél és a retinopathia prematurorumhoz koraszülött csecsemőknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nedves AMD kezelése Nedves AMD-ben a Lucentis klinikai biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, álkezelés- vagy aktív kontrollos, 24 hónapig tartó vizsgálatban tanulmányozták, neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegek bevonásával. Összesen 1323 beteget vontak be a vizsgálatokba (879 aktív és 444 kontroll). Az FVF2598g (MARINA) vizsgálatban 716, minimálisan klasszikus vagy klasszikus elváltozások nélküli okkult lézióval rendelkező beteg került randomizációra 1:1:1 arányban, és kapott havonta 0,3 mg Lucentis injekciót, 0,5 mg Lucentis injekciót vagy álkezelést. Az FVF2587g (ANCHOR) vizsgálatban döntően klasszikus CNV elváltozások miatt kezelt 423 beteg került randomizációra 1:1:1 arányban, és kapott havonta 0,3 mg Lucentis-t, havonta 0,5 mg Lucentis-t vagy verteporfin PDT-t (a vizsgálat megkezdésekor és azt követően 3 havonta, amennyiben a fluorescein angiográfia perzisztáló vagy visszatérő szivárgást mutatott). A legfontosabb eredményeket az 1. táblázat és az 1. ábra foglalja össze.

1. táblázat Az FVF2598g (MARINA) és az FVF2587g (ANCHOR) vizsgálat eredményei a

12. és 24. hónapban

FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR) Kimenetel Hónap Álkezelés 0,5 mg Verteporfin 0,5 mg (n = 238) Lucentis PDT (n = 143) Lucentis (n = 240) (n = 140) A látásélesség 12. 62% 95% 64% 96% <15 betűnyi 24. 53% 90% 66% 90% a csökkenése (%) (a látás megtartása, elsődleges végpont) A látásélesség 12. 5% 34% 6% 40% ≥15 betűnyi javulása 24. 4% 33% 6% 41% a (%) A látásélesség 12. -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) átlagos változása 24. -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) a (betűk) (SD) a p<0,01

1. ábra A látásélesség átlagos változása a kiindulás és a 24. hónap között az FVF2598g

(MARINA) vizsgálatban, valamint az FVF2587g (ANCHOR) vizsgálatban

Mindkét vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a tovább folytatott ranibizumab-kezelés még azon betegek számára is előnyös lehet, akiknek a kezelés első éve alatt a legjobban korrigált látásélessége (best-corrected visual acuity – BCVA) ≥15 betűnyit romlott. A National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőívvel (NEI VFQ-25) mérve, a betegek által jelentett, a látás működésére gyakorolt, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást figyeltek meg a ranibizumabbal mind a MARINA, mind az ANCHOR vizsgálatban, a kontrollcsoporthoz képest. Az FVF3192g (PIER) vizsgálatban 184, a neovaszkuláris AMD összes formájában szenvedő beteg került randomizációra 1:1:1 arányban, és kapott három hónapig havi egy alkalommal 0,3 mg Lucentis-t, 0,5 mg Lucentis-t vagy ál-injekciót, majd ezt követően 3 havonta kaptak egy injekciót. A vizsgálat 14. hónapjától az álkezelésben részesülő betegek áttérhettek a ranibizumab kezelésre, és a

1. hónaptól gyakoribb kezelés volt lehetséges. A PIER vizsgálatban Lucentis-kezelésben részesülő

betegek átlagosan 10 kezelést kaptak.

A látásélesség kezdeti javulását követően (a havi adagolási időszak után) a betegek látásélessége a negyedévenkénti adagolás mellett nagy átlagban romlott, a 12. hónapra visszatért a kiindulási értékre, és ez az eredmény a ranibizumabbal kezelt legtöbb betegnél (82%) megmaradt a 24. hónapig. Az olyan, álkezelést kapott betegekkel nyert korlátozott mennyiségű adat, akik később ranibizumabot kaptak, arra utal, hogy a kezelés korai megkezdése a látásélesség jobb megőrzésével társul. Az engedélyezés után végzett, két vizsgálatból (MONT BLANC, BPD952A2308 és DENALI, BPD952A2309) származó adatok megerősítették a Lucentis hatásosságát, de nem igazoltak a verteporfin (Visudyne PDT) és Lucentis kombinált alkalmazásából adódó, a Lucentis monoterápiához viszonyított további hatást. A PM következtében kialakuló CNV miatti látásromlás kezelése A Lucentis klinikai biztonságosságát és hatásosságát a PM következtében kialakuló CNV miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a kettős vak, kontrollos, kulcsfontosságú (pivotális) F2301 vizsgálat (RADIANCE) 12 hónapos adatai alapján értékelték. Ebben a vizsgálatban 277 beteget randomizáltak 2:2:1 arányban a következő karokra:

• I. csoport (0,5 mg-os ranibizumab, adagolási rend a „stabilitási” kritériumok alapján, melyek

definíciója a változatlan BCVA, a két előző, havonkénti vizsgálathoz képest).

• II. csoport (0,5 mg-os ranibizumab, adagolási rend a „betegség aktivitás” kritériumok alapján,

melyek definíciója az optikai koherencia tomográfiával és/vagy fluoreszcens angiográfiával vizsgált CNV lézió miatti intra- vagy subretinalis folyadéknak vagy aktív szivárgásnak tulajdonítható látásromlás).

• III. csoport (vPDT – engedélyezett volt, hogy a betegek a 3. hónaptól kezdve

ranibizumab-kezelést kapjanak). A II. csoportban, ami a javasolt adagolás (lásd 4.2 pont), a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt a betegek 50,9%-ának volt szüksége 1 vagy 2 injekcióra, 34,5%-ának volt szüksége 3-5 injekcióra, és 14,7%-ának volt szüksége 6-12 injekcióra. A II. csoportba tartozó betegek 62,9%-ának nem volt szüksége injekcióra a vizsgálat második 6 hónapja alatt. A RADIANCE vizsgálat legfontosabb eredményeit a 2. táblázat és az 2. ábra foglalja össze.

2. táblázat 3. és 12. havi eredmények (RADIANCE vizsgálat)

I. csoport II. csoport III. csopor

Ranibizumab Ranibizumab t

b

0,5 mg 0,5 mg vPDT

„látás stabilitás” „betegség

(n = 105) aktivitás”

(n = 116) (n = 55)

3. hónap

A BCVA-ban a kiindulási értékhez +10,5 +10,6 +2,2 viszonyított, az 1. és a 3. hónap között a bekövetkező átlagos változás átlagértéke (betű) Azoknak a betegeknek az aránya, akik 38,1% 43,1% 14,5% javultak: ≥15 betűt, vagy elértek ≥84 betűt BCVA-ban

12. hónap

Az injekciók száma, a 12. hónapig bezárólag: Átlag 4,6 3,5 Nem értelmezhető Medián 4,0 2,5 Nem értelmezhető A BCVA-ban a kiindulási értékhez +12,8 +12,5 Nem viszonyított, az 1. és a 12. hónap között értelmezhető bekövetkező átlagos változás átlagértéke (betű) Azoknak a betegeknek az aránya, akik javultak: 53,3% 51,7% Nem ≥15 betűt, vagy elértek ≥84 betűt a értelmezhető BCVA-ban a p<0,00001 a vPDT kontrollhoz képest b Komparatív kontroll, legfeljebb a 3. hónapig. A vPDT-re randomizált betegeknél engedélyezett volt, hogy a 3. hónaptól kezdve ranibizumab-kezelést kapjanak (a III. csoportban 38 beteg kapott ranibizumabot a 3. hónaptól).

2. ábra A vizsgálat megkezdéséhez képest a 12. hónapra a BCVA-ban bekövetkezett átlagos

változás (RADIANCE vizsgálat)

A látás javulása a retina centrális vastagságának csökkenésével járt együtt. A ranibizumab terápiás karokon – a betegek beszámolói alapján – kedvező hatásokat figyeltek meg a vPDT-vel szemben (p-érték <0,05), a NEI VFQ-25 kompozit pontszámában és több alskálában (általános látás, közellátást igénylő tevékenységek, mentális egészség és függőség) bekövetkezett javulás tekintetében. CNV miatti látásromlás kezelése (más ok, mint PM és nedves AMD következtében kialakuló) A Lucentis klinikai biztonságosságát és hatásosságát CNV miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a kettős vak, álkezelés kontrollos, kulcsfontosságú (pivotális) G2301 vizsgálat (MINERVA) 12 hónapos adatai alapján értékelték. Ebben a vizsgálatban 178 felnőtt beteget randomizáltak 2:1 arányban a következőkre:

• 0,5 mg ranibizumab a vizsgálat megkezdésekor, amit a látásélesség és/vagy anatómiai

paraméterek (látásélesség romlás, intra/subretinalis folyadék, vérzés vagy szivárgás) alapján értékelt betegségaktivitáshoz igazodó egyénre szabott adagolási rend követett,

• ál-injekció a vizsgálat megkezdésekor, amit a betegségaktivitás alapján egyénre szabott terápiás

rezsim követett. A 2. hónaptól minden beteg nyílt elrendezésű kezelést kapott, szükség szerint ranibizumabbal. A MINERVA vizsgálat legfontosabb végpont értékeit a 3. táblázat és a 3. ábra foglalja össze. A 12 hónapos periódus alatt a látás javulását tapasztalták, melyet a centrális részterület (central subfield) vastagságának csökkenése kísért.

A 12 hónap alatti átlagos injekció-szám a ranibizumab karon 5,8 volt, szemben az álkezelés-karon lévő azon betegek 5,4-es értékével, akik a 2. hónaptól kaphattak ranibizumabot. Az álkezelés-karon lévő 59 betegből 7 egyáltalán nem kapott ranibizumab kezelést a vizsgált szembe a 12 hónapos periódus alatt.

3. táblázat 2. havi eredmények (MINERVA vizsgálat)

Ranibizumab Álkezelés (n =

0,5 mg (n = 119) 59).

A BCVA-ban a kiindulási értékhez viszonyított, a 9,5 betű -0,4 betű a

1. hónapig bekövetkező átlagos változás

A vizsgálat megkezdéséhez képest ≥15 betűs javulást 31,4% 12,3% elérő vagy 84 betűt elérő betegek a 2. hónapban A vizsgálat megkezdéséhez képest >15 betűt nem 99,2% 94,7% romló betegek a 2. hónapban b A CSFT -ben a kiindulási értékhez viszonyított, a 77 µm -9,8 µm a

1. hónapig bekövetkező csökkenés

a Egyoldalas p < 0,001 összehasonlítva az álkezelés kontrollal b CSFT – retina centrális részterület vastagság

3. ábra A kiindulási BCVA érték átlagos változása az idő függvényében a 12. hónapig

bekövetkezett átlagos változás(MINERVA vizsgálat)

A ranibizumab és az álkezeléssel végzett kontroll 2. hónapban történő összehasonlításakor konzisztens terápiás hatást figyeltek meg mind a vizsgálat egészét, mind a kiindulási etiológiai alcsoportok szerinti elemzést tekintve:

4. táblázat Terápiás hatás az összes beteg és a kiindulási etiológiai alcsoportok esetén

Összes beteg és kiindulási etiológia Terápiás hatásbeli előny Betegek száma [n]

az álkezeléshez képest (kezelés + álkezelés)

[betűk]

Összes beteg	9,9	178
Angioid csíkok	14,6	27
Poszt-inflammatorikus	6,5	28

retino-chorioideopathia Chorioretinopathia centralis serosa 5,0 23 Idiopathiás chorioretinopathia 11,4 63 a Egyéb etiológiák 10,6 37

a az egyéb alcsoportokba nem tartozó, alacsony előfordulási gyakoriságú, különböző etiológiákat tartalmaz A kulcsfontosságú (pivotális) G2301 vizsgálatban (MINERVA) öt, CNV következtében látásromlásban szenvedő, 12 és betöltött 18. életév közötti korú gyermek és serdülő kapott nyílt elrendezésben 0,5 mg ranibizumab-kezelést a vizsgálat megkezdésekor, amit egyénre szabott terápiás rezsim követett, csakúgy, mint a felnőtt populációban. A BCVA a kezelés megkezdésétől a

1. hónapig mind az öt betegnél az 5–38 betű közötti tartományban javult (átlagosan 16,6 betű). A

látás javulása a centrális részterület vastagságának 12 hónapos időszak alatti stabilizálódásával vagy csökkenésével járt együtt. A vizsgálati szembe 12 hónap alatt beadott ranibizumab injekciók átlagos száma 3 volt (szélsőértékek: 2–5). Összességében a ranibizumab-kezelés jól tolerálható volt. A DMO miatt kialakult látásromlás kezelése A Lucentis hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kontrollos, legalább 12 hónapig tartó vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 868 beteget vontak be (708 aktív és 160 kontroll). A II. fázisú, D2201 (RESOLVE) vizsgálatban 151 beteget kezeltek ranibizumabbal (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) vagy kapott álkezelést (n = 49), havonként adott intravitrealis injekciók formájában. Az 1. hónaphoz képest a 12. hónapra a BCVA-ban bekövetkezett átlagos változás kiindulási értékhez viszonyított középértéke +7,8 (±7,72) betű volt a ranibizumabbal kezelt betegek összesített adatai szerint (n = 102), szemben az álkezelést kapó betegeknél észlelt -0,1 (±9,77) betűvel, és a vizsgálat megkezdésétől számítva a BCVA-ban a 12. hónapra bekövetkezett változás sorrendben 10,3 (±9,1) betű volt, szemben a -1,4 (±14,2) betűvel (a kezelés különbségére vonatkozó p<0,0001). A D2301 (RESTORE) III. fázisú vizsgálatban 345 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban vagy 0,5 mg, monoterápiában adott ranibizumabra és lézer fotokoaguláció álkezelésre, kombinált 0,5 mg ranibizumabra és lézer fotokoagulációra vagy álkezelés injekcióra és lézer fotokoagulációra. A 12 hónapos RESTORE vizsgálatot korábban befejező 240 beteget bevonták a nyílt elrendezésű, multicentrikus, 24 hónapos kiterjesztési szakaszba (RESTORE Extension). A betegeknek ugyanazt, a fő vizsgálatban (D2301 RESTORE) is kezelt szemét pro re nata (PRN – szükség esetén) 0,5 mg ranibizumabbal kezelték. A legfontosabb eredmények az 5. táblázatban (RESTORE és Extension) és a 4. ábrán (RESTORE) kerültek összefoglalásra.

