MabThera 1600 mg szubkután oldatos injekció alkalmazási előírás

MabThera 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz MabThera 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

MabThera 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg rituximabot tartalmaz a koncentrátum milliliterenként. 100 mg rituximabot tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. MabThera 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg rituximabot tartalmaz a koncentrátum milliliterenként. 500 mg rituximabot tartalmaz 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A rituximab géntechnológiával előállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest, glikozilált immunglobulin, ami humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc-variábilisrégiószekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős- (kínaihörcsög-ovarium) sejtszuszpenzió-kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és -eltávolító eljárásokat is alkalmazva. Ismert hatású segédanyagok 2,3 mmol (52,6 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 11,5 mmol (263,2 mg) nátriumot tartalmaz 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen oldat, pH-értéke 6,2–6,8, ozmolalitása 324–396 mOsmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Non-Hodgkin-lymphoma (NHL) A MabThera előzetesen nem kezelt, III-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, kemoterápiával kombinálva. A MabThera fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik az indukciós terápiára reagáltak. A MabThera monoterápia III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphoma kezelésére szolgál felnőtteknél. A MabThera javallt CD20-pozitív, diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphomás felnőtt betegek kezelésére CHOP- (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kemoterápiával kombinálva. A MabThera kemoterápiával kombinálva javallott a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20-pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL), Burkitt-lymphomában (BL)/Burkitt-

leukaemiában (érett B-sejtes akut leukaemia) (BAL) vagy Burkitt-szerű lymphomában (BLL) szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) betegek kezelésére. Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) A MabThera kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre olyan betegek esetén, akiket előzőleg monoklonális antitestetekkel, köztük MabThera-val kezeltek, vagy olyan betegeknél akik az előzőleg adott MabThera és kemoterápia kombinációjára nem reagáltak. A további információkat lásd az 5.1 pontban. Rheumatoid arthritis A MabThera metotrexáttal (MTX) kombinálva javallt a súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akik nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutattak más, a betegség progresszióját befolyásoló reuma-ellenes (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug) szerrel történő kezelésre, beleértve egy vagy több tumornekrózis faktor (TNF) gátló terápiát is. A RTG-nel történő mérések alapján kimutatták, hogy a MabThera metotrexáttal kombinálva csökkenti az ízületi károsodás progressziójának arányát, és javítja a fizikai funkciókat. Polyangiitis granulomatosa és mikroszkópos polyangiitis MabThera glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív polyangiitis granulomatosában (Wegener-granulomatosis) (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szenvedő felnőtt betegek kezelésére. A MabThera glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív GPA-ban (Wegenergranulomatosis) és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) a remisszió indukciójára. Pemphigus vulgaris A MabThera felnőtt betegek közepesen súlyos vagy súlyos pemphigus vulgaris (PV) kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A MabThera infúziót tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont). Premedikáció és profilaktikus gyógyszerek Minden indikáció Minden egyes MabThera dózis beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni. Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia Non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén, amennyiben a MabThera-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt. Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülő korú betegeknek paracetamolt és H1-antihisztamint (azaz difenhidramint vagy azzal egyenértékű szert) tartalmazó premedikációt kell beadni 30–60

perccel a MabThera-infúzió megkezdése előtt. Továbbá prednizont is adni kell az 1. táblázatban bemutatott javallat szerint. A tumorlízis-szindróma kockázatának csökkentése érdekében a CLL-ben szenvedő betegeknél megfelelő hidratációval és a kezelés megkezdése előtt 48 órával adott húgysavképződést gátló készítményekkel végzett profilaxis ajánlott. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél a 9 lymphocytaszám 25×10 /l-nél nagyobb, az akut infúziós reakció és/vagy citokin-felszabadulási szindróma rizikójának és súlyosságának csökkentése érdekében, röviddel a MabThera-infúzió előtt 100 mg intravénás prednizon/prednizolon alkalmazása ajánlott. Rheumathoid arthritis, polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA), valamint pemphigus vulgaris A rheumathoid arthritisben, GPA-ban vagy MPA-ban vagy pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek az infúziós reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére 100 mg intravénás metilprednizolon premedikációt kell kapniuk minden MabThera-kezelés megkezdése előtt 30 perccel. GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek esetén az első MabThera-infúzió előtt metilprednizolon intravénás adagolása ajánlott 1–3 napon keresztül, napi 1000 mg-os dózisban (az utolsó metilprednizolon-dózis adható ugyanazon a napon, amikor az első MabThera-infúzió kerül beadásra). Ezt követően a MabThera-kezelés 4 hetes indukciós fázisa alatt és után prednizon adagolása szükséges szájon át, naponta 1 mg/ttkg dózisban (amely nem haladhatja meg a 80 mg/nap dózist, és a klinikai szükségességtől függően amint lehet, csökkentendő). MabThera-kezelés alatt és után a helyi klinikai irányelveknek megfelelően Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaxis ajánlott azoknál a felnőtt, gyermek és serdülőkorú betegeknél, akik GPAban vagy MPA-ban szenvednek, és azoknál a felnőtt betegeknél, akik PV-ben szenvednek. GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermeknél és serdülőknél, az első iv. MabThera-infúzió előtt, a súlyos vasculitis tüneteinek kezelése céljából iv. metilprednizolont kell adni napi 30 mg/ttkg dózisban három napon keresztül (nem szabad túllépni a napi 1 g-ot). Az iv. metilprednizolon legfeljebb három további napig adható napi 30 mg/ttkg dózisban az első MabThera-infúzió előtt. Az iv. metilprednizolon alkalmazásának befejezését követően a gyermek és serdülőkorú betegeknek per os prednizont kell kapniuk napi 1 mg/ttkg dózisban (nem szabad túllépni a napi 60 mg-ot), majd ezt a klinikai állapottól függően a lehető leggyorsabban csökkenteni kell (lásd 5.1 pont). Adagolás Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő (intravénás vagy szubkután) gyógyszerformát kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően. Dózismódosítás a kezelés alatt Nem ajánlott a MabThera dózisának csökkentése. Ha a MabThera-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni. Non-Hodgkin-lymphoma Follicularis non-Hodgkin-lymphoma Kombinációs kezelés A MabThera javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére 2 375 mg/testfelszín m ciklusonként, legfeljebb 8 cikluson keresztül.

A MabThera-t minden kemoterápiás ciklus 1. napján, glükokortikoid tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének intravénás adása után kell alkalmazni. Fenntartó kezelés

• Korábban nem kezelt follicularis lymphoma

A MabThera javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, 2 375 mg/testfelszín-m , kéthavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 2 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 12 infúzió).

• Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma

A MabThera-t fenntartó kezelésként alkalmazva olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, az ajánlott MabThera dózis 2 375 mg/testfelszín-m , háromhavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 3 hónappal kezdve) a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 8 infúzió). Monoterápia Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma A felnőtt, III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphomában szenvedő betegeknél indukciós kezelésként alkalmazott 2 MabThera monoterápia ajánlott dózisa 375 mg/testfelszín-m , intravénás infúzióban adva, hetente egyszer, négy egymást követő hétig. Ismételten alkalmazott MabThera monoterápia esetén olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak a korábbi MabThera monoterápiára, az ajánlott 2 MabThera dózis 375 mg/testfelszín-m intravénás infúzióban adva hetente egyszer, négy hétig (lásd 5.1 pont). Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma felnőtteknél 2 A MabThera-t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín-m , minden kemoterápiás ciklus 1. napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúziója után, 8 cikluson keresztül. A MabThera biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma esetén. Chronicus lymphocytás leukaemia A MabThera javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és 2 relapszusos/refrakter betegek esetén 375 mg/testfelszín-m az első kezelési ciklus 0. napján, majd 2 ezután 500 mg/testfelszín-m minden következő ciklus 1. napján beadva, összesen 6 cikluson keresztül. A kemoterápiát a MabThera-infúzió után kell alkalmazni. Rheumatoid arthritis A MabThera-val kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát. Egy MabThera kúra két 1000 mg-os intravénás infúzióból áll. A MabThera ajánlott dózisa 1000 mg intravénás infúzióban, majd ezt követi egy második 1000 mg-os intravénás infúzió két hét múlva. A további kezelések szükségességét 24 héttel az előző MabThera ciklus után kell értékelni. Újabb kezelést akkor kell adni, ha reziduális betegség aktivitás áll fenn, egyéb esetekben az ismételt kezelést el kell halasztani addig, amíg a betegség aktivitása visszatér.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz az első kezelési ciklust követően általában 16–24 héten belül jelentkezik. A folyamatos kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik ezalatt az időszak alatt nem mutatnak javulást a terápiára. Polyangiitis granulomatosa (granulomatosis with polyangiitis, GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) A MabThera-val kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát. A remisszió indukciója felnőtteknél A MabThera-kezelés javasolt dózisa GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek 2 remisszióindukciója esetén 375 mg/testfelszín-m , intravénás infúzióként adagolva, hetente egyszer, négy héten keresztül (összesen négy infúzió). Fenntartó kezelés felnőtteknél A remisszióindukciós MabThera-kezelést követően a fenntartó kezelést GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél leghamarabb 16 héttel az utolsó MabThera-infúzió után lehet megkezdeni. A remisszió egyéb standard immunszuppresszív szerekkel történő indukcióját követően a fenntartó MabThera-kezelést a remisszió elérését követő 4 hetes időszak alatt kell megkezdeni. A MabThera-t két, 500 mg-os intravénás infúzióban kell beadni két hét különbséggel, majd ezt követően hathavonta egy 500 mg-os intravénás infúziót kell adni. A betegeknek a remisszió (klinikai jelek és tünetek hiánya) elérése után még legalább 24 hónapig kell MabThera-t kapniuk. Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a relapszus kockázata, a kezelőorvosnak meg kell fontolnia a hosszabb ideig tartó fenntartó MabThera terápiát, mely akár 5 év is lehet. Pemphigus vulgaris A MabThera-val kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát. A MabThera ajánlott dózisa pemphigus vulgaris kezelésére 1000 mg intravénás infúzióként adagolva, amelyet két héttel később egy második 1000 mg-os intravénás infúziónak kell követnie, fokozatosan csökkenő dózisú glükokortikoidok adagolásával kombinálva. Fenntartó kezelés Egy 500 mg-os intravénás fenntartó infúziót kell beadni a 12. és a 18. hónapban, majd azt követően 6 havonta, amennyiben az a klinikai állapot értékelése alapján szükséges. Relapszus kezelése Relapszus esetén a betegek 1000 mg dózist kaphatnak intravénásan. Az egészségügyi szakembernek a klinikai állapot értékelése alapján mérlegelnie kell a betegnél glükokortikoid újraindítását vagy az dózisának emelését. A további infúziókat leghamarabb 16 héttel az előző infúzió után lehet beadni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Non-Hodgkin-lymphoma A 6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20-pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a MabTherat szisztémás Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiával kombinációban kell alkalmazni (lásd 1. és

2

1. táblázat). A MabThera javasolt dózisa 375 mg/testfelszín-m , intravénás infúzióként beadva. A

MabThera dózisát kizárólag a testfelszín alapján kell módosítani, egyéb dózismódosítás nem szükséges. A MabThera biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem állapították meg egyéb indikációban, csak a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20-pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben. 3 éves kor alatti betegek esetében csak korlátozott adat áll rendelkezésre. További információért lásd az 5.1-es pontot. A MabThera nem alkalmazható 6 hónapnál fiatalabb CD20-pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomás gyermekek kezelésére (lásd 5.1-es pontot).

1. táblázat A MabThera adagolása non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú

betegeknél

Ciklus A kezelés napja Az alkalmazás részletes adatai

Előfázis (COP) MabThera alkalmazása nélkül

1. indukciós –2. nap

kezelési ciklus (az előfázis 6. napjának Az 1. indukciós kezelési ciklus során a (COPDAM1) felel meg) kemoterápiás kezelési ciklus részeként a beteg a Az 1. MabThera infúzió MabThera beadása előtt prednizont kap (a prednizont a MabThera előtt kell beadni).

1. nap

A 2. MabThera infúzió A beteg a MabThera-t 48 órával az első MabTherainfúzió után kapja.

1. indukciós –2. nap

kezelési ciklus A 3. MabThera infúzió A 2. indukciós kezelési ciklusban a beteg nem kap (COPDAM2) prednizont a MabThera beadásakor.

1. nap

A 4. MabThera infúzió A beteg a MabThera-t 48 órával a harmadik MabThera-infúzió után kapja.

1. konszolidáló 1. nap

kezelési ciklus Az 5. MabThera infúzió A beteg nem kap prednizont a MabThera (CYM/CYVE) beadásakor.

1. konszolidáló 1. nap

kezelési ciklus A 6. MabThera infúzió A beteg nem kap prednizont a MabThera (CYM/CYVE) beadásakor.

1. fenntartó A 2. konszolidáló

kezelési ciklus kezelési ciklus 25– Akkor kezdődik, amikor a perifériás értékek (M1) 28. napja (CYVE) helyreálltak a 2. kezelési ciklus (CYVE) után, 9 MabThera alkalmazása vagyis az ANC >1,0×10 /l és a vérlemezkeszám 9 nélkül >100×10 /l

1. fenntartó Az 1. fenntartó kezelési -

kezelési ciklus ciklus (M1) 28. napja (M2) MabThera alkalmazása nélkül ANC = abszolút neutrofilszám; COP = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizon; COPDAM = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizolon, doxorubicin, metotrexát; CYM = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotrexát; CYVE = citarabin (Aracytine, Ara- C), Veposide (VP16)

2. táblázat Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegek kezelési terve: egyidejű

kemoterápia MabThera-val

Kezelési A betegség stádiuma Az alkalmazás részletes adatai

terv

B csoport III. stádium magas LDH-szinttel Az előfázist 4 kezelési ciklus követi: (>N×2), 2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) 2 IV. stádium, KIR-negatív HDMTX 3 g/m -rel, valamint 2 konszolidáló kezelési ciklus (CYM) C csoport C1 csoport: Az előfázist 6 kezelési ciklus követi: B-AL KIR-negatív, IV. stádium & BAL 2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) 2

KIR-pozitív és CSF-negatív	HDMTX 8 g/m -rel, 2 konszolidáló kezelési
C3 csoport:	ciklus (CYVE) és 2 fenntartó kezelési ciklus
BAL CSF-pozitív, IV. stádiumú CSF-	(M1 és M2)

pozitív Az egymást követő kezelési ciklusokat azonnal be kell adni, amint helyreáll a vérkép és a beteg állapota azt lehetővé teszi; ez alól a 28 napos időközönként adott fenntartó kezelési ciklusok képeznek kivételt. BAL = Burkitt-leukaemia (érett B-sejtes akut leukaemia); CSF = cerebrospinalis folyadék; KIR = központi idegrendszer; HDMTX = nagy dózisú metotrexát; LDH = tejsav-dehidrogenáz

Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) A remisszió indukciója A MabThera javasolt dózisa súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők

2 remisszióindukciós kezelése esetén 375 mg/testfelszín-m , heti egyszer, 4 héten át intravénás infúzióként adagolva. A MabThera biztonságosságát és hatásosságát 2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében csak súlyos, aktív GPA és MPA indikációkban igazolták. A MabThera nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél, ugyanis fennáll a veszélye, hogy nem alakul ki megfelelő immunválasz a gyakori, védőoltással megelőzhető gyermekkori betegségek (pl. kanyaró, mumpsz, rózsahimlő és járványos gyermekbénulás) ellen alkalmazott gyermekkori védőoltásokkal szemben (lásd 5.1 pont). Idősek 65 éves és annál idősebb betegeknél a dózis módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja Minden indikációban Az elkészített MabThera oldatot intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. Nem adható be intravénás lökés vagy bolus formájában. A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, mert citokinfelszabadulási szindróma alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Amennyiben a betegnél súlyos reakciók fejlődnek ki, különösen súlyos dyspnoe, bronchospasmus vagy hypoxia, az infúziót azonnal félbe kell szakítani. A non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeket ezután meg kell vizsgálni, beleértve megfelelő laboratóriumi tesztek elvégzését is, hogy kifejlődött-e náluk a tumorlízis-szindróma, továbbá mellkas röntgent kell készíteni a pulmonalis infiltratio vizsgálatára. Valamennyi betegre vonatkozik, hogy az infúziót az összes tünet megszűnéséig, illetve a laboratóriumi értékek és a mellkas röntgen normalizálódásáig nem szabad újra indítani. Ekkor az infúzió folytatható, de legfeljebb az előző sebesség felével. Ha ugyanazok a súlyos mellékhatások másodszor is megjelennek, komolyan meg kell fontolni a kezelés abbahagyását, mindig az adott esettől függően.

Az enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók (lásd 4.8 pont) rendszerint megszűnnek az infúzió sebességének csökkentésére. Ha a tünetek javulnak, az infúzió sebessége növelhető. Felnőttkori non-Hodgkin-lymphoma, chronicus lymphocytás leukaemia, rheumatoid arthritis, pemphigus vulgaris, illetve felnőtt, gyermek és serdülőkori polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) Első infúzió Az infúzió ajánlott kezdő sebessége 50 mg/óra, ami az első 30 percet követően 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. További infúziók A következő MabThera- dózisok infúziós kezdő sebessége 100 mg/óra, ami 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Non-Hodgkin-lymphoma – gyermekek és serdülők Első infúzió Az infúzió javasolt kezdeti sebessége 0,5 mg/ttkg/h (legfeljebb 50 mg/h); ez 30 percenként emelhető 0,5 mg/ttkg/h-val legfeljebb 400 mg/h-ig, amennyiben nem alakul ki túlérzékenység vagy az infúzióval összefüggő reakció. További infúziók A MabThera további dózisait 1 mg/ttkg/h (legfeljebb 50 mg/h) kezdeti sebességgel lehet beadni; ez 30 percenként emelhető 1 mg/ttkg/h-val legfeljebb 400 mg/h-ig. Rheumatoid arthritis Az alternatívaként adható, gyorsabb infúzió menete Amennyiben a beteg nem tapasztalt súlyos, az infúzióval kapcsolatos reakciót az 1000 mg-os MabThera dózissal, az eredeti beadási menetrendnek megfelelően történt első infúzió vagy a további infúziók beadásakor, akkor a második vagy további infúziók esetén egy gyorsabb infúzió kerülhet beadásra, az előző infúziókkal megegyező koncentrációban (4 mg/ml és a térfogata 250 ml). Az első 30 percben a beadási sebesség 250 mg/óra legyen, majd 600 mg/óra a következő 90 percben. Amennyiben a gyorsabb infúziót a beteg tolerálja, akkor ez az infúziós menetrend alkalmazható a további infúziók beadásakor. Azoknak a betegeknek, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvednek, az arrhythmiát is beleértve, vagy előzőleg bármilyen biólógiai terápiával vagy a rituximabbal kapcsolatosan infúziós reakciót tapasztaltak, a gyorsabb infúzió nem adható be.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy egérfehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek. Súlyos szívelégtelenség (NYHA, New York Heart Association IV. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegség kizárólag rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa, mikroszkópos polyangiitis és pemphigus vulgaris kezelése esetén (az egyéb cardiovascularis betegségeket lásd a 4.4 pontban).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia A MabThera-val kezelt rheumatoid arthritises, valamint GPA-ban, MPA-ban vagy pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. Ez a figyelmeztető kártya fontos biztonságossági információt tartalmaz a betegek számára a fertőzések, köztük a progresszív multifokális leukoencephalopathia potenciálisan magasabb kockázatáról. Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelű PML-t jelentettek a MabThera rheumatoid arthritisben és autoimmun betegségekben (beleértve szisztémás lupus erythematosus [ SLE] és vasculitis esetén) való alkalmazása után, valamint forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben történő alkalmazása során (ahol a betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinálva kapta vagy hemopoetikus őssejt-transzplantáció részeként). A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinkailag indokolt. Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a likvor JC vírus-DNS-tesztje és ismételt neurológiai vizsgálat megfontolandók. Az orvosnak különösen azokra a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló tünetekre kell figyelnie, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, melyeket a beteg nem észlel. Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a MabThera alkalmazását véglegesen be kell fejezni. Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a MabThera-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e. Szívbetegségek Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a MabThera infúzióval kezelt betegekben, ezért a szívbetegségben szenvedő és/vagy a cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd Infúzió során fellépő reakciók, lentebb). Fertőzések A MabThera hatásmechanizmusa és azon ismeret alapján, hogy a B-sejtek fontos szerepet játszanak a normál immunválasz fenntartásában, a MabThera-terápiát követően a betegeknél megnövekszik az infekciók kockázata (lásd 5.1. pont). A MabThera-kezelés során súlyos fertőzések, ezen belül halálos kimenetelű esetek fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A MabThera nem adható aktív, súlyos fertőzésben (pl. tuberculosis, sepsis és opportunista ferőzések, lásd 4.3 pont) szenvedő vagy súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknek (pl. olyan betegeknek, akiknél a CD4- vagy CD8-szint nagyon alacsony).

Az orvosnak körültekintően kell mérlegelnie, ha a MabThera-t olyan betegnek akarja adni, akinek kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzés van, vagy olyan alapbetegségben szenved, ami további, súlyos fertőzések kialakulását eredményezheti, pl. hypogammaglobulinaemia (lásd 4.8 pont). A MabThera-kezelés megkezdése előtt az immunglobulin-szint meghatározása javasolt. Azt a beteget, aki a MabThera-kezelés után fertőzés tüneteit vagy jeleit észleli, azonnal ki kell vizsgálni, és megfelelő kezelésben kell részesíteni. További MabThera-kezelés alkalmazása előtt a betegnél egy esetleges fertőzés kockázatát ismételten értékelni kell. A progresszív multifokális leukoencephalopathiara vonatkozó információkat lásd fentebb a PML bekezdésnél. Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab alkalmazása során. Hepatitis B-fertőzés A hepatitis B reaktiválódását, halálos kimenetelű eseteket is beleértve, jelentették MabTherakezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. Korlátozott adatok szerint, amelyek egy, a relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálatból származnak, a MabThera kezelés is ronthatja a primér hepatitis B-fertőzés kimenetelét. A MabThera-kezelés megkezdése előtt el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését minden betegnél. A szűrés ki kell terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő beteget nem szabad MabThera-val kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell álljanak, és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye Mivel fennáll a fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményének kockázata, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása. Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnsonszindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a MabThera alkalmazásával összefüggésben lehet, a kezelést végleg abba kell hagyni. Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia Infúzióval kapcsolatos reakciók MabThera-kezelés során infúzióval kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő. Ezek citokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól. Ezek a reakciók – melyek közé a citokinfelszabadulási szindróma, a tumorlízis-szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységei reakciók tartoznak – az alábbiakban kerülnek részletezésre. Beszámoltak súlyos, halálos kimenetelű infúzióval kapcsolatos reakciókról a MabThera intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amelyek az első MabThera intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül léptek fel. Ezeket a reakciókat pulmonalis események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetve a tumorlízis szindróma jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angiooedema és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont).