4. ábra A látásélességben a vizsgálat megkezdése után bekövetkezett átlagos változás az idő

függvényében, D2301 (RESTORE)

A 12. hónapban észlelt hatás a legtöbb alcsoportban konzisztens volt. Ugyanakkor úgy tűnt, hogy azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kiindulási BCVA-juk >73 betű, és a macula oedema mellett a retina centrális vastagsága <300 µm volt, nem volt előnyösebb a ranibizumab-kezelés, mint a lézer fotokoaguláció.

5. táblázat Eredmények a D2301 (RESTORE) vizsgálatban a 12. hónapban és a D2301-E1

(RESTORE Extension) vizsgálatban a 36. hónapban

A D2301 (RESTORE) vizsgálat Ranibizumab Ranibizumab Lézer eredményei a 12. hónapban, a kiindulási 0,5 mg 0,5 mg + lézer értékekhez képest n = 115 n = 118 n = 110

a a Az 1. hónaphoz képest a 12. hónapra a 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6) BCVA-ban bekövetkezett átlagos változás a középértéke (SD) a a A BCVA-ban a 12. hónapra bekövetkezett 6,8 (8,3) 6,4 (11,8) 0,9 (11,4) átlagos változás (SD) ≥15 betűs javulás vagy a BCVA 84 betű 22,6 22,9 8,2 a 12. hónapban (%) Az injekciók átlagos száma (0-11. hónap) 7,0 6,8 7,3 (álkezelés) A D2301-E1 (RESTORE Extension) Korábbi Korábbi Korábbi vizsgálat eredményei a 36. hónapban, a ranibizumab ranibizumab lézer D2301 (RESTORE) vizsgálat kiindulási 0,5 mg 0,5 mg + lézer értékeihez képest n = 83 n = 83 n = 74 A BCVA-ban a 24. hónapra bekövetkezett 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) átlagos változás (SD) A BCVA-ban a 36. hónapra bekövetkezett 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) átlagos változás (SD) ≥15 betűs javulás vagy a BCVA ≥84 betű 27,7 30,1 21,6 a 36. hónapban (%) Az injekciók átlagos száma 6,8 6,0 6,5 (12-35. hónap)* a p<0,0001 a ranibizumab-kar és a lézer-kar összehasonlítása esetén. Az „n” a D2301-E1 (RESTORE Extension) vizsgálatban azoknak a betegeknek a száma, akiknél van a D2301 (RESTORE) vizsgálatból származó kiindulási (0. hónap) és a 36. havi kontrollvizsgálat alkalmával nyert érték. *Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek egyáltalán nem volt szüksége ranibizumab-kezelésre a kiterjesztési szakaszban, 19% volt a korábban ranibizumabbal, 25% volt a korábban ranibizumabbal + lézerrel, és 20% volt a korábban lézerrel kezelt csoportban. A NEI VFQ-25-tel mérve a betegek által jelentett, a legtöbb, látással összefüggő funkcióra gyakorolt, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást figyeltek meg a ranibizumabbal (lézerrel vagy anélkül) kezelteknél, mint a kontrollcsoportban. Ennek a kérdőívnek az egyéb alskálái esetén nem tudtak kezelések közti különbségeket megállapítani. A ranibizumab 24 hónapos kiterjesztési szakaszban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja konzisztens volt a Lucentis ismert biztonságossági profiljával. A D2304 (RETAIN) III/b fázisú vizsgálatban 372 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban az alábbiak valamelyikére:

• 0,5 mg ranibizumab egyidejűleg alkalmazott lézer fotokoagulációval, kezelés és kiterjesztett

(TE) adagolási rend szerint,

• 0,5 mg ranibizumab monoterápia kezelés és kiterjesztett adagolási rend szerint,
• 0,5 mg ranibizumab monoterápia szükség esetén alkalmazott (PRN) adagolási rend szerint.

Az összes csoportban a ranibizumabot havonként adták, amíg a BCVA legalább három, egymást követő havonkénti kontroll alkalmával stabil nem volt. A kezelés és kiterjesztett adagolási rend mellett a ranibizumabot 2-3 havonkénti kezelési intervallumokkal alkalmazták. Az összes csoportban a

havonkénti kezelést a BCVA DMO progressziója miatti csökkenésekor havonként adva újrakezdték, és stabil BCVA eléréséig folytatták. A kezdeti 3 injekció utáni tervezett terápiás kontrollvizsgálatok száma 13 volt a kezelés és kiterjesztett adagolási rend, és 20 volt a szükség esetén alkalmazott adagolási rend esetén. Mindkét karon, amely kezelés és kiterjesztett adagolási rendet alkalmazott, átlagosan ≥2 havi kontrollvizsgálati gyakoriság mellett a betegek több mint 70%-a volt képes megőrizni a BCVA-ját. A legfontosabb eredmények a 6. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

6. táblázat A D2304 (RETAIN) vizsgálat eredményei

A kiindulási TE ranibizumab TE ranibizumab PRN ranibizumab értékekhez viszonyított 0,5 mg + lézer önmagában adott adott 0,5 mg eredmények n = 117 0,5 mg n = 117 n = 125 Az 1. hónaphoz képest a 12. hónapra a BCVA-ban a a 5,9 (5,5) 6,1 (5,7) 6,2 (6,0) bekövetkezett átlagos változás középértéke (SD) Az 1. hónaphoz képest a 24. hónapra a BCVA-ban 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) bekövetkezett átlagos változás középértéke (SD) A BCVA-ban a

1. hónapra

8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) bekövetkezett átlagos változás (SD) ≥15 betűs javulás vagy a BCVA 84 betű a 25,6 28,0 30,8

1. hónapban (%)

Az injekciók átlagos 12,4 12,8 10,7 száma (0-23. hónap) a p<0,0001 a non-inferioritás szükség esetén (PRN) alkalmazott adagolási rendhez viszonyított értékelése esetén A DMO vizsgálatokban a BCVA-ban bekövetkezett javulást az átlagos CSFT idővel bekövetkező párhuzamos csökkenése kísérte az összes terápiás csoportban. A PDR kezelése A Lucentis klinikai biztonságosságát és hatásosságát PDR-ben szenvedő betegek esetében az S protokoll keretében vizsgálták, amely a 0,5 mg ranibizumab intravitrealis injekcióval történő kezelést értékelte a panretinalis fotokoagulációval (PRP) összehasonlítva. Az elsődleges végpont az átlagos látásélesség-változás volt a 2. évben. Továbbá, a diabeteses retinopathia (DR) súlyosságát a szemfenékről készült felvételek alapján értékelték, a DR súlyossági pontszám (diabetic retinopathy severity score – DRSS) alkalmazásával. Az S protokoll egy multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos, párhuzamos csoportos, III. fázisú, noninferioritási vizsgálat volt, amelyben 305, a kiinduláskor PDR-ben (DMO-val vagy a nélkül) szenvedő beteget (394 vizsgált szem) vontak be. A vizsgálat a 0,5 mg ranibizumab intravitrealis injekciót hasonlította össze a standard PRP-kezeléssel. Összesen 191 szemet (48,5%) randomizáltak 0,5 mg ranibizumab-kezelésre, és 203 szemet (51,5%) randomizáltak PRP-kezelésre. A kiinduláskor

összesen 88 szemnél (22,3%) volt jelen DMO: 42 (22,0%) szemnél a ranibizumab-csoportban és 46 (22,7%) szemnél a PRP-csoportban. Ebben a vizsgálatban az átlagos látásélesség-változás a 2. évben +2,7 betű volt a ranibizumabcsoportban, míg -0,7 betű volt a PRP-csoportban. A legkisebb négyzetek módszerével számított átlagokban mutatkozó különbség 3,5 betű volt (95%-os CI: [0,2–6,7]). Az első évben a szemek 41,8%-ánál észleltek ≥2 fokozatú javulást a DRSS tekintetében a ranibizumab-kezelés (n = 189) esetén, míg ez az arány a PRP-csoportban 14,6% (n = 199) volt. A ranibizumab- és a lézeres kezelés között a becsült különbség 27,4% volt (95%-os CI: [18,9; 35,9]).

7. táblázat A DRSS ≥2 vagy ≥3 fokozatú javulása az 1. évben, az S protokollban (LOCF

módszer)

A kiinduláshoz S protokoll

viszonyított Ranibizumab PRP Az arányok

kategorizált változás 0,5 mg (N = 199) különbsége (%), CI

(N = 189)

≥2 fokozatú javulás n (%) 79 29 27,4 (41,8%) (14,6%) (18,9; 35,9) ≥3 fokozatú javulás n (%) 54 6 25,7 (28,6%) (3,0%) (18,9; 32,6) ≥2 fokozatú romlás n (%) 3 23 -9,9 (1,6%) (11,6%) (-14,7; -5,2) ≥3 fokozatú romlás n (%) 1 8 -3,4 (0,5%) (4,0%) (-6,3; -0,5) DRSS = diabeteses retinopathia súlyossági pontszám, n = a kontrollvizsgálaton a feltételt teljesítő betegek száma, N = a vizsgált szemek száma összesen. Az S protokoll 1. évében a ranibizumabbal kezelt csoportban a DRSS ≥2 fokozatú javulása konzisztens volt a nem DMO-s (39,9%) és a kiinduláskor DMO-s (48,8%) szemeknél. Az S protokoll 2. évi adatainak elemzése azt igazolta, hogy a ranibizumabbal kezelt csoportban a szemek 42,3%-a (n = 80) esetében volt megfigyelhető a DRSS kiinduláshoz viszonyított ≥2 fokozatú javulása, míg ez az arány a PRP-csoportban 23,1% (n = 46) volt. A ranibizumabbal kezelt csoportban a DRSS kiinduláshoz viszonyított ≥2 fokozatú javulását a kiinduláskor DMO-s szemek 58,5%-ánál (n = 24) és a kiinduláskor nem DMO-s szemek 37,8%-ánál (n = 56) figyelték meg. A diabeteses retinopathia súlyossági pontszámot (diabetic retinopathy severity score – DRSS) három önálló, aktív kontrollos III. fázisú, DMO-ban végzett vizsgálatban is értékelték (szükség esetén alkalmazott 0,5 mg ranibizumab, illetve lézer), amelybe összesen 875, olyan beteget vontak be, akiknek megközelítőleg 75%-a ázsiai származású volt. Ezeknek a vizsgálatoknak a meta-analízisében a vizsgálat megkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyosabb, nem proliferatív diabeteses retinopathiában (NPDR) szenvedő betegek alcsoportjában a 315, fokozatba sorolható, diabeteses retinopathia súlyossági pontszámmal bíró beteg 48,4%-ánál észlelték a 12. hónapban a diabeteses retinopathia súlyossági pontszám ≥ 2 fokozatú javulását a ranibizumab-kezelés mellett (n = 192), szemben a lézerrel kezelt betegek (n = 123) 14,6%-ával. A becsült különbség a ranibizumab és a lézer között 29,9% volt (95%-os CI: [20,0; 39,7]. A 405, fokozatba sorolható, diabeteses retinopathia súlyossági pontszámú, közepesen súlyos vagy enyhébb, nem proliferatív diabeteses retinopathiában szenvedő betegnél a diabeteses retinopathia súlyossági pontszám ≥ 2 fokozatú javulását a ranibizumabbal kezelt betegek 1,4%-ánál, és a lézerrel kezelt betegek 0,9%-ánál figyelték meg.

RVO következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlás kezelése Az RVO következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a Lucentis klinikai hatásosságát és biztonságosságát a randomizált, kettős vak, kontrollos BRAVO és CRUISE vizsgálatok során értékelték, amelyekbe BRVO-ban (n = 397), illetve CRVO-ban (n = 392) szenvedő betegeket válogattak be. A betegek mindkét vizsgálatban 0,3 mg vagy 0,5 mg ranibizumabot vagy ál-injekciót kaptak. Hat hónap után az álkezelés-kontroll karon lévő betegeket 0,5 mg ranibizumabra állították át. A BRAVO és a CRUISE vizsgálatok legfontosabb eredményeit a 8. táblázat és az 5. és 6. ábra foglalja össze.

8. táblázat Vizsgálati eredmények a 6. és 12. hónapban (BRAVO és CRUISE)

BRAVO CRUISE

Álkezelés/Lucentis Lucentis Álkezelés/Lucentis Lucentis

0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg

(n = 132) (n = 131) (n = 130) (n = 130)

A látásélesség átlagos 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) a változása a 6. hónapra (betűk) (SD) (elsődleges végpont) A BCVA átlagos 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) változása a 12. hónapra (betű) (SD) A látásélesség ≥15 betűs 28,8 61,1 16,9 47,7 a javulása a 6. hónapra (%) A látásélesség ≥15 betűs 43,9 60,3 33,1 50,8 javulása a 12. hónapra (%) A 12 hónap alatt lézer 61,4 34,4 Nem értelmezhető Nem „mentő” kezelést kapó értelmezhető betegek aránya (%) a p<0,0001, mindkét vizsgálat esetén

5. ábra A kiindulási értékhez képest a 6. hónapra és a 12. hónapra a BCVA-ban

bekövetkezett átlagos változás (BRAVO vizsgálat)

6. ábra A kiindulási értékhez képest a 6. hónapra és a 12. hónapra a BCVA-ban

bekövetkezett átlagos változás (CRUISE vizsgálat)

A látás javulását mindkét vizsgálatban a macula oedemának a retina centrális vastagságával mérhető folyamatos és jelentős csökkenése kísérte. CRVO-ban szenvedő betegek (CRUISE vizsgálat és ennek kiterjesztési szakasza [HORIZON]): Azoknál a betegeknél, akik az első 6 hónap álkezelést követően ranibizumabot kaptak, nem értek el hasonló látásélesség-javulást (~6 betű) a 24. hónapra, mint azok a betegek, akiket a vizsgálat kezdetétől fogva ranibizumabbal kezeltek (~12 betű). A NEI VFQ-25-tel mérve a betegek által jelentett, a közel- és távollátás alskálákra gyakorolt, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást figyeltek meg a ranibizumabbal, a kontrollcsoporthoz képest. A retinalis vena occlusio következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a Lucentis hosszú távú (24 hónapos) klinikai biztonságosságát és hatásosságát a BRIGHTER (BRVO) és CRYSTAL (CRVO) vizsgálatok során értékelték. A betegek mindkét vizsgálatban szükség esetén alkalmazott, 0,5 mg ranibizumab adagolási rendet kaptak, egyénre szabott stabilizációs kritériumok szerint. A BRIGHTER vizsgálat egy háromkaros, randomizált, aktív kontrollos vizsgálat volt, ami a monoterápiában vagy a kiegészítő lézer fotokoagulációval kombinációban adott 0,5 mg ranibizumabot a monoterápiában adott lézer fotokoagulációval hasonlította össze. Hat hónap után a lézer karon lévő betegek is kaphattak 0,5 mg ranibizumabot. A CRYSTAL vizsgálat egy egykaros, 0,5 mg ranibizumab monoterápiával végzett vizsgálat volt. A BRIGHTER- és a CRYSTAL vizsgálat legfontosabb végpontjait a 9. táblázat mutatja.

9. táblázat 6. és 24. havi végpontok (BRIGHTER- és a CRYSTAL vizsgálat)

BRIGHTER CRYSTAL

Lucentis 0,5 mg Lucentis 0,5 mg Lézer* Lucentis 0,5 mg N = 180 + lézer N = 90 N = 356 N = 178 A BCVA-ban a

1. hónapra

+14,8 +14,8 +6,0 +12,0 bekövetkezett a (10,7) (11,13) (14,27) (13,95) átlagos változás (betűk) (SD) A BCVA-ban a

1. hónapra

+15,5 +17,3 +11,6 +12,1 bekövetkezett b (13,91) (12,61) (16,09) (18,60) átlagos változás (betűk) (SD) a BCVA-ban a

1. hónapra

bekövetkező 52,8 59,6 43,3 49,2 ≥15 betűs javulás (%) Az injekciók átlagos (SD) 11,4 Nem 11,3 (6,02) 13,1 (6,39) száma (5,81) értelmezhető (0-23. hónap) a p < 0,0001 a BRIGHTER vizsgálatban a 6. hónapban, mindkét összehasonlítás esetén: Lucentis 0,5 mg vs lézer és Lucentis 0,5 mg + lézer vs lézer. b p < 0,0001 a CRYSTAL vizsgálatban azon null-hipotézis esetén, mely szerint a kiindulási értékhez képest a 24. hónapban bekövetkezett átlagos változás zéró.

• A 6. hónapban kezdett 0,5 mg ranibizumab-kezelés megengedett volt (24 beteget kezeltek

csak lézerrel). A BRIGHTER vizsgálatban a kiegészítő lézerkezeléssel együtt adott 0,5 mg ranibizumab non-inferioritását igazolták a ranibizumab monoterápiához képest, a vizsgálat megkezdésétől a

1. hónapig (95%-os CI -2,8, 1,4).

Mindkét vizsgálatban a retina centrális részterület vastagság (CST) kiindulási értékhez viszonyított, gyors és statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg az 1. hónapban. Ez a hatás egészen a

1. hónapig fennmaradt.

A ranibizumab-kezelés hatása hasonló volt, tekintet nélkül a retina ischaemia jelenlétére. A BRIGHTER vizsgálatban azoknál a ranibizumab monoterápiával kezelt betegeknél, akiknél ischaemia volt jelen (N = 46) vagy az nem állt fent (N = 133), a vizsgálat megkezdésétől észlelt átlagos változás sorrendben +15,3 és +15,6 betű volt a 24. hónapban. A CRYSTAL vizsgálatban azoknál a ranibizumab monoterápiával kezelt betegeknél, akiknél ischaemia volt jelen (N = 53) vagy az nem állt fent (N = 300), a vizsgálat megkezdésétől észlelt átlagos változás sorrendben +15,0 és +11,5 betű volt. Mind a BRIGHTER-, mind a CRYSTAL vizsgálatban a látás javulásában bekövetkező hatást észleltek minden, 0,5 mg ranibizumab monoterápiával kezelt betegnél, tekintet nélkül a betegségük időtartamára. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség fennállásának időtartama 3 hónapnál rövidebb volt, a látásélesség javulása a BRIGHTER- és a CRYSTAL vizsgálatban sorrendben 13,3 és 10,0 betű volt az 1. hónapban, és 17,7 és 13,2 volt a 24. hónapban. Az ennek megfelelő látásélesség-javulás a legalább 12 hónapja fennálló betegségben szenvedő betegeknél sorrendben 8,6 és 8,4 betű volt a fenti vizsgálatokban. A diagnózis felállításának időpontjában mérlegelni kell a kezelés megkezdését.

A ranibizumab ezen 24 hónapos vizsgálataiban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja konzisztens a Lucentis ismert biztonságossági profiljával. Gyermekek és serdülők A ROP kezelése koraszülött csecsemőknél A ROP koraszülött csecsemőknél történő 0,2 mg Lucentis-kezelésnek klinikai biztonságosságát és hatásosságát a randomizált, nyílt elrendezésű, 3 karos, párhuzamos csoportú szuperioritási H2301 vizsgálat (RAINBOW) 6 hónapos adatai alapján értékelték, amit úgy terveztek meg, hogy a lézerkezeléssel összehasonlítva értékelje az intravitrealis injekció formájában adott 0,2 mg és 0,1 mg ranibizumabot. A részvételre alkalmas betegeknél mindegyik szemen az alábbi retinalis leletek valamelyikét észlelték:

•	Zóna I, 1+, 2+, 3 vagy 3+ stádiumú betegség vagy
•	Zóna II, 3+ stádiumú betegség vagy
•	Agresszív posterior (AP)-ROP

Ebben a vizsgálatban összesen 225 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban intravitrealisan adott 0,2 mg ranibizumabra (n = 74), illetve 0,1 mg ranibizumabra (n = 77) vagy lézerkezelésre (n = 74). Az első vizsgálati kezelés után 24 héttel mindkét szemen az aktív ROP hiányával és a kedvezőtlen strukturális eredmény hiányával mért terápiás siker magasabb volt a 0,2 mg ranibizumab (80%), mint a lézerkezelés (66,2%) mellett (lásd 10. táblázat). A 0,2 mg ranibizumabbal kezelt betegek többsége (78,1%) egyetlen injekciót kapott szemenként.

10. táblázat 24. heti eredmények (RAINBOW vizsgálat)

Terápiás siker

b Kezelés n/M (%) 95%-os Összehasonlítás Esélyhányados 95%-os p-érték a CI (OR) CI 0,2 mg 56/70 (0,6873, 0,2 mg 2,19 (0,9932, 0,0254 ranibizumab (80,0) 0,8861) ranibizumab vs 4,8235) (N = 74) lézer Lézerkezelés 45/68 (0,5368, (N = 74) (66,2) 0,7721) CI = konfidencia intervallum, M = azoknak a betegeknek a teljes száma, akiknél nem volt az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozó, hiányzó érték (beleértve az imputált értékeket is), n = azoknak a betegeknek a száma, akiknél az első vizsgálati kezelés után 24 héttel mindkét szemen hiányzott az aktív ROP és hiányzott a kedvezőtlen strukturális eredmény (beleértve az imputált értékeket is). Amennyiben egy beteg meghalt, vagy a 24. héten vagy az előtt leállították a vizsgálati kezelést, akkor úgy vették, hogy a betegnek a 24. héten aktív ROP-ja vagy kedvezőtlen strukturális eredménye van. a Az esélyhányadost a Cochran-Mantel-Haenszel-féle próba alkalmazásával számították, és a kiindulási ROP zóna (zóna I és II; az esetdokumentáció alapján) volt a stratifikációs faktor. b a páronkénti összehasonlítás esetén a p-érték egyoldalas. Az elsődleges végpont esetén az egyoldalas p-érték előre meghatározott szignifikancia-szintje 0,025 volt. A vizsgálat 24 hete alatt a válaszreakció hiánya miatt a 0,2 mg ranibizumab-csoport kevesebb betegét állították át másik terápiára, mint a lézer-csoportét (14,9% vs. 24,3%). Kedvezőtlen strukturális eredményekről kevésbé gyakran számoltak be a 0,2 mg ranibizumab (1 beteg, 1,4%), mint a lézerkezelés esetén (7 beteg, 10,1%). A koraszülött csecsemőknél fellépő ROP kezelésére alkalmazott 0,2 mg ranibizumab hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát a H2301E1 vizsgálatban (a RAINBOW kiterjesztése) tanulmányozták, amely a H2301 (RAINBOW) vizsgálat kiterjesztése volt a betegek 5. születésnapjáig való követésére.

Az elsődleges cél a látásfunkció értékelése volt a beteg 5. születésnapján esedékes kontrollvizsgálaton, amelyhez a jobb látású (azaz magasabb ETDRS-pontszámú) szem látásélességét határozták meg a diabeteses retinopathia korai kezelése vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) alapján, Lea-ábrákkal ellátott látásvizsgáló tábla segítségével. Az 5. születésnapon esedékes kontrollvizsgálatot teljesítő betegek ETDRS-pontszámát a 0,2 mg ranibizumabot kapó vizsgálati kar betegeinek 83,3%-ánál (45/54), illetve a lézeres vizsgálati kar betegeinek 76,6%-ánál (36/47) dokumentálták. A legkisebb négyzetek módszerével számított (least-squares, LS) átlag (szórás) számszerűleg magasabb volt a 0,2 mg ranibizumabot kapó vizsgálati karon (66,8 [1,95]), mint a lézeres vizsgálati karon (62,1 [2,18]); a legkisebb négyzetek módszerével számított ETDRS-átlagpontszámok különbsége 4,7 (95%-os CI: –1,1, 10,5) volt. A 11. táblázat mutatja be, milyenek voltak a jobb látású szem kategorizált látásélességi kimenetelei a betegek

1. születésnapján.

1

11. táblázat A jobb látású szem látásélességi kimenetelei a betegek 5. születésnapján esedékes

kontrollvizsgálaton

0,2 mg ranibizumab Lézer

N=61 N=54

Látásélesség-kategória	n (%)	n (%)
≥1 – ≤34 betű	1 (1,6)	2 (3,7)
≥35 – ≤70 betű	24 (39,3)	23 (42,6)
≥71 betű	20 (32,8)	11 (20,4)

1 A jobb látású szem az, amelynek magasabb az ETDRS-betűpontszáma az 5. születésnapon esedékes kontrollvizsgálaton. Ha a két szem ETDRS-betűpontszáma azonos, a jobb szemet tekintik jobb látásúnak. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Lucentis vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a neovaszkuláris AMD, a DMO okozta látásromlás, a RVO következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlás, valamint CNV miatti látásromlás és diabeteses retinopathia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Emellett az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén az alábbi korosztályoknál eltekint a Lucentis vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől retinopathia prematurorum esetén: terminusra született újszülött csecsemők, csecsemők, gyermekek és serdülők.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél a havonta alkalmazott intravitrealis Lucentis-kezelést követően a ranibizumab szérumkoncentrációja általában alacsony volt, és a ranibizumab csúcskoncentrációja (Cmax) általában nem érte el a VEGF biológiai aktivitásának 50%-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt (11-27 ng/ml, in vitro sejtproliferációs próbával mérve). A Cmax értéke a 0,05-1,0 mg/szem dózistartományban dózisfüggő volt. Néhány DMO-ban szenvedő betegeknél a szérumkoncentráció azt jelzi, hogy nem zárható ki enyhén magasabb szisztémás expozíció a neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél észlelthez képest. A ranibizumab szérumkoncentráció az RVO-ban szenvedő betegeknél hasonló vagy kissé magasabb volt, mint amit a neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél észleltek. A populációs farmakokinetikai vizsgálatok, valamint a 0,5 mg Lucentis-szel kezelt, neovaszkuláris AMD-s betegeknél a ranibizumab szérumból történő eliminációjának értékelése alapján a ranibizumab üvegtesti eliminációs felezési ideje körülbelül 9 nap. A Lucentis 0,5 mg/szem adagban, havonta történő intravitrealis adagolása esetén az alkalmazás után körülbelül 1 nappal elért Cmax (szérum ranibizumab) várható tartománya rendszerint 0,79-2,90 ng/ml, a Cmin várható tartománya rendszerint 0,07-0,49 ng/ml. A ranibizumab koncentrációja a szérumban várhatóan megközelítőleg kilencvenezrede az üvegtestben mérhetőnek.

Vesekárosodásban szenvedő betegek: Nem végeztek szabványos vizsgálatot a Lucentis farmakokinetikájának tanulmányozására vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Egy neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegekkel végzett populációs farmakokinetikai analízisben a betegek 68%-ának (200-ból 136) volt vesekárosodása (46,5% enyhe [50-80 ml/perc], 20% közepesen súlyos [30-50 ml/perc] és 1,5% súlyos [<30 ml/perc]). Az RVO-ban szenvedő betegek 48,2%-ának (525-ből 253) volt vesekárosodása (36,4% enyhe, 9,5% közepesen súlyos és 2,3% súlyos). A szisztémás clearance enyhén alacsonyabb volt, de ennek nem volt klinikai jelentősége. Májkárosodás: Nem végeztek szabványos vizsgálatot a Lucentis farmakokinetikájának tanulmányozására májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A Lucentis ROP-ban szenvedő, koraszülött csecsemőknek, 0,2 mg-os adagban (szemenként) történő intravitrealis adását követően a szérum ranibizumab-koncentráció magasabb volt, mint amit a neovaszkuláris AMD-ben szenvedő, olyan felnőtt betegeknél figyeltek meg, akik egy szembe kaptak 0,5 mg-ot. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a Cmax-ban észlelt különbség 16-szoros, és az AUCinf-ben észlelt különbség 12-szeres volt. A látszólagos szisztémás felezési idő megközelítőleg 6 nap volt. Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás analízis nem mutatott nyilvánvaló összefüggést a szisztémás ranibizumab-koncentrációk és a szisztémás VEGF-koncentrációk között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Közönséges makákóknál a ranibizumab kétoldali intravitrealis alkalmazása 0,25-2,0 mg/szem közötti adagban, kéthetente, 26 héten keresztül, dózisfüggő szemhatásokat váltott ki. Az elülső csarnokban a flare és a sejtszám dózisfüggő növekedését látták, melynek csúcsa az injekció után 2 nappal jelentkezett. A gyulladásos válasz súlyossága a soron következő injekciók alkalmával vagy a gyógyulási időszakban általában csökkent. A hátsó szegmentumban az üvegtest sejtes infiltrációja és úszkáló homályok jelentkeztek, melyek szintén dózisfüggő tendenciát mutattak, és általában a kezelés végéig fennmaradtak. A 26-hetes vizsgálatban az üvegtest gyulladásának súlyossága az injekciók számával fokozódott. A gyógyulás után viszont a reverzibilitás igazolható volt. A hátsó szegmentum gyulladásának természete és jelentkezésének ideje immunmediált antitestválaszra utal, amely klinikailag irreleváns lehet. Egyes állatokban viszonylag hosszú időn át fennálló intenzív gyulladást követően cataracta kialakulását figyelték meg, ami arra utal, hogy a lencse elváltozásai a súlyos gyulladás következményei lehetnek. Intravitrealis injekciók után az adagtól függetlenül megfigyelték a szemnyomás átmeneti növekedését. A szem mikroszkopikus elváltozásai a gyulladással álltak kapcsolatban, és nem utaltak degeneratív folyamatra. Egyes esetekben a szemek látóidegfőjében granulomatosus gyulladásos elváltozásokat írtak le. A hátsó szegmentumot érintő ezen elváltozások a gyógyulási időszakban idővel csökkentek, és egyes esetekben megszűntek. Intravitrealis alkalmazást követően nem figyeltek meg szisztémás toxicitásra utaló tüneteket. A kezelt állatok egy részénél ranibizumab-ellenes antitesteket találtak a szérumban és az üvegtestben. Nem állnak rendelkezésre karcinogenitási vagy mutagenitási adatok. Vemhes majmoknál a klinikai expozícióknál előforduló legkedvezőtlenebb esetekhez képest 0,9-7-szeres maximális szisztémás expozíciót eredményező intravitrealis ranibizumab-kezelés nem idézett elő a fejlődésre gyakorolt toxicitást vagy teratogenitást, és nem volt hatása sem a placenta tömegére, sem annak szerkezetére, noha a ranibizumab farmakológiai hatása alapján azt potenciálisan teratogénnek és embryo-/foetotoxicusnak kell tekinteni. Az embryo-foetalis fejlődésre gyakorolt, ranibizumab-mediálta hatások hiánya feltehetőleg főként azzal függ össze, hogy a Fab-fragmentum nem képes átjutni a placentán. Mindazonáltal egy esetben

leírták, hogy magas anyai ranibizumab szérumszint mellett a ranibizumab megjelent a magzati szérumban, ami arra utal, hogy a ranibizumab-ellenes antitest a ranibizumab-hordozó (Fc régiót tartalmazó) fehérje szerepét töltötte be, ily módon csökkentve annak anyai szérumból történő clearance-ét, és lehetővé téve annak placentán történő átjutását. Mivel az embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokat egészséges vemhes állatokon végezték, és a betegség (például a diabetes) megváltoztathatja a placenta Fab-fragmentummal szembeni permeabilitását, a vizsgálatot körültekintéssel kell értelmezni.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