A súlyos citokinfelszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, melyet gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezen kívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumor lízis szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH), valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, ami a mellkasröntgenen látható. A szindróma gyakran jelentkezik az első infúzió megkezdése után egy-két órán belül. Azon betegek esetében, akiknek már volt légzési elégtelenségük vagy akiknek pulmonalis tumor infiltrációjuk van, a rossz prognózisnak nagyobb a rizikója, ezért őket különös figyelemmel kell kezelni. Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont) és masszív tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tumorlízis-szindróma és a pulmonalis infiltráció megoldódik, vagy kizárható. A tünetek és jelek teljes megszűnése után továbbkezelt betegekben ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma. Azokat a betegeket, akiknél a tumor tömege nagy, vagy akiknél a keringő malignus sejtek száma nagy 9 (≥25×10 /l), és akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden 9 azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még nagyobb, mint 25×10 /l. A MabThera-val kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit hypotensio és bronchospasmus kísért a betegek 10%-ánál), lásd 4.8 pont. Ezek a tünetek általában reverzibilisek ha az infúziót átmenetileg felfüggesztik, lázcsillapítót, antihisztamint és alkalmanként oxigént, intravénás sóoldatot vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát, mint súlyos reakciót. Fehérjék intravénás alkalmazása során anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan néhány percen belül jelentkeznek az infúzió megkezdése után. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a MabThera-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat. További reakciók, melyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilis thrombocytopenia. Minthogy hypotensio fordulhat elő a MabThera beadása alatt, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelés felfüggesztése 12 órával a MabThera-infúzió megkezdése előtt. Hematológiai toxicitás Bár a MabThera monoterápiában nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelése 9 9 esetén, akiknek a neutrofil száma <1,5×10 /l és/vagy a vérlemezke száma <75×10 /l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen a betegcsoporton. A MabThera-t 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója. Ezeken a betegeken a MabThera nem váltott ki myelotoxikus hatást. A MabThera-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot.

Immunizálás A MabThera-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben szenvedő betegeknél, és élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A MabThera-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban relapszusos, alacsony malignitású non- Hodgkin-lymphomában szenvedő, MabThera monoterápiával kezelt felnőtt betegeket hasonlítottak össze kezeletlen, egészséges kontrollokkal és alacsonyabb válaszarányt tapasztaltak náluk tetanus antigén emlékeztető oltás (16% szemben a 81%-kal) és Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigén (4% szemben a 76%-kal, amikor az antitest-titer kétszeresnél nagyobb növekedését értékelték) esetében. CLL-ben szenvedő betegeknél a két betegség hasonlóságainak ismeretében hasonló eredmények feltételezhetők, de ezt még klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a MabThera-kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt. Gyermekek és serdülők Korlátozott adat áll csak rendelkezésre 3 éves kor alatti betegekről. További információért lásd az 5.1es pontot. Rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa (GPA), mikroszkópos polyangiitis (MPA) és pemphigus vulgaris Rheumatiod arthritisben szenvedő metotrexáttal (MTX) korábban nem kezelt populáció A MabThera alkalmazása MTX-tal korábban nem kezelt betegeknél nem ajánlott, mivel a kedvező előny-kockázat arányt nem bizonyították. Infúzió során fellépő reakciók A MabThera beadásával összefüggő, az infúzió során fellépő reakciók a felszabaduló citokinek és/vagy más kémiai mediátorok hatásával lehetnek kapcsolatosak. A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban jelentett legtöbb infúziós reakció enyhe, illetve közepesen súlyos volt rheumatoid arthritis esetén. Leggyakoribb tünetek az allergiás reakiók, mint fejfájás, viszketés, torokirritáció, kipirulás, bőrkiütés, urticaria, hypertensio és a láz voltak. Általában a betegek nagyobb hányadánál tapasztaltak infúziós reakciót az első infúzió után, mint bármelyik kezelési ciklus második infúziója után. Az infúziós reakciók incidenciája a további infúziók során csökkent (lásd 4.8 pont). A jelentett esetekben a reakció általában reverzibilis volt, ha csökkentették az infúzió sebességét vagy megszakították az infúzió adását, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve esetenként oxigént, intravénás sót vagy bronchustágítókat és szükség esetén glükokortokoidokat adtak. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél szívrendellenességek állnak fenn és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat. Az infúziós reakciók súlyosságától és a szükséges beavatkozásoktól függően a MabThera adagolását átmenetileg vagy véglegesen le kell állítani. A tünetek teljes megszűnése után legtöbb esetben az infúzió a beadási sebesség 50%-os csökkentésével (pl. 100 mg/óráról 50 mg/órára) folytatható. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a MabThera-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Nincsenek adatok a MabThera biztonságosságáról közepes fokú szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegeken. MabThera-val kezelt betegeknél a már meglévő ischaemiás szívbetegség szimptómássá vált, így angina pectoris, valamint pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő. Ezért a MabThera-kezelés megkezdése előtt olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szívbetegség szerepel és akiknél már tapasztaltak

cardiopulmonalis mellékhatásokat, az infúziós reakciók következtében kialakuló cardiovascularis komplikációk kockázatát mérlegelni kell, és a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infúzió adagolása folyamán. Mivel a MabThera-infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adásának felfüggesztése 12 órával a MabThera-infúzió előtt. A GPA-ban, MPA-ban és pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél jelentkező infúziós reakciók megegyeztek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a rheumathoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztalt reakciókkal (lásd 4.8 pont). Késői neutropenia A vér neutrophil-sejteinek vizsgálata szükséges minden MabThera-kezelés előtt és rendszeresen, a kezelés megszünése után 6 hónapig, valamint fertőzés jeleinek vagy tüneteinek esetén (lásd 4.8 pont). Immunizálás Az orvosnak fel kell mérnie a beteg vakcinációs státusát, és amennyiben lehetséges, a MabTherakezelés megkezdése előtt, az aktuális immunizálási előírásoknak megfelelően, a betegnek minden előírt védőoltást meg kell kapnia. A védőoltásokat a MabThera első alkalmazása előtt legalább 4 héttel be kell fejezni. A MabThera-kezelést követően élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Ezért élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő védőoltás a MabThera-kezelés alatt vagy perifériás B-sejt depléció idején nem ajánlott. A MabThera-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy randomizált vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő, MabThera és metotrexát-kezelésben részesülő betegek válaszarányát hasonlították össze csak metotrexáttal kezelt betegekével, és hasonló válaszarányt tapasztaltak tetanus emlékeztető antigén esetén (39% szemben a 42%-kal), csökkent válaszarányt tapasztaltak pneumococcus poliszacharid vakcina (43% szemben a 82%-kal, legalább kétféle pneumococcus szerotípus antitest) és KLH neoantigén (47% szemben a 93%-kal) esetén, amikor a vakcinát 6 hónappal a MabThera-kezelés után adták. A MabThera-kezelés idején nem élő kórokozót tartalmazó védőoltások szükségessége esetén azokat legalább a következő MabThera kúra előtt 4 héttel be kell adni. Az összesített, egyéves, rheumatoid arthritisben alkalmazott ismételt MabThera-kezelések után szerzett tapasztalatok szerint a S. pneumoniae, influenza, mumps, rubeola, varicella és tetanus toxoiddal szemben pozitív antitest-titerrel rendelkező betegek aránya általában hasonló volt a vizsgálat megkezdésekor észlelt arányokkal. Együttes/szekvenciális kezelés rheumatoid arthritisben más DMARD-okkal A MabThera együttes alkalmazása nem javasolt a rheumatoid arthriris indikáció és adagolás fejezetekben ismertetett szereken kívüli készítményekkel. A klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy a MabThera-kezelést követően egyéb DMARD-okkal (beleértve a TNF-gátlókat és más biológiai szereket) folytatott szekvenciális kezelés biztonságosságát teljes mértékben értékelni lehessen (lásd 4.5 pont). A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikailag jelentős fertőzés aránya nem változott, amikor a korábban MabThera-val kezelt betegeknél ezeket a terápiákat alkalmazták, azonban a betegeknél fokozottan figyelni kell a fertőzés jeleit, ha MabThera-kezelés után biológiai ágensekkel és/vagy DMARD-okkal kezelik őket. Rosszindulatú folyamatok Az immunmodulátorok növelhetik a malignus betegségek kockázatát. Ugyanakkor – a rendelkezésre álló adatok alapján – az autoimmun indikációkban alkalmazott rituximabnál nem várható, hogy a malignus betegségek kockázata meghaladná magával az autoimmun betegséggel eleve együtt járó malignitási kockázatot.

Segédanyagok Ez a készítmény 2,3 mmol (52,6 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként és 11,5 mmol (263,2 mg) nátriumot 50 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által felnőttek számára ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,6%-ának (10 ml-es injekciós üveg) és 13,2%-ának (50 ml-es injekciós üveg).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a MabThera lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan. A CLL-ben szenvedő betegeknél a MabThera együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Ezen kívül a fludarabinnak és ciklofoszfamidnak nem volt nyilvánvaló hatása a MabThera farmakokinetikájára. A metotrexáttal történő együttadás nincs hatással a MabThera farmakokinetikájára rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken. Azok a betegek, akiknek humán anti-egér antitest- (HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest- (ADA) titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat produkálhatnak, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek közül 283 beteg kapott Mabthera-kezelést követően további biológiai DMARD-kezelést (biológiai terápiát). Ezeknél a betegeknél a klinikailag releváns fertőzések aránya 6,01/100 betegév volt a csak MabThera-val történő kezelés idején, míg 4,97/100 betegév volt a biológiai DMARD-kezelést követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiakban és nőkben A rituximab B-sejt depléciós betegeken észlelt hosszú retenciós ideje miatt, fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a MabThera-kezelés után még 12 hónapig. Terhesség Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentáris barrieren. MabThera-kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során MabThera-val kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a MabThera nem adható terhes nőknek, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot. Szoptatás A rituximab anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatos korlátozott számú adat szerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentráció nagyon alacsony (a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%). Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le 2 éves korig. Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6 hónapig nem ajánlott a szoptatás. Termékenység Állatkísérletekben a rituximab nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A MabThera-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de a farmakológiai hatás és az eddig jelentett mellékhatások arra utalnak, hogy a MabThera nem vagy alig befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok felnőtteknél A biztonságossági profil összefoglalása A MabThera általános biztonságossági profilja non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett

vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a MabThera-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, melyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a következő infúziók során jelentősen csökken, és nyolc dózis MabThera-infúzió után kevesebb mint 1%. A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkin-lymphomás betegek kb. 30–55%-ánál, és a CLL-ben szenvedő betegek 30–50%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos mellékhatások a következők:

• infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási, illetve tumor lízis

szindrómát is) lásd 4.4 pont;

• fertőzések, lásd 4.4 pont;
• cardiovascularis események, lásd 4.4 pont.

Az egyéb súlyos, jelentett gyógyszermellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A MabThera önmagában vagy kemoterápiával való kombinációs alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát az 3. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000– < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehet megbecsülni az „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

3. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett

mellékhatások a MabThera monoterápiás/fenntartó kezelésben vagy

kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin-lymphomában és

chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél

MedDRA Nagyon

Gyakori Nem gyakori

gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Szervrendszer

Fertőző bakteriális szepszis, súlyos PML enterovírusos betegségek és fertőzések, tüdőgyulladás, vírusfertőzés meningoenceph + 2, 3 parazitafertőz vírusfertőzé lázas fertőzés, Pneumocystis alitis + ések sek, herpes zoster, jirovecii + + gombafertőzések, ismeretlen eredetű + fertőzések, akut bronchitis, + sinusitis, 1 hepatitis B Vérképzőszerv neutropenia, anaemia, coagulatiós a szérum késői + + 4 i és leukopenia, pancytopenia, zavarok, IgM-szint neutropenia + nyirokrendsze lázas granulocytopenia anaemia átmeneti 4 ri betegségek neutropenia, aplastica, növekedése + és tünetek thrombocyt haemolyticus openia anaemia, lymphadenopathia Immunrendsze infúzióval túlérzékenység anaphylaxia tumorlízis- infúzióval ri betegségek kapcsolatos szindróma, kapcsolatos 5 és tünetek reakciók , citokinfelszabad akut, angioedema ulási reverzibilis 5 szindróma , thrombocytopen 5 szérumbetegség ia

Anyagcsere- és	hyperglykaemia,
táplálkozási	testtömeg-
betegségek és	csökkenés,
tünetek	perifériás oedema,

arcoedema, LDHemelkedés, hypocalcaemia Pszichiátriai depresszió, kórképek idegesség Idegrendszeri paraesthesia, dysgeusia perifériás cranialis betegségek és hypaesthesia, neuropathia, neuropathia, 6 tünetek agitáció, arcidegbénulás egyéb 6 álmatlanság, érzéskiesések vasodilatatio, szédülés, szorongás Szembetegsége könnytermelés súlyos 6 k és szemészeti zavara, látásvesztés tünetek conjunctivitis 6 A fül és az tinnitus, fülfájás hallásvesztés

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

+ + Szívbetegségek myocardialis balkamra- súlyos szívelégtelenség 5 és 7 5 és 7 és a szívvel infarctus , elégtelenség, cardialis + 5 és kapcsolatos arrhythmia, supraventri- betegségek + 7 tünetek pitvarfibrilláció, cularis

tachycardia,	tachycardia,
+	+
szívbetegség	ventricularis

tachycardia, + angina, + myocardialis ischaemia, bradycardia

MedDRA Nagyon

Gyakori Nem gyakori

gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Szervrendszer

Érbetegségek hypertensio, vasculitis és tünetek orthostaticus (elsősorban hypotensio, cutan), hypotensio leukocytoclastic us vasculitis 5 Légzőrendszer bronchospasmus , asthma, interstitialis légzési tüdőinfiltráció 8 5 i, mellkasi és légzőrendszeri bronchiolitis tüdőbetegség elégtelenség

mediastinalis	betegség, mellkasi	obliterans,
betegségek és	fájdalom,	tüdőbetegség,
tünetek	dyspnoe, fokozott	hypoxia

köhögés, rhinitis Emésztőrendsz émelygés hányás, diarrhoea, haspuffadás emésztőrendszer 8 eri betegségek hasi fájdalom, i perforáció