α,α-trehalóz-dihidrát hisztidin-hidroklorid-monohidrát hisztidin poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Az alkalmazás előtt a bontatlan injekciós üveg legfeljebb 24 órán keresztül szobahőmérsékleten (25 °C) tartható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Csak injekciós üveget tartalmazó csomagolás Egy injekciós üveg (I. típusú üveg), dugóval (klórbutil gumi) 0,23 ml steril oldatot tartalmaz. Injekciós üveg + filteres tű csomagolás Egy injekciós üveg (I. típusú üveg), dugóval (klórbutil gumi) 0,23 ml steril oldatot és egy tompa, filteres tűt (18G × 1½″, 1,2 mm × 40 mm, 5 µm) tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Csak injekciós üveget tartalmazó csomagolás Az injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra alkalmazható. Az injekció beadása után bármilyen fel nem használt gyógyszert meg kell semmisíteni. Azok az injekciós üvegek, amelyek csomagolása sérült vagy a megbontás jeleit mutatja, nem alkalmazhatók. A sterilitás csak akkor biztosítható, ha a csomagolás sértetlen marad.

Az előkészítéshez valamint az intravitrealis injekció beadásához a következő, egyszer használatos segédeszközök szükségesek:

-	5 μm filteres tű (18G)
-	1 ml steril fecskendő (0,05 ml-es jelzéssel) és egy injekciós tű (30G × ½″), felnőtt betegeknek
-	egy kis térfogatú, nagy pontosságú steril fecskendő, egy injekciós tűvel (30G × ½″) együtt a

VISISURE készletben, koraszülött csecsemők részére A csomagolás nem tartalmazza ezeket az eszközöket. Injekciós üveg + filteres tű csomagolás Az injekciós üveg és a filteres tű kizárólag egyszeri felhasználásra alkalmazható. Az ismételt felhasználás fertőzéshez vagy egyéb betegséghez/sérüléshez vezethet. Minden alkotóelem steril. Azok az alkotóelemek, melyek csomagolása sérült vagy a megbontás jeleit mutatja, nem alkalmazhatók. A sterilitás csak akkor biztosítható, ha az alkotóelemek csomagolása sértetlen marad. Az előkészítéshez valamint az intravitrealis injekció beadásához a következő, egyszer használatos segédeszközök szükségesek:

• 5 μm filteres tű (18G × 1½″, 1,2 mm × 40 mm, mellékelve)
• 1 ml steril fecskendő (0,05 ml es jelzéssel, a csomagolás nem tartalmazza) és egy injekciós tű

(30G × ½″; ez a csomagolás nem tartalmazza), felnőtt betegeknek

• egy kis térfogatú, nagy pontosságú steril fecskendő, egy injekciós tűvel (30G × ½″) együtt a

VISISURE készletben (ez a csomagolás nem tartalmazza), koraszülött csecsemők részére A Lucentis felnőtteknél történő intravitrealis alkalmazásának előkészítéséhez kérjük, tartsa be az alábbi utasításokat: 1. Az oldat felszívása előtt távolítsa el az injekciós üveg kupakját, és tisztítsa meg az injekciós üveg dugóját (pl. 70%-os alkoholos törlővel). 2. Egy 5 µm-es filteres tűt (18G × 1½″, 1,2 mm × 40 mm) aszeptikus technikát alkalmazva illesszen össze egy 1 ml-es fecskendővel. Szúrja be a tompa filteres tűt az injekciós üveg gumidugójának közepén, amíg a tű hozzá nem ér az injekciós üveg aljához. 3. A függőlegesen tartott injekciós üvegből szívja fel az összes folyadékot. Ha kissé megdönti, könnyebben tudja felszívni az összes folyadékot. 4. Az injekciós üveg kiürítése közben figyeljen oda, hogy a dugattyút kihúzza annyira, hogy a filteres tű teljesen kiürüljön. 5. Hagyja a tompa filteres tűt az injekciós üvegben, és vegye le a fecskendőt a tompa filteres tűről. Az injekciós üveg tartalmának kiszívása után a filteres tűt ki kell dobni, nem szabad az intravitrealis injekcióhoz felhasználni. 6. Aszeptikus módon és erősen csatlakoztasson egy injekciós tűt (30G × ½″, 0,3 mm × 13 mm) a fecskendőhöz. 7. Óvatosan vegye le az injekciós tű kupakját, úgy, hogy ne vegye le az injekciós tűt a fecskendőről. Megjegyzés: A kupak eltávolítása közben szorosan fogja meg az injekciós tű csatlakozóját. 8. Gondosan távolítsa el a levegőt a felesleges oldattal együtt, és az adagot állítsa a fecskendőn lévő 0,05 ml-es jelzéshez. A fecskendő kész az injekció beadására. Megjegyzés: Ne törölje le az injekciós tűt. Ne húzza vissza a dugattyút.

Az injekció után ne tegye vissza a kupakot a tűre, és ne vegye le a tűt a fecskendőről. A használt fecskendőt a tűvel együtt dobja ki egy, az éles eszközök eldobására szolgáló tartályba vagy a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint semmisítse meg. Alkalmazása gyermekeknél: A Lucentis koraszülött csecsemőknél történő intravitrealis beadáshoz való elkészítéséhez kérjük, tartsa be a VISISURE-készletben lévő alkalmazási utasításokat.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/374/002 EU/1/06/374/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. november 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lucentis 10 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg ranibizumabot* tartalmaz milliliterenként. Egy előretöltött fecskendő 0,165 ml-t tartalmaz, ami 1,65 mg ranibizumabbal ekvivalens. Az előretöltött fecskendőből kinyerhető teljes térfogat 0,1 ml. Ez biztosítja azt a felhasználható mennyiséget, ami egyetlen 0,05 ml-es adag és 0,5 mg ranibizumabot tartalmaz. *A ranibizumab egy humanizált monoklonális antitest fragmentum, melyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő Escherichia coli baktériumsejtekben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta, színtelen-halvány barnássárga vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Lucentis felnőttek számára javalott:

•	a neovaszkuláris (nedves) időskori makuladegeneráció (AMD) kezelésére.
•	a diabeteses macula oedema (DMO) okozta látásromlás kezelésére.
•	proliferatív diabeteses retinopathia (PDR) kezelésére.
•	retinalis vena occlusio (ág RVO vagy centrális RVO) következtében kialakuló macula oedema

miatti látásromlás kezelésére.

• chorioidea neovaszkularizáció (CNV) miatti látásromlás kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Lucentis-t kizárólag intravitrealis injekciók beadásában jártas szemész szakorvos adhatja be. Adagolás A Lucentis javasolt adagja 0,5 mg, egyetlen intravitrealis injekció formájában adva. Ez 0,05 ml-es injekciós térfogatnak felel meg. Az ugyanabba a szembe befecskendezett két adag közötti szünet legalább négy hét kell, hogy legyen. A kezelést havi egy injekcióval kell kezdeni, és a maximális látásélesség eléréséig és/vagy addig kell folytatni, amíg már nincs a betegség aktivitására utaló jel, azaz a kezelés folytatása mellett nem változik a látásélesség vagy nincs változás a betegség okozta egyéb jelek és tünetek tekintetében. A nedves AMD-ben, DMO-ban, PDR-ben és RVO-ban szenvedő betegeknél kezdetben három vagy több, egymást követő, havonkénti injekcióra lehet szükség. Ezután az ellenőrzési és a kezelési intervallumokat az orvosnak kell meghatároznia, és a betegség látásélességgel mért és/vagy anatómiai paraméterek alapján meghatározott aktivitásán kell alapulnia. Ha az orvos véleménye alapján a vizuális és az anatómiai paraméterek azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezeléstől, a Lucentis alkalmazását abba kell hagyni.

A betegségaktivitás monitorozásának részét kell, hogy képezze a klinikai vizsgálat, a funkcionális vizsgálat vagy a képalkotó módszerek (pl. optikai koherencia tomográfia vagy fluoreszcens angiográfia). Ha a betegeket a „kezelés és kiterjesztett adagolási rend” szerint kezelik, amikor a maximális látásélesség elérésre került, és/vagy nincs a betegség aktivitására utaló jel, akkor a kezelési intervallumokat fokozatosan meg lehet hosszabbítani, amíg a betegség aktivitására utaló jelek vagy a látásromlás vissza nem térnek. A nedves AMD esetén a terápiás intervallumot egyszerre két hétnél többel nem szabad meghosszabbítani, és DMO esetén egyszerre legfeljebb egy hónappal lehet meghosszabbítani. PDR és RVO esetén a terápiás intervallumokat fokozatosan hosszabbítani lehet, ugyanakkor nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy következtetést lehessen levonni ezeknek az időszakoknak a hosszát illetően. Ha a betegség aktivitása visszatér, a kezelési intervallumot ennek megfelelően le kell rövidíteni. A CNV miatti látásromlás kezelését a betegség aktivitása alapján betegenként egyénileg kell meghatározni. Egyes betegeknek csak egy injekcióra lehet szükségük az első 12 hónap alatt. Mások gyakoribb kezelést igényelhetnek, beleértve a havonkénti injekciót is. A patológiás myopia (PM) következtében kialakuló CNV esetén sok betegnek lehet, hogy csak egy vagy két injekcióra van szüksége az első év folyamán (lásd 5.1 pont). A Lucentis és a lézer fotokoaguláció DMO-ban és BRVO (retinalis vena-ág occlusio) következtében kialakuló macula oedemában Van némi tapasztalat a Lucentis lézer fotokoagulációval együtt történő alkalmazásával kapcsolatosan (lásd 5.1 pont). Ha ugyanazon a napon alkalmazzák, akkor a Lucentis-t legalább 30 perccel a lézer fotokoaguláció után kell adni. A Lucentis adható olyan betegeknek, akik korábban lézer fotokoagulációban részesültek. Lucentis és verteporfin fotodinámiás kezelés PM következtében kialakult CNV-ben A Lucentis és a verteporfin egyidejű alkalmazásával nincs tapasztalat. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A Lucentis alkalmazását nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ennek ellenére, ezen betegcsoport kezelése esetén nem merülnek fel különleges megfontolások. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Idősek Idősek kezelésekor nem szükséges módosítani az adagolást. A 75 évesnél idősebb DMO-s betegekre vonatkozó tapasztalatok korlátozottak. Gyermekek és serdülők A Lucentis biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A 12 és betöltött 18. életév közötti korú, CNV miatt látásromlásban szenvedő betegek esetén rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban kerülnek leírásra. Az alkalmazás módja Egyszerhasználatos előretöltött fecskendő, kizárólag intravitrealis alkalmazásra. Az előretöltött fecskendő a javasolt 0,5 mg-os adagnál többet tartalmaz. Nem használható fel az előretöltött fecskendőből kinyerhető teljes térfogat (0,1 ml). A többlet térfogatot az injekció beadása előtt ki kell fecskendezni. Az előretöltött fecskendőben lévő teljes térfogat befecskendezése túladagolást eredményezhet. A légbuborékok és a gyógyszer felesleges mennyiségének kifecskendezéséhez lassan

nyomja be a dugattyút, amíg a gumidugó boltozata alatti szél egyvonalba nem kerül a fecskendőn lévő fekete, adagolást jelző vonallal (0,05 ml-rel ekvivalens, azaz 0,5 mg ranibizumab). A beadás előtt a Lucentis esetében is ellenőrizni kell, hogy az injekciós oldatban ne legyenek szabad szemmel látható részecskék, illetve elszíneződés. Az injekciót aszeptikus körülmények között kell beadni, ami magában foglalja a sebészi kézfertőtlenítést, steril kesztyű viselését, steril kendő és steril szemhéjterpesztő (vagy annak megfelelő eszköz) alkalmazását és a szükség esetén steril körülmények között elvégezhető paracentézis lehetőségét. Az intravitrealis beavatkozás elvégzése előtt részletes anamnézist kell felvenni a túlérzékenységi reakciókra vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Az injekció beadása előtt megfelelő érzéstelenítést és a szem körüli bőr, a szemhéj és a szem felszínének fertőtlenítésére a helyi gyakorlatnak megfelelően széles spektrumú lokális mikrobaellenes kezelést kell alkalmazni. A Lucentis elkészítésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6 pontban. Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött kell bevezetni az üvegtesti térbe, elkerülve a horizontális meridiánt, a szemgolyó középpontját célozva. Ekkor kell beadni a 0,05 ml-es adagot; az egymást követő injekciók alkalmával változtatni kell a sclerán keresztüli behatolás helyét. Minden előretöltött fecskendőt csak egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni!