és tünetek dysphagia,

stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia, torok irritáció A bőr és a bőr pruritus, urticaria, izzadás, súlyos bullosus alatti szövet bőrkiütés, éjszakai izzadás, bőrreakciók, + + betegségei és alopecia bőrbetegség Stevens–

tünetei Johnson-

szindróma toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- 8 szindróma)

A csont- és	fokozott
izomrendszer,	izomtónus,
valamint a	myalgia,
kötőszövet	arthralgia,
betegségei és	hátfájdalom,
tünetei	nyakfájdalom,

fájdalom Vese- és veseelégtelensé 5

húgyúti g

betegségek és

tünetek

Általános láz, tumorfájdalom, fájdalom az tünetek, az hidegrázás, kipirulás, infúzió helyén alkalmazás asthenia, elesettség, helyén fellépő fejfájás megfázásra reakciók jellemző tünetek, + fáradtság, + hidegrázás, + több szervre kiterjedő 5 elégtelenség

MedDRA Nagyon

Gyakori Nem gyakori

gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Szervrendszer

Minden mellékhatás gyakorisága az összes súlyossági fokozatba eső reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembe vételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, melyeknél csak a súlyos reakciók kerültek beszámításra (≥3. fokozat, NCI common toxicity criteria). A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre. 1 leukaemiában 2

3 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 4 lásd alább a hematológiai mellékhatások fejezetét is 5

6

7 főként az előzetes szívbetegségekben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze. 8

incidenciával fordultak elő a MabThera karokon, mint a kontroll-karokon: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzékelési zavar, pyrexia.

jelentettek a klinikai vizsgálatokban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. A főbb tünetek többek közt láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angiooedema, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torok irritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumor lízis szindróma tünetei voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőoedemát és akut reverzibilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) rosszabbodását, tüdőoedemát, több szervre kiterjedő elégtelenséget, tumor lízis szindrómát, citokinfelszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget, légzési elégtelenséget alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal jelentettek. A súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciók incidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a nyolcadik MabThera-t tartalmazó kezelési ciklusig 1% alá csökkent. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A MabThera B-sejt-depléciót váltott ki a betegek kb. 70-80%-ánál, de csak kevés betegnél járt együtt a szérum-immunglobulinszint csökkenésével.

candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a MabThera monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó MabThera fenntartó kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3. vagy 4. fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. MabThera-kezelés során ezen kívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek. A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinációban vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex vírus), a JC vírus (progresszív multifokális

fertőzések (lásd 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML-eseteket, amelyek a betegség progressziója és az

reaktiválódásának eseteit is jelentették, melynek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a MabThera-t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3. és 4. fokozatú hepatitis B-fertőzés (reaktiválódás és új fertőzés) incidenciája 2% volt R-FC-csoportban, szemben az FC-csoport 0%-ával. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg MabThera-val kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő, és a betegek többsége HIV-fertőzött volt. Hematológiai mellékhatások A klinikai vizsgálatokban 4 hetes MabThera monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő, és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4. fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál, és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó MabThera fenntartó kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5%, illetve 2%, 3-4. fokozat) és neutropeniát (10%, illetve 4%, 3-4. fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (< 1%, 3-4. fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4. fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88% szemben a CHOP 79%-kal, R-FC 23% szemben a FC 12%-kal) és neutropeniát (R-CVP 24% szemben a CVP 14%-kal, R-CHOP 97% szemben a CHOP 88%-kal, R-FC 30% szemben a FC 19%-kal korábban nem kezelt CLL-ben), pancytopenia (R-FC 3% szemben a FC 1%-kal korábban nem kezelt CLL-ben) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL vizsgálatokban megállapították, hogy az R-FC kezelésben részesült 9 betegek legfeljebb 25%-ánál a neutropenia elhúzódott (meghatározása a neutrophilszám 1×10 /l alatt marad az utolsó dózist követő 24. és 42. nap között) vagy később alakult ki (meghatározása a 9 neutrophilszám 1×10 /l alatt az utolsó dózist követő 42 napon túl olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő elhúzódó neutropenia vagy akiknél 42 napnál hamarabb rendeződött) a MabThera és FC kombinációs kezelést követően . Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, melyek az utolsó MabThera-infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a Binet stádiumbeosztás szerinti „C” stádiumban lévő betegek az R-FC karon több nemkívánatos eseményt tapasztaltak, mint az FC karon (R-FC 83%, míg FC 71%). A relapszusos/refrakter CLL vizsgálatban 3. és 4. fokozatú thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek az R-FC-csoportban míg a betegek 9%-ánál az FC-csoportban. A MabThera vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre visszatért. Cardiovascularis mellékhatások A MabThera monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. 3. vagy 4. fokozatú arrhythmia eseteket (beleértve a ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4. fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a MabThera-val kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos mellékhatásként jelentett cardialis események (beleértve a pitvarfibrillációt, myocardialis infarctust, balkamra-elégtelenséget, myocardialis ischaemiát) a MabThera-val kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek < 1%-ánál fordultak elő. A MabThera és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3. és 4. fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a MabThera infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz,

fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más 3. és 4. fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP- és CHOP-csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúérbetegség manifesztációját is. A CLL kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, míg FC 3%) és a relapszusos/refrakter vizsgálatban is (R-FC 4%, FC 4%). Légzőrendszer Intersticialis tüdőbetegség eseteket jelentettek, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Neurológiai betegségek A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP-kezelés , legfeljebb 8 cikluson át) négy, R-CHOP-kezelésben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél (2%) alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három, a CHOP-csoportba tartozó betegnél (1,5%) fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri betegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%) és a relapszusos/refrakter vizsgálatban is (R-FC 3%, FC 3%). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszupresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Gastrointestinalis betegségek A non-Hodgkin-lymphoma kezelésére MabThera-t kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, mely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a MabThera-t többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták. IgG-szintek A MabThera fenntartó kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (<7g/l), mind az obszervációs, mind a MabThera-csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, de állandó maradt a MabThera-kezelés alatt. A normálérték alsó határa alatti IgG-szinttel rendelkező betegek aránya 60% volt a MabTheracsoportban a 2 éves periódus folyamán, az obszervációs csoportban azonban csökkent (36% 2 év után). Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a MabThera-val kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt-depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Beteg-szubpopulációk - MabThera monoterápia Idősek (65 éves és annál idősebb betegek): Az észlelt különböző fokú gyógyszermellékhatások és a 3. és 4. fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (65 évesnél fiatalabb) hasonló volt. Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedők Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedő betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3. és

1. fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumortömegű betegségben szenvedő betegeknél (25,6%