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív szem- vagy szemkörüli fertőzés, illetve annak gyanúja. Aktív, súlyos intraocularis gyulladás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Az intravitrealis injekcióval összefüggő reakciók Az intravitrealis injekciók – beleértve a Lucentis-t is – összefüggésben vannak az endophthalmitis, intraocularis gyulladás, rhegmatogen retinaleválás, retinaszakadás, és iatrogen traumás cataracta kialakulásával (lásd 4.8 pont). A Lucentis beadásakor mindig megfelelő aszeptikus módszereket kell alkalmazni. Ezenkívül a gyógyszer alkalmazása utáni héten a beteget monitorozni kell az esetlegesen kialakuló fertőzés korai kezelésének biztosítása érdekében. A beteget tájékoztatni kell az endophtalmitisre, illetve az intravitrealis injekciókkal kapcsolatban álló bármely fenti szövődményre utaló tünetekről, melyek jelentkezése esetén haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvost. Az intraocularis nyomás növekedése Megfigyelték a szemnyomásnak (IOP) a Lucentis injekciók alkalmazását követő 60 percen belül jelentkező, átmeneti emelkedését is. Az IOP tartós emelkedését is észlelték (lásd 4.8 pont). Mind az intraocularis nyomást, mind a látóidegfő perfúzióját monitorozni kell, és szükség esetén a megfelelő kezelést kell alkalmazni. A betegeket tájékoztatni kell ezeknek a lehetséges mellékhatásoknak a tüneteiről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a következő tüneteket tapasztalják, pl. szemfájdalom vagy fokozódó diszkomfort, fokozódó szemvörösség, homályos vagy csökkent látás,

növekvő számú, apró, mozgó homály megjelenése a látótérben vagy fokozott fényérzékenység (lásd 4.8 pont). Kétoldali kezelés A Lucentis bilateralis alkalmazására (beleértve az ugyanazon a napon történő alkalmazást is) vonatkozó korlátozott mennyiségű adat nem utal a szisztémás nemkívánatos események egyoldali kezeléshez viszonyított megnövekedett kockázatára. Immunogenitás A Lucentis esetében is felmerül az immunogenitás lehetősége. Mivel a diabeteses macula oedemás betegeknél fennáll a fokozott szisztémás expozíció lehetősége, ezért ennél a betegpopulációnál nem lehet kizárni a túlérzékenység kialakulásának fokozott kockázatát. A betegek figyelmét fel kell hívni arra is, hogy közöljék a kezelőorvossal, ha súlyosbodó intraocularis gyulladás lép fel, ami az intraocularis ellenanyag-képződésnek tulajdonítható klinikai tünet lehet. Egyéb anti-VEGF (vascular endothelial growth factor – vascularis endothelialis növekedési faktor) egyidejű alkalmazása A Lucentis nem alkalmazható egyidejűleg más (szisztémás vagy ocularis) anti-VEGF gyógyszerrel. A Lucentis beadásának mellőzése A soron következő adagot nem szabad beadni, és a kezelést a következő tervezett injekció időpontja előtt nem szabad újrakezdeni az alábbiak esetén:

• a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) ≥30 betűnyit romlik a legutóbb mért látásélességhez

viszonyítva;

•	a szemnyomás ≥30 Hgmm;
•	a retina szakadása;
•	subretinalis vérzés, amely érinti a fovea középső részét, vagy ha a vérzés területe a lézió teljes

területének legalább 50%-a;

• az injekció beadása előtt vagy után 28 nappal végzett vagy tervezett intraocularis műtét.

A retinális pigmenthám szakadása A nedves AMD, illetve potenciálisan a CNV egyéb formáinak anti-VEGF kezelése utáni retinális pigmenthám szakadás kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a kiterjedt pigmenthám-leválás és/vagy a magas pigmenttartalmú retinális hám leválása. A ranibizumab-terápia megkezdésekor körültekintéssel kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek a retinális pigmenthám szakadás szempontjából ilyen kockázati tényezőik vannak. Rhegmatogen retinaleválás vagy macula lyukak A kezelést meg kell szakítani rhegmatogen retinaleválás, illetve III. vagy IV. stádiumú macula lyukak esetén. Populációk, melyekről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre Csak korlátozott tapasztalat van az 1-es típusú diabetes talaján kialakuló DMO-ban szenvedő betegek kezelésével. A Lucentis-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akik korábban intravitrealis injekciókat kaptak, olyan betegeknél, akiknek aktív, szisztémás fertőzésük van, vagy olyan betegeknél, akiknek egyidejűleg olyan szembetegségük van, mint például a retinaleválás vagy macula lyuk. Korlátozott a tapasztalat továbbá a Lucentis-kezeléssel az olyan diabeteses betegeknél, akiknek a HbA1c-je magasabb, mint 108 mmol/mol (12%), és nincs tapasztalat nem beállított hypertoniában szenvedő betegeknél. Az ilyen betegek kezelésekor ezt az információhiányt az orvosnak figyelembe kell vennie.

Nem áll rendelkezésre kellő mennyiségű adat ahhoz, hogy következtetni lehessen a Lucentis irreverzibilis ischaemiás eredetű látásromlással jelentkező, RVO ban szenvedő betegeknél várható hatására. A PM-ben szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Lucentis hatásáról az olyan betegeknél, akik korábban sikertelen verteporfin fotodinámiás kezelésen (vPDT) estek át. Bár konzisztens hatást figyeltek meg a subfovealis és a juxtafovealis léziókkal bíró betegeknél is, nincs elegendő mennyiségű adat ahhoz, hogy következtetést lehessen levonni a Lucentis hatását illetően az extrafovealis léziókkal bíró, PM-ben szenvedő betegeknél. Szisztémás hatások az intravitrealis alkalmazást követően A VEGF-inhibitorokkal végzett intravitrealis injekciót követően szisztémás nemkívánatos eseményekről, köztük nem ocularis vérzésekről és arteriás thromboemboliás eseményekről számoltak be. Korlátozott mennyiségű az adat az olyan DMO-ban, RVO miatt macula oedemában vagy PM következtében kialakuló CNV-ben szenvedő betegek kezelésének biztonságosságát illetően, akiknek az anamnaesisében stroke vagy transitoricus ischaemiás attackok szerepelnek. Az ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabványos interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A verteporfin fotodinámiás kezelés (PDT) és a Lucentis nedves AMD-ben és PM-ben szenvedő betegeknél történő egyidejű alkalmazására vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban. A lézer fotokoaguláció és a Lucentis DMO-ban és BRVO-ban történő egyidejű alkalmazására vonatkozó információkat lásd a 4.2 és 5.1 pontban. A DMO miatti látásromlás kezelésére végzett klinikai vizsgálatokban a látásélességre vagy a retina centrális részterület vastagságra (central retinal subfield thickness – CSFT) vonatkozó végpontot a Lucentis-szel kezelt betegeknél nem befolyásolta a tiazolidindionokkal történő egyidejű kezelés.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nők esetében Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs klinikai adat a ranibizumab tekintetében. Közönséges makákókon végzett kísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség vagy az embryonalis/foetalis fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Intraocularis alkalmazást követően a ranibizumab szisztémás expozíciója alacsony mértékű, azonban hatásmechanizmusából adódóan a ranibizumabot potenciálisan teratogén és embryo-/foetotoxikus vegyületnek kell tekinteni. Ennek megfelelően a ranibizumab terhesség idején nem alkalmazható, csak ha a várható előny meghaladja a magzatot érintő potenciális kockázatot. Azoknak a nőknek, akik gyermeket szeretnének vállalni, és ranibizumab-kezelést kaptak, javasolt, hogy az utolsó adag ranibizumab után legalább 3 hónapot várjanak a gyermekvállalással.

Szoptatás Nagyon korlátozott mennyiségű adat alapján a ranibizumab kis mennyiségben kiválasztódhat a humán anyatejbe. A ranibizumab anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatása nem ismert. Elővigyázatosságból a Lucentis alkalmazása idején a szoptatás nem javasolt. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelés során alkalmazott injekciós eljárás átmeneti látászavart eredményezhet, amely befolyásolhatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Azoknak a betegeknek, akik ilyen jeleket tapasztalnak, az átmeneti látászavar megszűnéséig tilos vezetniük és gépeket kezelniük.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Lucentis alkalmazását követően jelentett mellékhatások többsége az intravitrealis injekciós eljárással van összefüggésben. A Lucentis injekció beadását követően leggyakrabban jelentett szemészeti mellékhatások: szemfájdalom, ocularis hyperaemia, emelkedett szemnyomás, vitritis, üvegtest-leválás, retinavérzés, látászavar, üvegtesti homályok, conjunctivális bevérzés, a szem irritációja, idegentestérzés a szemekben, fokozott könnytermelés, blepharitis, száraz szem és szemviszketés. A leggyakrabban jelentett nem szemészeti jellegű mellékhatások: fejfájás, nasopharyngitis és arthralgia. Kevésbé gyakran jelentett, de súlyosabb mellékhatások közé tartozik az endophthalmitis, a vakság, a retinaleválás, a retinaszakadás és a iatrogen traumás cataracta (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban a Lucentis beadását követően tapasztalt mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze. # A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi megállapodás szerinti gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Nasopharyngitis Gyakori Húgyúti fertőzések* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Vitritis, üvegtest-leválás, retinavérzés, látászavar, szemfájdalom, üvegtesti homályok, conjunctivális bevérzés, a szem irritációja, idegentestérzés a szemekben, fokozott könnytermelés, blepharitis, száraz szem, ocularis hyperaemia, szemviszketés. Gyakori Retina degeneráció, retina rendellenesség, retina-leválás, retina-szakadás, a retinális pigmenthám leválása, a retinális pigmenthám szakadása, a látásélesség csökkenése, üvegtesti bevérzés, az üvegtest rendellenessége, uveitis, iritis, iridocyclitis, cataracta, subcapsularis cataracta, a hátsó lencsetok homálya, keratitis punctata, cornea abrasio, elülső csarnoki „flare”, homályos látás, vérzés az injekció beadása helyén, a szem bevérzése, conjunctivitis, allergiás conjunctivitis, a szem váladékozása, photopsia, photophobia, oculáris diszkomfort, szemhéj oedema, szemhéj fájdalom, conjunctiva hyperaemia. Nem gyakori Vakság, endophthalmitis, hypopyon, hyphaema, keratopathia, iris adhesio, cornea depositumok, cornea oedema, cornealis striák, fájdalom az injekció beadása helyén, irritáció az injekció beadása helyén, szokatlan érzés a szemben, szemhéj irritáció. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Allergiás reakciók (bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés, erythema) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett intraocularis nyomás # A mellékhatásokat (a betegek legalább 0,5 százalékpontos arányánál előforduló) nemkívánatos eseményként definiálták, melyek magasabb arányban (legalább 2 százalékpont) fordultak elő a 0,5 mg-os Lucentis-kezelést kapó betegeknél, mint a kontroll-kezelést (álkezelés vagy verteporfin PDT) kapó betegeknél.

• csak a DMO-ban szenvedő populációban észlelték

A gyógyszercsoporttal kapcsolatos mellékhatások A nedves AMD-ben szenvedő betegekkel végzett, III. fázisú vizsgálatokban a nem ocularis vérzések – a szisztémás VEGF (vascular endothelial growth factor) gátlásával lehetséges összefüggésben álló nemkívánatos esemény – összesített gyakorisága kismértékben emelkedett a ranibizumabbal kezelt betegeknél. A különböző vérzéseknek azonban nem volt egységes jellemzője. Fennáll az artériás thromboembóliás események, köztük a stroke és a myocardialis infarctus elméleti kockázata a VEGFgátlók intravitrealis alkalmazását követően. A ranibizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban az artériás thromboembóliás események alacsony incidenciasűrűségét figyelték meg az AMD-ben, a DMO-ban, a PDR-ben, az RVO-ban és a CNV-ben szenvedő betegeknél, és a ranibizumabbal kezelt és a kontrollcsoportok között nem mutatkozott jelentősebb eltérés. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nedves AMD-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok kapcsán beszámoltak véletlen túladagolás eseteiről. Ezekkel az esetekkel összefüggésben a leggyakrabban jelentett mellékhatások az intraocularis nyomás emelkedése, átmeneti vakság, csökkent látásélesség, cornea oedema, cornea fájdalom és szemfájdalom voltak. Túladagolás esetén a szemnyomást monitorozni kell, és amennyiben az orvos szükségesnek tartja, kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, érújdonképződés-gátló szerek, ATC kód: S01LA04 Hatásmechanizmus A ranibizumab a humán vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-A (VEGF-A) elleni humanizált rekombináns monoklonális antitest fragmentum. Nagy affinitással kötődik a VEGF-A izoformokhoz (pl. VEGF110, VEGF121 és VEGF165), így meggátolja a VEGF-A kötődését a VEGFR-1 és VEGFR-2 receptorokhoz. A VEGF-A receptorhoz való kötődés eredményezi az endothelsejtek proliferációját és a neovaszkularizációt, valamint az érfalon keresztül történő szivárgást. A feltételezések szerint ezek mindegyike hozzájárul az időskori makuladegeneráció neovaszkuláris formájának progressziójához, a pathologiás myopiához és CNV hez vagy a diabeteses macula oedema vagy az RVO következtében kialakuló macula oedema okozta látásromláshoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nedves AMD kezelése Nedves AMD-ben a Lucentis klinikai biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, álkezelés- vagy aktív kontrollos, 24 hónapig tartó vizsgálatban tanulmányozták, neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegek bevonásával. Összesen 1323 beteget vontak be a vizsgálatokba (879 aktív és 444 kontroll).

Az FVF2598g (MARINA) vizsgálatban 716, minimálisan klasszikus vagy klasszikus elváltozások nélküli okkult lézióval rendelkező beteg került randomizációra 1:1:1arányban, és kapott havonta 0,3 mg Lucentis injekciót, 0,5 mg Lucentis injekciót vagy álkezelést. Az FVF2587g (ANCHOR) vizsgálatban döntően klasszikus CNV elváltozások miatt kezelt 423 beteg került randomizációra 1:1:1arányban, és kapott havonta 0,3 mg Lucentis-t, havonta 0,5 mg Lucentis-t vagy verteporfin PDT-t (a vizsgálat megkezdésekor és azt követően 3 havonta, amennyiben a fluorescein angiográfia perzisztáló vagy visszatérő szivárgást mutatott). A legfontosabb eredményeket az 1. táblázat és az 1. ábra foglalja össze.

1. táblázat Az FVF2598g (MARINA) és az FVF2587g (ANCHOR) vizsgálat eredményei a

12. és 24. hónapban

FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR) Kimenetel Hónap Álkezelés 0,5 mg Verteporfin 0,5 mg (n = 238) Lucentis PDT (n = 143) Lucentis (n = 240) (n = 140) A látásélesség 12. 62% 95% 64% 96% <15 betűnyi 24. 53% 90% 66% 90% a csökkenése (%) (a látás megtartása, elsődleges végpont) A látásélesség 12. 5% 34% 6% 40% ≥15 betűnyi javulása 24. 4% 33% 6% 41% a (%) A látásélesség 12. -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) átlagos változása 24. -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) a (betűk) (SD) a p<0,01

1. ábra A látásélesség átlagos változása a kiindulás és a 24. hónap között az FVF2598g

(MARINA) vizsgálatban, valamint az FVF2587g (ANCHOR) vizsgálatban

Mindkét vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a tovább folytatott ranibizumab-kezelés még azon betegek számára is előnyös lehet, akiknek a kezelés első éve alatt a legjobban korrigált látásélessége (best-corrected visual acuity – BCVA) ≥15 betűnyit romlott. A National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőívvel (NEI VFQ-25) mérve, a betegek által jelentett, a látás működésére gyakorolt, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást figyeltek meg a ranibizumabbal mind a MARINA, mind az ANCHOR vizsgálatban, a kontrollcsoporthoz képest. Az FVF3192g (PIER) vizsgálatban 184, a neovaszkuláris AMD összes formájában szenvedő beteg került randomizációra 1:1:1arányban, és kapott három hónapig havi egy alkalommal 0,3 mg Lucentis-t, 0,5 mg Lucentis-t vagy ál-injekciót, majd ezt követően 3 havonta kaptak egy injekciót. A vizsgálat 14. hónapjától az álkezelésben részesülő betegek áttérhettek a ranibizumab kezelésre, és a

1. hónaptól gyakoribb kezelés volt lehetséges. A PIER vizsgálatban Lucentis-kezelésben részesülő

betegek átlagosan 10 kezelést kaptak.

A látásélesség kezdeti javulását követően (a havi adagolási időszak után) a betegek látásélessége a negyedévenkénti adagolás mellett nagy átlagban romlott, a 12. hónapra visszatért a kiindulási értékre, és ez az eredmény a ranibizumabbal kezelt legtöbb betegnél (82%) megmaradt a 24. hónapig. Az olyan, álkezelést kapott betegekkel nyert korlátozott mennyiségű adat, akik később ranibizumabot kaptak, arra utal, hogy a kezelés korai megkezdése a látásélesség jobb megőrzésével társul. Az engedélyezés után végzett, két vizsgálatból (MONT BLANC, BPD952A2308 és DENALI, BPD952A2309) származó adatok megerősítették a Lucentis hatásosságát, de nem igazoltak a verteporfin (Visudyne PDT) és Lucentis kombinált alkalmazásából adódó, a Lucentis monoterápiához viszonyított további hatást. A PM következtében kialakuló CNV miatti látásromlás kezelése A Lucentis klinikai biztonságosságát és hatásosságát a PM következtében kialakuló CNV miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a kettős vak, kontrollos, kulcsfontosságú (pivotális) F2301 vizsgálat (RADIANCE) 12 hónapos adatai alapján értékelték. Ebben a vizsgálatban 277 beteget randomizáltak 2:2:1 arányban a következő karokra:

• I. csoport (0,5 mg-os ranibizumab, adagolási rend a „stabilitási” kritériumok alapján, melyek

definíciója a változatlan BCVA, a két előző, havonkénti vizsgálathoz képest).

• II. csoport (0,5 mg-os ranibizumab, adagolási rend a „betegség aktivitás” kritériumok alapján,

melyek definíciója az optikai koherencia tomográfiával és/vagy fluoreszcens angiográfiával vizsgált CNV lézió miatti intra- vagy subretinalis folyadéknak vagy aktív szivárgásnak tulajdonítható látásromlás).

• III. csoport (vPDT – engedélyezett volt, hogy a betegek a 3. hónaptól kezdve

ranibizumab-kezelést kapjanak). A II. csoportban, ami a javasolt adagolás (lásd 4.2 pont), a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt a betegek 50,9%-ának volt szüksége 1 vagy 2 injekcióra, 34,5%-ának volt szüksége 3-5 injekcióra, és 14,7%-ának volt szüksége 6-12 injekcióra. A II. csoportba tartozó betegek 62,9%-ának nem volt szüksége injekcióra a vizsgálat második 6 hónapja alatt. A RADIANCE vizsgálat legfontosabb eredményeit a 2. táblázat és az 2. ábra foglalja össze.

2. táblázat 3. és 12. havi eredmények (RADIANCE vizsgálat)

I. csoport II. csoport III. csopor

Ranibizumab Ranibizumab t

b

0,5 mg 0,5 mg vPDT

„látás stabilitás” „betegség

(n = 105) aktivitás”

(n = 116) (n = 55)

3. hónap

A BCVA-ban a kiindulási értékhez +10,5 +10,6 +2,2 viszonyított, az 1. és a 3. hónap között a bekövetkező átlagos változás átlagértéke (betű) Azoknak a betegeknek az aránya, akik 38,1% 43,1% 14,5% javultak: ≥15 betűt, vagy elértek ≥84 betűt BCVA-ban

12. hónap

Az injekciók száma, a 12. hónapig bezárólag: Átlag 4,6 3,5 Nem értelmezhető Medián 4,0 2,5 Nem értelmezhető A BCVA-ban a kiindulási értékhez +12,8 +12,5 Nem viszonyított, az 1. és a 12. hónap között értelmezhető bekövetkező átlagos változás átlagértéke (betű) Azoknak a betegeknek az aránya, akik javultak: 53,3% 51,7% Nem ≥15 betűt, vagy elértek ≥84 betűt a értelmezhető BCVA-ban a p<0,00001 a vPDT kontrollhoz képest b Komparatív kontroll, legfeljebb a 3. hónapig. A vPDT-re randomizált betegeknél engedélyezett volt, hogy a 3. hónaptól kezdve ranibizumab-kezelést kapjanak (a III. csoportban 38 beteg kapott ranibizumabot a 3. hónaptól).

2. ábra A vizsgálat megkezdéséhez képest a 12. hónapra a BCVA-ban bekövetkezett átlagos

változás (RADIANCE vizsgálat)

A látás javulása a retina centrális vastagságának csökkenésével járt együtt. A ranibizumab terápiás karokon – a betegek beszámolói alapján – kedvező hatásokat figyeltek meg a vPDT-vel szemben (p-érték <0,05), a NEI VFQ-25 kompozit pontszámában és több alskálában (általános látás, közellátást igénylő tevékenységek, mentális egészség és függőség) bekövetkezett javulás tekintetében. CNV miatti látásromlás kezelése (más ok, mint PM és nedves AMD következtében kialakuló) A Lucentis klinikai biztonságosságát és hatásosságát CNV miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a kettős vak, álkezelés kontrollos, kulcsfontosságú (pivotális) G2301 vizsgálat (MINERVA) 12 hónapos adatai alapján értékelték. Ebben a vizsgálatban 178 felnőtt beteget randomizáltak 2:1 arányban a következőkre:

• 0,5 mg ranibizumab a vizsgálat megkezdésekor, amit a látásélesség és/vagy anatómiai

paraméterek (látásélesség romlás, intra/subretinalis folyadék, vérzés vagy szivárgás) alapján értékelt betegségaktivitáshoz igazodó egyénre szabott adagolási rend követett,

• ál-injekció a vizsgálat megkezdésekor, amit a betegségaktivitás alapján egyénre szabott terápiás

rezsim követett. A 2. hónaptól minden beteg nyílt elrendezésű kezelést kapott, szükség szerint ranibizumabbal. A MINERVA vizsgálat legfontosabb végpont értékeit a 3. táblázat és a 3. ábra foglalja össze. A 12 hónapos periódus alatt a látás javulását tapasztalták, melyet a centrális részterület (central subfield) vastagságának csökkenése kísért. A 12 hónap alatti átlagos injekció-szám a ranibizumab karon 5,8 volt, szemben az álkezelés-karon

lévő azon betegek 5,4-es értékével, akik a 2. hónaptól kaphattak ranibizumabot. Az álkezelés-karon lévő 59 betegből 7 egyáltalán nem kapott ranibizumab kezelést a vizsgált szembe a 12 hónapos periódus alatt.

3. táblázat 2. havi eredmények (MINERVA vizsgálat)

Ranibizumab Álkezelés (n =

0,5 mg (n = 119) 59).

A BCVA-ban a kiindulási értékhez viszonyított, a 9,5 betű -0,4 betű a

1. hónapig bekövetkező átlagos változás

A vizsgálat megkezdéséhez képest ≥15 betűs javulást 31,4% 12,3% elérő vagy 84 betűt elérő betegek a 2. hónapban A vizsgálat megkezdéséhez képest >15 betűt nem 99,2% 94,7% romló betegek a 2. hónapban b A CSFT -ben a kiindulási értékhez viszonyított, a 77 µm -9,8 µm a

1. hónapig bekövetkező csökkenés

a Egyoldalas p < 0,001 összehasonlítva az álkezelés kontrollal b CSFT – retina centrális részterület vastagság

3. ábra A kiindulási BCVA érték átlagos változása az idő függvényében a 12. hónapig

bekövetkezett átlagos változás(MINERVA vizsgálat)

A ranibizumab és az álkezeléssel végzett kontroll 2. hónapban történő összehasonlításakor konzisztens terápiás hatást figyeltek meg mind a vizsgálat egészét, mind a kiindulási etiológiai alcsoportok szerinti elemzést tekintve:

4. táblázat Terápiás hatás az összes beteg és a kiindulási etiológiai alcsoportok esetén

Összes beteg és kiindulási etiológia Terápiás hatásbeli előny Betegek száma [n]

az álkezeléshez képest (kezelés + álkezelés)

[betűk]

Összes beteg	9,9	178
Angioid csíkok	14,6	27
Poszt-inflammatorikus	6,5	28

retino-chorioideopathia Chorioretinopathia centralis serosa 5,0 23 Idiopathiás chorioretinopathia 11,4 63 a Egyéb etiológiák 10,6 37

a az egyéb alcsoportokba nem tartozó, alacsony előfordulási gyakoriságú, különböző etiológiákat tartalmaz A kulcsfontosságú (pivotális) G2301 vizsgálatban (MINERVA) öt, CNV következtében látásromlásban szenvedő, 12 és betöltött 18. életév közötti korú gyermek és serdülő kapott nyílt elrendezésben 0,5 mg ranibizumab-kezelést a vizsgálat megkezdésekor, amit egyénre szabott terápiás rezsim követett, csakúgy, mint a felnőtt populációban. A BCVA a kezelés megkezdésétől a

1. hónapig mind az öt betegnél az 5–38 betű közötti tartományban javult (átlagosan 16,6 betű). A

látás javulása a centrális részterület vastagságának 12 hónapos időszak alatti stabilizálódásával vagy csökkenésével járt együtt. A vizsgálati szembe 12 hónap alatt beadott ranibizumab injekciók átlagos száma 3 volt (szélsőértékek: 2–5). Összességében a ranibizumab-kezelés jól tolerálható volt. A DMO miatt kialakult látásromlás kezelése A Lucentis hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kontrollos, legalább 12 hónapig tartó vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 868 beteget vontak be (708 aktív és 160 kontroll). A II. fázisú, D2201 (RESOLVE) vizsgálatban 151 beteget kezeltek ranibizumabbal (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) vagy kapott álkezelést (n = 49), havonként adott intravitrealis injekciók formájában. Az 1. hónaphoz képest a 12. hónapra a BCVA-ban bekövetkezett átlagos változás kiindulási értékhez viszonyított középértéke +7,8 (±7,72) betű volt a ranibizumabbal kezelt betegek összesített adatai szerint (n = 102), szemben az álkezelést kapó betegeknél észlelt -0,1 (±9,77) betűvel, és a vizsgálat megkezdésétől számítva a BCVA-ban a 12. hónapra bekövetkezett változás sorrendben 10,3 (±9,1) betű volt, szemben a -1,4 (±14,2) betűvel (a kezelés különbségére vonatkozó p<0,0001). A D2301 (RESTORE) III. fázisú vizsgálatban 345 beteget randomizáltak 1:1:1arányban vagy 0,5 mg, monoterápiában adott ranibizumabra és lézer fotokoaguláció álkezelésre, kombinált 0,5 mg ranibizumabra és lézer fotokoagulációra vagy álkezelés injekcióra és lézer fotokoagulációra. A 12 hónapos RESTORE vizsgálatot korábban befejező 240 beteget bevonták a nyílt elrendezésű, multicentrikus, 24 hónapos kiterjesztési szakaszba (RESTORE Extension). A betegeknek ugyanazt, a fő vizsgálatban (D2301 RESTORE) is kezelt szemét pro re nata (PRN – szükség esetén) 0,5 mg ranibizumabbal kezelték. A legfontosabb eredmények az 5. táblázatban (RESTORE és Extension) és a 4. ábrán (RESTORE) kerültek összefoglalásra.

4. ábra A látásélességben a vizsgálat megkezdése után bekövetkezett átlagos változás az idő

függvényében, D2301 (RESTORE)

A 12. hónapban észlelt hatás a legtöbb alcsoportban konzisztens volt. Ugyanakkor úgy tűnt, hogy azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek a kiindulási BCVA-juk >73 betű, és a macula oedema mellett a retina centrális vastagsága <300 µm volt, nem volt előnyösebb a ranibizumab-kezelés, mint a lézer fotokoaguláció.