illetve 15,4%). Bármilyen fokozatú mellékhatás incidenciája a betegek e két csoportjában hasonló volt. Ismételt kezelés A további, ismételt MabThera-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú és 3. és 4. fokozatú). Beteg-szubpopulációk - MabThera kombinációs kezelés Idősek (65 éves és annál idősebb betegek): A 3. és 4. fokozatú vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások incidenciája a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatal (65 évesnél fiatalabb) betegeknél. Tapasztalatok gyermek- és serdülőkorú DLBCL/BL/BAL/BLL-betegek esetében A biztonságossági profil összefoglalása Egy több központban végzett, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban tanulmányozták a MabThera-val vagy anélkül adott Lymphome Malin B kemoterápia (LMB) alkalmazását korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20-pozitív gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) DLBCL/BL/BAL/BLL-betegeknél. Összesen 309 gyermek- és serdülőkorú beteg kapott MabThera-t, és ők kerültek a biztonságossági elemzéshez kijelölt populációba. Az egyik vizsgálati karba randomizált betegek az LMB kemoterápiát MabThera-val együtt kapták, a másik vizsgálati kar betegei LMB-kezelésben részesültek; a 2 MabThera-t 375 mg/testfelszín-m dózisban alkalmazták, összesen hat iv. infúzióban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, egyet-egyet pedig a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban). A MabThera biztonságossági profilja korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20-pozitív, DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) betegeknél típusát, jellegét és súlyosságát tekintve általában megegyezett az NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljával. A MabThera kemoterápiához való hozzáadása az önállóan alkalmazott kemoterápiához képest néhány esemény, köztük a fertőzések (beleértve a szepszist) megnövekedett kockázatát eredményezte. Tapasztalatok rheumatoid arthritisben A biztonságossági profil összefoglalása A MabThera rheumatoid arthritisben mutatott összesített biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A MabThera biztonságossági profiljának összefoglalása súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a következő bekezdésekben található. Klinikai vizsgálatokban több mint 3100 beteg kapott legalább egy kezelési ciklust, őket 6 hónaptól 5 évig tartó időszakon át követték. Körülbelül 2400 beteg kapott két vagy több kezelési ciklust, köztük több mint 1000 beteg kapott öt vagy több kezelési ciklust. A forgalomba hozatal után összegyűjtött biztonságossági adatok a MabThera klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatás-profilját tükrözik (lásd 4.4 pont). A betegek 2×1000 mg MabThera-kezelést kaptak két hetes intervallummal, kiegészítésként a metotrexát terápiához (10–25 mg/hét). A MabThera infúziót 100 mg metilprednizolon intravénás infúziója után adták, a betegek 15 napig orális prednizon-kezelést is kaptak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a 4. táblázatban vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( ≥ 1/10), gyakori ( ≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben. A leggyakoribb mellékhatások, melyeket a MabThera-kezelés váltott ki, az infúzióval kapcsolatos reakciók voltak. Az infúziós reakciók teljes incidenciája 23% volt a klinikai vizsgálatokban az első infúziónál, és ez a további infúziók során csökkent. A súlyos infúziós reakciók nem voltak gyakoriak (a betegek 0,5%-nál fordultak elő) és túlnyomórészt az első kezelési ciklus alatt léptek fel. A rheumatoid arthritises betegeknél MabThera-val végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokon kívül a forgalomba hozatalt követően progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) (lásd 4.4 pont) és szérumbetegség-szerű reakciót is jelentettek.

4. táblázat A rheumatoid arthritisben szenvedő, MabThera-val kezelt betegeknél a klinikai

vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

összefoglalása

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Szervrendszer gyakori

Fertőző betegségek és felső légúti bronchitis, PML, súlyos virális 1, 2 parazitafertőzések fertőzés, sinusitis, hepatitis B fertőzés , húgyúti gastroenteritis, reaktivációja enterovírusos fertőzések tinea pedis meningoencep 2 halitis 3 Vérképzőszervi és neutropenia késői szérumbetegsé 4 nyirokrendszeri neutropenia g-szerű

betegségek és tünetek reakciók

5 5

Immunrendszeri	infúzióval	infúzióval
betegségek és tünetek	kapcsolatos	kapcsolatos
Altalános tünetek, az	reakciók	reakciók
alkalmazás helyén	(hypertensio,	(generalizált
fellépő reakciók	hányinger,	oedema,

kiütés, láz,	bronchospas
pruritus,	mus, sípoló
urticaria, torok	légzés,
irritáció,	laryngeális
hőhullám,	oedema,
hypotensio,	angioneuroti
rhinitis,	kus oedema,
hidegrázás,	generalizált
tachycardia,	pruritus,
fáradtság,	anaphylaxia,
oropharyngealis	anaphylaxiá
fájdalom,	s reakció)

perifériás oedema, erythema) Anyagcsere- és hypercholesterin

táplálkozási betegségek aemia

és tünetek

Pszichiátriai kórképek depresszió,

szorongás Idegrendszeri fejfájás paraesthesia,

betegségek és tünetek migrén, szédülés,

ischias

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Szervrendszer gyakori

Szívbetegségek és a angina pitvarlebegés

szívvel kapcsolatos pectoris,

tünetek pitvarfibrilláci ó szívelégtelens ég, myocardialis infarctus

Emésztőrendszeri dyspepsia,

betegségek és tünetek hasmenés,

gastrooesophage alis reflux, szájfekély, gyomortáji fájdalom

A bőr és a bőr alatti alopecia toxicus

szövet betegségei és epidermalis

tünetei necrolysis (Lyellszindróma), Stevens– Johnson- 7 szindróma

A csont- és	arthralgia /
izomrendszer, valamint	izomfájdalom,
a kötőszövet betegségei	osteoarthritis,
és tünetei	bursitis