5. táblázat Eredmények a D2301 (RESTORE) vizsgálatban a 12. hónapban és a D2301-E1

(RESTORE Extension) vizsgálatban a 36. hónapban

A D2301 (RESTORE) vizsgálat Ranibizumab Ranibizumab Lézer eredményei a 12. hónapban, a kiindulási 0,5 mg 0,5 mg + lézer értékekhez képest n = 115 n = 118 n = 110

a a Az 1. hónaphoz képest a 12. hónapra a 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6) BCVA-ban bekövetkezett átlagos változás a középértéke (SD) a a A BCVA-ban a 12. hónapra bekövetkezett 6,8 (8,3) 6,4 (11,8) 0,9 (11,4) átlagos változás (SD) ≥15 betűs javulás vagy a BCVA 84 betű 22,6 22,9 8,2 a 12. hónapban (%) Az injekciók átlagos száma (0-11. hónap) 7,0 6,8 7,3 (álkezelés) A D2301-E1 (RESTORE Extension) Korábbi Korábbi Korábbi vizsgálat eredményei a 36. hónapban, a ranibizumab ranibizumab lézer D2301 (RESTORE) vizsgálat kiindulási 0,5 mg 0,5 mg + lézer értékeihez képest n = 83 n = 83 n = 74 A BCVA-ban a 24. hónapra bekövetkezett 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) átlagos változás (SD) A BCVA-ban a 36. hónapra bekövetkezett 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) átlagos változás (SD) ≥15 betűs javulás vagy a BCVA ≥84 betű 27,7 30,1 21,6 a 36. hónapban (%) Az injekciók átlagos száma 6,8 6,0 6,5 (12-35. hónap)* a p<0,0001 a ranibizumab-kar és a lézer-kar összehasonlítása esetén. Az „n” a D2301-E1 (RESTORE Extension) vizsgálatban azoknak a betegeknek a száma, akiknél van a D2301 (RESTORE) vizsgálatból származó kiindulási (0. hónap) és a 36. havi kontrollvizsgálat alkalmával nyert érték. *Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek egyáltalán nem volt szüksége ranibizumab-kezelésre a kiterjesztési szakaszban, 19% volt a korábban ranibizumabbal, 25% volt a korábban ranibizumabbal + lézerrel, és 20% volt a korábban lézerrel kezelt csoportban. A NEI VFQ-25-tel mérve a betegek által jelentett, a legtöbb, látással összefüggő funkcióra gyakorolt, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást figyeltek meg a ranibizumabbal (lézerrel vagy anélkül) kezelteknél, mint a kontrollcsoportban. Ennek a kérdőívnek az egyéb alskálái esetén nem tudtak kezelések közti különbségeket megállapítani. A ranibizumab 24 hónapos kiterjesztési szakaszban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja konzisztens volt a Lucentis ismert biztonságossági profiljával. A D2304 (RETAIN) III/b fázisú vizsgálatban 372 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban az alábbiak valamelyikére:

• 0,5 mg ranibizumab egyidejűleg alkalmazott lézer fotokoagulációval, kezelés és kiterjesztett

(TE) adagolási rend szerint,

• 0,5 mg ranibizumab monoterápia kezelés és kiterjesztett adagolási rend szerint,
• 0,5 mg ranibizumab monoterápia szükség esetén alkalmazott (PRN) adagolási rend szerint.

Az összes csoportban a ranibizumabot havonként adták, amíg a BCVA legalább három, egymást követő havonkénti kontroll alkalmával stabil nem volt. A kezelés és kiterjesztett adagolási rend mellett a ranibizumabot 2-3 havonkénti kezelési intervallumokkal alkalmazták. Az összes csoportban a

havonkénti kezelést a BCVA DMO progressziója miatti csökkenésekor havonként adva újrakezdték, és stabil BCVA eléréséig folytatták. A kezdeti 3 injekció utáni tervezett terápiás kontrollvizsgálatok száma 13 volt a kezelés és kiterjesztett adagolási rend, és 20 volt a szükség esetén alkalmazott adagolási rend esetén. Mindkét karon, amely kezelés és kiterjesztett adagolási rendet alkalmazott, átlagosan ≥2 havi kontrollvizsgálati gyakoriság mellett a betegek több mint 70%-a volt képes megőrizni a BCVA-ját. A legfontosabb eredmények a 6. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

6. táblázat A D2304 (RETAIN) vizsgálat eredményei

A kiindulási TE ranibizumab TE ranibizumab PRN ranibizumab értékekhez viszonyított 0,5 mg + lézer önmagában adott adott 0,5 mg eredmények n = 117 0,5 mg n = 117 n = 125 Az 1. hónaphoz képest a 12. hónapra a BCVA-ban a a 5,9 (5,5) 6,1 (5,7) 6,2 (6,0) bekövetkezett átlagos változás középértéke (SD) Az 1. hónaphoz képest a 24. hónapra a BCVA-ban 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) bekövetkezett átlagos változás középértéke (SD) A BCVA-ban a

1. hónapra

8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) bekövetkezett átlagos változás (SD) ≥15 betűs javulás vagy a BCVA 84 betű a 25,6 28,0 30,8

1. hónapban (%)

Az injekciók átlagos 12,4 12,8 10,7 száma (0-23. hónap) a p<0,0001 a non-inferioritás szükség esetén (PRN) alkalmazott adagolási rendhez viszonyított értékelése esetén A DMO vizsgálatokban a BCVA-ban bekövetkezett javulást az átlagos CSFT idővel bekövetkező párhuzamos csökkenése kísérte az összes terápiás csoportban. A PDR kezelése A Lucentis klinikai biztonságosságát és hatásosságát PDR-ben szenvedő betegek esetében az S protokoll keretében vizsgálták, amely a 0,5 mg ranibizumab intravitrealis injekcióval történő kezelést értékelte a panretinalis fotokoagulációval (PRP) összehasonlítva. Az elsődleges végpont az átlagos látásélesség-változás volt a 2. évben. Továbbá, a diabeteses retinopathia (DR) súlyosságát a szemfenékről készült felvételek alapján értékelték, a DR súlyossági pontszám (diabetic retinopathy severity score – DRSS) alkalmazásával. Az S protokoll egy multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos, párhuzamos csoportos, III. fázisú, noninferioritási vizsgálat volt, amelyben 305, a kiinduláskor PDR-ben (DMO-val vagy a nélkül) szenvedő beteget (394 vizsgált szem) vontak be. A vizsgálat a 0,5 mg ranibizumab intravitrealis injekciót hasonlította össze a standard PRP-kezeléssel. Összesen 191 szemet (48,5%) randomizáltak 0,5 mg ranibizumab-kezelésre, és 203 szemet (51,5%) randomizáltak PRP-kezelésre. A kiinduláskor

összesen 88 szemnél (22,3%) volt jelen DMO: 42 (22,0%) szemnél a ranibizumab-csoportban és 46 (22,7%) szemnél a PRP-csoportban. Ebben a vizsgálatban az átlagos látásélesség-változás a 2. évben +2,7 betű volt a ranibizumabcsoportban, míg -0,7 betű volt a PRP-csoportban. A legkisebb négyzetek módszerével számított átlagokban mutatkozó különbség 3,5 betű volt (95%-os CI: [0,2–6,7]). Az első évben a szemek 41,8%-ánál észleltek ≥2 fokozatú javulást a DRSS tekintetében a ranibizumab-kezelés (n = 189) esetén, míg ez az arány a PRP-csoportban 14,6% (n = 199) volt. A ranibizumab- és a lézeres kezelés között a becsült különbség 27,4% volt (95%-os CI: [18,9; 35,9]).

7. táblázat A DRSS ≥2 vagy ≥3 fokozatú javulása az 1. évben, az S protokollban (LOCF

módszer)

A kiinduláshoz S protokoll

viszonyított Ranibizumab PRP Az arányok különbsége

kategorizált változás 0,5 mg (N = 199) (%), CI

(N = 189)

≥2 fokozatú javulás n (%) 79 29 27,4 (41,8%) (14,6%) (18,9; 35,9) ≥3 fokozatú javulás n (%) 54 6 25,7 (28,6%) (3,0%) (18,9; 32,6) ≥2 fokozatú romlás n (%) 3 23 -9,9 (1,6%) (11,6%) (-14,7; -5,2) ≥3 fokozatú romlás n (%) 1 8 -3,4 (0,5%) (4,0%) (-6,3; -0,5) DRSS = diabeteses retinopathia súlyossági pontszám, n = a kontrollvizsgálaton a feltételt teljesítő betegek száma, N = a vizsgált szemek száma összesen. Az S protokoll 1. évében a ranibizumabbal kezelt csoportban a DRSS ≥2 fokozatú javulása konzisztens volt a nem DMO-s (39,9%) és a kiinduláskor DMO-s (48,8%) szemeknél. Az S protokoll 2. évi adatainak elemzése azt igazolta, hogy a ranibizumabbal kezelt csoportban a szemek 42,3%-a (n = 80) esetében volt megfigyelhető a DRSS kiinduláshoz viszonyított ≥2 fokozatú javulása, míg ez az arány a PRP-csoportban 23,1% (n = 46) volt. A ranibizumabbal kezelt csoportban a DRSS kiinduláshoz viszonyított ≥2 fokozatú javulását a kiinduláskor DMO-s szemek 58,5%-ánál (n = 24) és a kiinduláskor nem DMO-s szemek 37,8%-ánál (n = 56) figyelték meg. A diabeteses retinopathia súlyossági pontszámot (diabetic retinopathy severity score – DRSS) három önálló, aktív kontrollos III, fázisú DMO-ban végzett vizsgálatban is értékelték (szükség esetén alkalmazott 0,5 mg ranibizumab, illetve lézer), amelybe összesen 875, olyan beteget vontak be, akiknek megközelítőleg 75%-a ázsiai származású volt. Ezeknek a vizsgálatoknak a meta-analízisében a vizsgálat megkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyosabb, nem proliferatív diabeteses retinopathiában (NPDR) szenvedő betegek alcsoportjában a 315, fokozatba sorolható, diabeteses retinopathia súlyossági pontszámmal bíró beteg 48,4%-ánál észlelték a 12. hónapban a diabeteses retinopathia súlyossági pontszám ≥ 2 fokozatú javulását a ranibizumab-kezelés mellett (n = 192), szemben a lézerrel kezelt betegek (n = 123) 14,6%-ával. A becsült különbség a ranibizumab és a lézer között 29,9% volt (95%-os CI: [20,0; 39,7]. A 405, fokozatba sorolható, diabeteses retinopathia súlyossági pontszámú, közepesen súlyos vagy enyhébb, nem proliferatív diabeteses retinopathiában szenvedő betegnél a diabeteses retinopathia súlyossági pontszám ≥ 2 fokozatú javulását a ranibizumabbal kezelt betegek 1,4%-ánál, és a lézerrel kezelt betegek 0,9%-ánál figyelték meg.

RVO következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlás kezelése Az RVO következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a Lucentis klinikai hatásosságát és biztonságosságát a randomizált, kettős vak, kontrollos BRAVO és CRUISE vizsgálatok során értékelték, amelyekbe BRVO-ban (n = 397), illetve CRVO-ban (n = 392) szenvedő betegeket válogattak be. A betegek mindkét vizsgálatban 0,3 mg vagy 0,5 mg ranibizumabot vagy ál-injekciót kaptak. Hat hónap után az álkezelés-kontroll karon lévő betegeket 0,5 mg ranibizumabra állították át. A BRAVO és a CRUISE vizsgálatok legfontosabb eredményeit a 8. táblázat és az 5. és 6. ábra foglalja össze.

8. táblázat Vizsgálati eredmények a 6. és 12. hónapban (BRAVO és CRUISE)

BRAVO CRUISE

Álkezelés/Lucentis Lucentis Álkezelés/Lucentis Lucentis

0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg

(n = 132) (n = 131) (n = 130) (n = 130)

A látásélesség átlagos 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) a változása a 6. hónapra (betűk) (SD) (elsődleges végpont) A BCVA átlagos 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) változása a 12. hónapra (betű) (SD) A látásélesség ≥15 betűs 28,8 61,1 16,9 47,7 a javulása a 6. hónapra (%) A látásélesség ≥15 betűs 43,9 60,3 33,1 50,8 javulása a 12. hónapra (%) A 12 hónap alatt lézer 61,4 34,4 Nem értelmezhető Nem „mentő” kezelést kapó értelmezhető betegek aránya (%) a p<0,0001, mindkét vizsgálat esetén

5. ábra A kiindulási értékhez képest a 6. hónapra és a 12. hónapra a BCVA-ban

bekövetkezett átlagos változás (BRAVO vizsgálat)

6. ábra A kiindulási értékhez képest a 6. hónapra és a 12. hónapra a BCVA-ban

bekövetkezett átlagos változás (CRUISE vizsgálat)

A látás javulását mindkét vizsgálatban a macula oedemának a retina centrális vastagságával mérhető folyamatos és jelentős csökkenése kísérte. CRVO-ban szenvedő betegek (CRUISE vizsgálat és ennek kiterjesztési szakasza [HORIZON]): Azoknál a betegeknél, akik az első 6 hónap álkezelést követően ranibizumabot kaptak, nem értek el hasonló látásélesség-javulást (~6 betű) a 24. hónapra, mint azok a betegek, akiket a vizsgálat kezdetétől fogva ranibizumabbal kezeltek (~12 betű). A NEI VFQ-25-tel mérve a betegek által jelentett, a közel- és távollátás alskálákra gyakorolt, statisztikailag szignifikáns kedvező hatást figyeltek meg a ranibizumabbal, a kontrollcsoporthoz képest. A retinalis vena occlusio következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlásban szenvedő betegeknél a Lucentis hosszú távú (24 hónapos) klinikai biztonságosságát és hatásosságát a BRIGHTER (BRVO) és CRYSTAL (CRVO) vizsgálatok során értékelték. A betegek mindkét vizsgálatban szükség esetén alkalmazott, 0,5 mg ranibizumab adagolási rendet kaptak, egyénre szabott stabilizációs kritériumok szerint. A BRIGHTER vizsgálat egy háromkaros, randomizált, aktív kontrollos vizsgálat volt, ami a monoterápiában vagy a kiegészítő lézer fotokoagulációval kombinációban adott 0,5 mg ranibizumabot a monoterápiában adott lézer fotokoagulációval hasonlította össze. Hat hónap után a lézer karon lévő betegek is kaphattak 0,5 mg ranibizumabot. A CRYSTAL vizsgálat egy egykaros, 0,5 mg ranibizumab monoterápiával végzett vizsgálat volt. A BRIGHTER- és a CRYSTAL vizsgálat legfontosabb végpontjait a 9. táblázat mutatja.

9. táblázat 6. és 24. havi végpontok (BRIGHTER- és a CRYSTAL vizsgálat)

BRIGHTER CRYSTAL

Lucentis 0,5 mg Lucentis 0,5 mg Lézer* Lucentis 0,5 mg N = 180 + lézer N = 90 N = 356 N = 178 A BCVA-ban a

1. hónapra

+14,8 +14,8 +6,0 +12,0 bekövetkezett a (10,7) (11,13) (14,27) (13,95) átlagos változás (betűk) (SD) A BCVA-ban a

1. hónapra

+15,5 +17,3 +11,6 +12,1 bekövetkezett b (13,91) (12,61) (16,09) (18,60) átlagos változás (betűk) (SD) a BCVA-ban a

1. hónapra

bekövetkező 52,8 59,6 43,3 49,2 ≥15 betűs javulás (%) Az injekciók átlagos (SD) 11,4 Nem 11,3 (6,02) 13,1 (6,39) száma (5,81) értelmezhető (0-23. hónap) a p < 0,0001 a BRIGHTER vizsgálatban a 6. hónapban, mindkét összehasonlítás esetén: Lucentis 0,5 mg vs lézer és Lucentis 0,5 mg + lézer vs lézer. b p < 0,0001 a CRYSTAL vizsgálatban azon null-hipotézis esetén, mely szerint a kiindulási értékhez képest a 24. hónapban bekövetkezett átlagos változás zéró.

• A 6. hónapban kezdett 0,5 mg ranibizumab-kezelés megengedett volt (24 beteget kezeltek

csak lézerrel). A BRIGHTER vizsgálatban a kiegészítő lézerkezeléssel együtt adott 0,5 mg ranibizumab non-inferioritását igazolták a ranibizumab monoterápiához képest, a vizsgálat megkezdésétől a

1. hónapig (95%-os CI -2,8, 1,4).

Mindkét vizsgálatban a retina centrális részterület vastagság (CST) kiindulási értékhez viszonyított, gyors és statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg az 1. hónapban. Ez a hatás egészen a

1. hónapig fennmaradt.

A ranibizumab-kezelés hatása hasonló volt, tekintet nélkül a retina ischaemia jelenlétére. A BRIGHTER vizsgálatban azoknál a ranibizumab monoterápiával kezelt betegeknél, akiknél ischaemia volt jelen (N = 46) vagy az nem állt fent (N = 133), a vizsgálat megkezdésétől észlelt átlagos változás sorrendben +15,3 és +15,6 betű volt a 24. hónapban. A CRYSTAL vizsgálatban azoknál a ranibizumab monoterápiával kezelt betegeknél, akiknél ischaemia volt jelen (N = 53) vagy az nem állt fent (N = 300), a vizsgálat megkezdésétől észlelt átlagos változás sorrendben +15,0 és +11,5 betű volt. Mind a BRIGHTER-, mind a CRYSTAL vizsgálatban a látás javulásában bekövetkező hatást észleltek minden, 0,5 mg ranibizumab monoterápiával kezelt betegnél, tekintet nélkül a betegségük időtartamára. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség fennállásának időtartama 3 hónapnál rövidebb volt, a látásélesség javulása a BRIGHTER- és a CRYSTAL vizsgálatban sorrendben 13,3 és 10,0 betű volt az 1. hónapban, és 17,7 és 13,2 volt a 24. hónapban. Az ennek megfelelő látásélesség-javulás a legalább 12 hónapja fennálló betegségben szenvedő betegeknél sorrendben 8,6 és 8,4 betű volt a fenti vizsgálatokban. A diagnózis felállításának időpontjában mérlegelni kell a kezelés megkezdését.

A ranibizumab ezen 24 hónapos vizsgálataiban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja konzisztens a Lucentis ismert biztonságossági profiljával. Gyermekek és serdülők A ranibizumab 0,5 mg előretöltött fecskendőben forgalomban lévő készítmény biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Lucentis vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a neovaszkuláris AMD, a DMO okozta látásromlás, a RVO következtében kialakuló macula oedema miatti látásromlás, valamint CNV miatti látásromlás és diabeteses retinopathia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél a havonta alkalmazott intravitrealis Lucentis-kezelést követően a ranibizumab szérumkoncentrációja általában alacsony volt, és a ranibizumab csúcskoncentrációja (Cmax) általában nem érte el a VEGF biológiai aktivitásának 50%-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt (11-27 ng/ml, in vitro sejtproliferációs próbával mérve). A Cmax értéke a 0,05-1,0 mg/szem dózistartományban dózisfüggő volt. Néhány DMO-ban szenvedő betegeknél a szérumkoncentráció azt jelzi, hogy nem zárható ki enyhén magasabb szisztémás expozíció a neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél észlelthez képest. A ranibizumab szérumkoncentráció az RVO-ban szenvedő betegeknél hasonló vagy kissé magasabb volt, mint amit a neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél észleltek. A populációs farmakokinetikai vizsgálatok, valamint a 0,5 mg Lucentis-szel kezelt, neovaszkuláris AMD-s betegeknél a ranibizumab szérumból történő eliminációjának értékelése alapján a ranibizumab üvegtesti eliminációs felezési ideje körülbelül 9 nap. A Lucentis 0,5 mg/szem adagban, havonta történő intravitrealis adagolása esetén az alkalmazás után körülbelül 1 nappal elért Cmax (szérum ranibizumab) várható tartománya rendszerint 0,79-2,90 ng/ml, a Cmin várható tartománya rendszerint 0,07-0,49 ng/ml. A ranibizumab koncentrációja a szérumban várhatóan megközelítőleg kilencvenezrede az üvegtestben mérhetőnek. Vesekárosodásban szenvedő betegek: Nem végeztek szabványos vizsgálatot a Lucentis farmakokinetikájának tanulmányozására vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Egy neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegekkel végzett populációs farmakokinetikai analízisben a betegek 68%-ának (200-ból 136) volt vesekárosodása (46,5% enyhe [50-80 ml/perc], 20% közepesen súlyos [30-50 ml/perc] és 1,5% súlyos [<30 ml/perc]). Az RVO-ban szenvedő betegek 48,2%-ának (525-ből 253) volt vesekárosodása (36,4% enyhe, 9,5% közepesen súlyos és 2,3% súlyos). A szisztémás clearance enyhén alacsonyabb volt, de ennek nem volt klinikai jelentősége. Májkárosodás: Nem végeztek szabványos vizsgálatot a Lucentis farmakokinetikájának tanulmányozására májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Közönséges makákóknál a ranibizumab kétoldali intravitrealis alkalmazása 0,25-2,0 mg/szem közötti adagban, kéthetente, 26 héten keresztül, dózisfüggő szemhatásokat váltott ki. Az elülső csarnokban a flare és a sejtszám dózisfüggő növekedését látták, melynek csúcsa az injekció után 2 nappal jelentkezett. A gyulladásos válasz súlyossága a soron következő injekciók alkalmával vagy a gyógyulási időszakban általában csökkent. A hátsó szegmentumban az üvegtest sejtes infiltrációja és úszkáló homályok jelentkeztek, melyek szintén dózisfüggő tendenciát mutattak, és általában a kezelés végéig fennmaradtak. A 26-hetes vizsgálatban az üvegtest gyulladásának súlyossága az injekciók számával fokozódott. A gyógyulás után viszont a reverzibilitás igazolható volt. A hátsó szegmentum gyulladásának természete és jelentkezésének ideje immunmediált

antitestválaszra utal, amely klinikailag irreleváns lehet. Egyes állatokban viszonylag hosszú időn át fennálló intenzív gyulladást követően cataracta kialakulását figyelték meg, ami arra utal, hogy a lencse elváltozásai a súlyos gyulladás következményei lehetnek. Intravitrealis injekciók után az adagtól függetlenül megfigyelték a szemnyomás átmeneti növekedését. A szem mikroszkopikus elváltozásai a gyulladással álltak kapcsolatban, és nem utaltak degeneratív folyamatra. Egyes esetekben a szemek látóidegfőjében granulomatosus gyulladásos elváltozásokat írtak le. A hátsó szegmentumot érintő ezen elváltozások a gyógyulási időszakban idővel csökkentek, és egyes esetekben megszűntek. Intravitrealis alkalmazást követően nem figyeltek meg szisztémás toxicitásra utaló tüneteket. A kezelt állatok egy részénél ranibizumab-ellenes antitesteket találtak a szérumban és az üvegtestben. Nem állnak rendelkezésre karcinogenitási vagy mutagenitási adatok. Vemhes majmoknál a klinikai expozícióknál előforduló legkedvezőtlenebb esetekhez képest 0,9-7-szeres maximális szisztémás expozíciót eredményező intravitrealis ranibizumab-kezelés nem idézett elő a fejlődésre gyakorolt toxicitást vagy teratogenitást, és nem volt hatása sem a placenta tömegére, sem annak szerkezetére, noha a ranibizumab farmakológiai hatása alapján azt potenciálisan teratogénnek és embryo-/foetotoxicusnak kell tekinteni. Az embryo-foetalis fejlődésre gyakorolt, ranibizumab-mediálta hatások hiánya feltehetőleg főként azzal függ össze, hogy a Fab-fragmentum nem képes átjutni a placentán. Mindazonáltal egy esetben leírták, hogy magas anyai ranibizumab szérumszint mellett a ranibizumab megjelent a magzati szérumban, ami arra utal, hogy a ranibizumab-ellenes antitest a ranibizumab-hordozó (Fc régiót tartalmazó) fehérje szerepét töltötte be, ily módon csökkentve annak anyai szérumból történő clearance-ét, és lehetővé téve annak placentán történő átjutását. Mivel az embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokat egészséges vemhes állatokon végezték, és a betegség (például a diabetes) megváltoztathatja a placenta Fab-fragmentummal szembeni permeabilitását, a vizsgálatot körültekintéssel kell értelmezni.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

α,α-trehalóz-dihidrát hisztidin-hidroklorid-monohidrát hisztidin poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában lévő, leforrasztott tálcában. Az alkalmazás előtt a bontatlan tálca legfeljebb 24 órán keresztül szobahőmérsékleten (25 °C) tartható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,165 ml steril oldat egy előretöltött, brómbutil gumidugattyús fecskendőben (I. típusú üveg), és egy fehér, megbontást bizonyító, merev lezárásból és egy szürke, brómbutil gumi csúcskupakból álló fecskendőkupak, ami tartalmaz egy Luer csatlakozós adaptert is. Az előretöltött fecskendőnek van egy dugattyúrúdja és egy ujjtámasza, és egy leforrasztott tálcába van csomagolva. Csomagolásonként egy előretöltött fecskendő.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri felhasználásra alkalmazható. Az előretöltött fecskendő steril. Az előretöltött fecskendő sterilitása csak akkor biztosítható, ha a tálca lezárva marad. Ne alkalmazza az előretöltött fecskendőt, ha az oldat elszíneződött, zavaros, vagy részecskéket tartalmaz. Az előretöltött fecskendő a javasolt 0,5 mg-os adagnál többet tartalmaz. Nem használható fel az előretöltött fecskendőből kinyerhető teljes térfogat (0,1 ml). A többlet térfogatot az injekció beadása előtt ki kell fecskendezni. Az előretöltött fecskendőben lévő teljes térfogat befecskendezése túladagolást eredményezhet. A légbuborékok és a gyógyszer felesleges mennyiségének kifecskendezéséhez lassan nyomja be a dugattyút, amíg a gumidugó boltozata alatti szél egyvonalba nem kerül a fecskendőn lévő fekete, adagolást jelző vonallal (0,05 ml-rel ekvivalens, azaz 0,5 mg ranibizumab). Az intravitrealis injekcióhoz egy 30G × ½″ steril injekciós tűt kell alkalmazni. A Lucentis intravitrealis alkalmazásának előkészítéséhez kérjük, tartsa be az alkalmazási utasításokat: Bevezetés Az előretöltött fecskendő alkalmazása előtt figyelmesen olvassa el az összes utasítást. Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri felhasználásra alkalmazható. Az előretöltött fecskendő steril. Ne alkalmazza a készítményt, ha a csomagolás sérült. A leforrasztott tálca felbontását és minden, azt követő lépést aszeptikus körülmények között kell végrehajtani.

Megjegyzés: Az adagot 0,05 ml-re kell beállítani.

Az előretöltött

Fecskendőkupak Ujjtámasz

fecskendő

0,05 ml-es adag jelzés

leírása

Luer Gumidugó Dugattyúrúd csatlakozó

1. ábra

Elkészítés 1. Győződjön meg róla, hogy a csomagolás tartalmaz:

• egy steril, előretöltött fecskendőt egy leforrasztott tálcában.

2. Aszeptikus technikát alkalmazva távolítsa el a fecskendőt tartalmazó tálcáról a fedőfóliát, és óvatosan vegye ki a fecskendőt.

Ellenőrizze a 3. Ellenőrizze le, hogy: fecskendőt • a fecskendőkupak nem vált le a Luer csatlakozóról.

• a fecskendő nem sérült.
• az oldat tisztának, színtelennek vagy

halvány barnássárgának látszik, és nem tartalmaz részecskéket. 4. Ha a fentiek bármelyike nem igaz, dobja ki az előretöltött fecskendőt, és használjon egy újat. Távolítsa el a 5. Törje le (ne forgassa el, vagy ne csavarja kupakot el) a fecskendő kupakját (lásd 2. ábra). 6. Dobja ki a fecskendő kupakját (lásd

1. ábra).

2. ábra

3. ábra

Csatlakoztassa 7. Csatlakoztasson stabilan egy 30G × ½″ a tűt steril injekciós tűt a fecskendőre úgy, hogy azt szorosan becsavarja a Luer csatlakozóba (lásd 4. ábra). 8. Egyenesen lehúzva, óvatosan távolítsa el a tűvédő kupakot (lásd 5. ábra).

Megjegyzés: Soha ne törölje meg a tűt!

4. ábra 5. ábra

A 9. A fecskendőt tartsa függőlegesen. légbuborékok 10. Ha légbuborékok vannak benne, óvatosan eltávolítása ütögesse meg a fecskendőt az ujjával, amíg a buborékok felszállnak a csúcsába (lásd 6. ábra).

6. ábra

Állítsa be az 11. Tartsa a fecskendőt szemmagasságba, adagot óvatosan nyomja be a dugattyút, amíg a

gumidugó boltozata alatti szél

egyvonalba nem kerül az adagot jelző vonallal (lásd 7. ábra). Ez el fogja távolítani a levegőt és a felesleges oldatot, és 0,05 ml-re állítja be a dózist.

Megjegyzés: A dugattyúrúd nincs a

gumidugóhoz rögzítve – ez meggátolja, hogy

levegő szívódjon a fecskendőbe.

7. ábra

Beadás Az injekció beadását aszeptikus körülmények között kell végezni. 12. Az injekciós tűt a szemgolyó közepe irányába célozva, 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött, az üvegtest belsejébe kell bevezetni, kerülve a vízszintes meridiánt. 13. Az oldatot lassan fecskendezze be, amíg a gumidugó eléri a fecskendő alját, hogy beadja a 0,05 ml-es mennyiséget. 14. A későbbi injekciókhoz más helyet kell választani a sclerán. 15. Az injekció után ne tegye vissza a kupakot a tűre, és ne vegye le a tűt a fecskendőről. A használt fecskendőt a tűvel együtt dobja ki egy, az éles eszközök eldobására szolgáló tartályba vagy a helyi előírások szerint semmisítse meg.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/374/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. november 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.