Laboratóriumi és egyéb csökkent IgM- csökkent IgG- 6 6

vizsgálatok eredményei szintek szintek

1 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt. 2 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 3 Gyakorisági kategória klnikai vizsgálatok részeként végzett rutin laboratóriumi vizsgálatok laboratóriumi értékeiből származik 4 Gyakorisági kategória a post-marketing adatokból származik. 5 A reakciók az infúzió beadása során vagy az infúzió beadása után 24 órán belül fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat lásd az alábbiakban is. Az infúzióval kapcsolatos reakciók túlérzékenység és/vagy a hatásmechanizmus következményeként fordulhatnak elő 6 Magába foglalja a rutin laboratóriumi vizsgálatok részeként gyűjtött megfigyeléseket 7 Magába foglalja a halálos kimenetelű eseteket Ismételt kúrák Az ismételt kúrára vonatkozó mellékhatásprofil hasonló az első kezelés során megfigyelthez. Az első MabThera-expozíció után kialakuló összes mellékhatás előfordulási gyakorisága az első 6 hónap alatt volt a legmagasabb, és azután csökkent. Ezek nagy részét az infúziós reakciók (leggyakrabban az első kezelési ciklus alatt), a rheumatoid arthritis kiújulása és a fertőzések tették ki, melyek mindegyike a kezelés első hat hónapjában fordult elő gyakrabban. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzió beadásával összefüggő reakciók A MabThera alkalmazása során a klinikai vizsgálatokban előforduló leggyakoribb mellékhatások az infúziós reakciók (IRR, infusion-related reaction) voltak (lásd 4. táblázat). A 3189 MabThera-val kezelt beteg közül 1135 (36%) betegnél észleltek legalább egyszer IRR-t, a 3189 beteg közül 733-an (23%) az első kezelési ciklus első infúzióját követően tapasztaltak IRR-t. Az IRR-k előfordulása minden további infúzió során csökkent. A klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1%-ánál (17/3189) lépett fel súlyos IRR. A klinikai vizsgálatokban CTC (kemoterápia toxicitási kritérium) 4-es fokozatú IRR nem fordult elő, valamint IRR-rel összefüggő haláleset sem. A CTC 3-as fokozatú események, illetve a kezelés megszakításához vezető IRR-ek aránya az egymást követő kezelési cilusok során csökkent, előfordulásuk a 3. ciklustól kezdve ritka volt. Az intravénás glükokortikoiddal végzett premedikáció jelentősen csökkentette az IRR-ek incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyet a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a gyorsabb MabThera-infúzió biztonságosságának értékelésére terveztek, olyan közepesen súlyos, súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kaphattak 2 órás MabThera intravénás infúziót, akiknél az első vizsgált infúzió beadása közben vagy az infúziót követő 24 órán belül nem tapasztaltak súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciót. Azok a betegek kizárásra kerültek a vizsgálatból, akik kórelőzményében súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakció szerepelt bármilyen rheumathoid arthitisre alkalmazott biológiai terápiával kapcsolatosan. Az infúzió beadásával összefüggő reakciók gyakorisága, típusa és súlyossága megegyező volt a korábban megfigyeltekkel. Súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciókat nem figyeltek meg. Fertőzések A klinikai vizsgálatok során MabThera-kezelésben részesült betegek között a jelentett fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 94/100 betegév volt. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti és húgyúti fertőzések fordultak elő. Azon fertőzések incidenciája, amelyek súlyosak voltak vagy i.v. antibiotikum-kezelést tettek szükségessé, 4/100 betegév volt. A súlyos fertőzések aránya nem nőtt szignifikáns mértékben az ismételt MabThera-ciklusok során. A klinikai vizsgálatokban az alsó légúti fertőzéseket (beleértve a pneumoniát) hasonló incidenciával jelentették a MabThera-karoknál, mint a kontroll-karoknál. A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt RA-s betegeknél. Halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteket jelentettek a MabThera autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazását követően. Ezek között volt rheumatoid arthritis és más, az alkalmazási előírásban javallatként nem jóváhagyott („off-label”) autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis. Az olyan, non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél, akik a MabThera-t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták, a hepatitis B reaktiválódásának eseteit jelentették (lásd non- Hodgkin-lymphoma). A hepatitis B-fertőzés reaktiválódását nagyon ritkán rheumatoid arthritisben szenvedő, MabThera-val kezelt betegeknél is jelentették (lásd 4.4 pont). Cardiovascularis mellékhatások Súlyos cardialis mellékhatások előfordulási aránya 1,3/100 betegév volt a MabThera-val kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél ez 1,3/100 betegév volt. Az ismételt ciklusok során nem nőtt azon betegek aránya, akiknél cardialis mellékhatást (összes vagy súlyos) tapasztaltak. Neurológiai események Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Neutropenia MabThera-kezeléssel összefüggő neutropenia eseteket figyeltek meg, melyek többsége átmeneti és enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A neutropenia a MabThera beadását követően hónapokkal később is előfordulhat (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszaiban a MabThera-val kezelt betegek 0,94%-ánál (13/1382) és a placebo csoportban lévő betegek 0,27-ánál (2/731) alakult ki súlyos neutropenia. Neutropeniás eseményeket, köztük súlyos késői megjelenésű és tartós neutropeniát, ritkán jelentettek a forgalomba hozatalt követően. melyek néhány esetben halálos kimenetelű fertőzésekkel jártak együtt.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Laboratóriumi eltérések Hypogammaglobulinaemiát (az IgG vagy az IgM szintje a normálérték alsó határa alatt) megfigyeltek a MabThera-val kezelt RA-s betegeknél. Az összes fertőzés vagy a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgG vagy IgM szint kialakulása után (lásd 4.4 pont). Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a MabThera-val kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt-depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek. Polyangiitis granulomatosában (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szerzett tapasztalatok A MabThera felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkori GPA/MPA-ban szenvedő betegeknél mutatott összesített biztonságossági profilja 3 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A remisszió indukciója felnőtteknél (GPA/MPA 1. vizsgálat) 2 A GPA/MPA 1. vizsgálatban 99 felnőtt beteg részesült MabThera- (375 mg/m hetente egyszer, négy héten át) és glükokortikoid-kezelésben a GPA és az MPA remissziójának indukálása céljából (lásd 5.1 pont). Az 5. táblázatban felsorolt összes „gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatás a GPA/MPA 1. vizsgálatban MabThera-val kezelt csoportban jelentkező nemkívánatos esemény volt, amelyek előfordulási gyakorisága ≥5% volt és a gyakoriságuk nagyobb volt a MabThera-csoportban, mint a komparátor csoportban. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

5. táblázat A GPA/MPA 1. vizsgálatban MabThera-val kezelt betegeknél 6 hónapnál ≥5%

gyakorisággal (Rituximab n = 99), és a komparátor csoporténál nagyobb

gyakorisággal vagy a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló

mellékhatások

MedDRA szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

osztály

Fertőző betegségek és Húgyúti fertőzés, Súlyos virális 1, 2 parazitafertőzések bronchitis, herpes fertőzés , zoster, enterovírusos 1 nasopharyngitis meningoencephalitis

Vérképzőszervi és Thrombocytopenia

nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Immunrendszeri	Citokinfelszabadulási
betegségek és tünetek	szindróma
Anyagcsere- és	Hyperkalaemia

táplálkozási betegségek

és tünetek

Pszichiátriai kórképek Insomnia

Idegrendszeri betegségek Szédülés, remegés

és tünetek

Érbetegségek és tünetek Hypertonia Kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi Köhögés, dyspnoe, Orrdugulás

és mediastinalis orrvérzés

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri Diarrhoea Dyspepsia,

betegségek és tünetek székrekedés

A bőr és a bőr alatti Akne

szövet betegségei és

tünetei

A csont- és izomrendszer, Izomgörcsök, Izomgyengeség, valamint a kötőszövet arthralgia, musculoskeletalis

betegségei és tünetei hátfájdalom fájdalom,

végtagfájdalom

Általános tünetek, az Perifériás ödéma

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi és egyéb Csökkent

vizsgálatok eredményei haemoglobin

1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt. Fenntartó kezelés felnőtteknél (GPA/MPA 2. vizsgálat) A GPA/MPA 2.vizsgálat során összesen 57 súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt beteget kezeltek MabThera-val a remisszió fenntartása érdekében (lásd 5.1 pont).

6. táblázat A GPA/MPA 2. vizsgálatban a MabThera-t kapó felnőtt betegek ≥5%-ánál

(Rituximab n=57) és a komparátorcsoporthoz képest nagyobb gyakorisággal

előforduló, illetve a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló

mellékhatások

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

szervrendszeri osztály

Fertőző betegségek és Bronchitis Rhinitis Súlyos virális

1, 2

parazitafertőzések fertőzés ,

enterovírusos

1 meningoencephalitis

Légzőrendszeri, Dyspnoea

mellkasi és

mediastinalis

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri Hasmenés

betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Láz, influenzaszerű
alkalmazás helyén	betegség, perifériás
fellépő reakciók	ödéma

Sérülés, mérgezés és a Infúzió beadásával

3 beavatkozással összefüggő reakciók

kapcsolatos

szövődmények

1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt.

3 Az infúzió beadásával összefüggő reakciók részletei a “Kiválasztott mellékhatások leírása” című szakaszban találhatók. A teljes biztonságossági profil összhangban volt a MabThera-nak a GPA-t és az MPA-t is magába foglaló engedélyezett autoimmun indikációkban jól megalapozott biztonságossági profiljával. Összességében a MabThera-karon lévő betegek 4%-a tapasztalt olyan mellékhatásokat, melyek a kezelés leállításához vezettek. A MabThera-karon a legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt. A MabThera-karon egyetlen betegnél sem fordult elő halálos kimenetelű mellékhatás. A leggyakrabban jelentett, ADR-nek tekinthető események az infúzió beadásával összefüggő reakciók és a fertőzések voltak. Hosszú távú utánkövetés (GPA/MPA 3. vizsgálat) Egy hosszú távú obszervációs biztonságossági vizsgálatban 97 GPA/MPA -ban szenvedő beteg kapott MabThera-kezelést (átlagosan 8 [1–28] infúziót) legfeljebb 4 évig, az orvos általános gyakorlatának és megítélésének megfelelően. Az általános biztonságossági profil összhangban volt a MabThera RA, GPA és MPA esetén megfigyelt, jól megalapozott biztonságossági profiljával, és új mellékhatásokat nem jelentettek. Gyermekek és serdülők Egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatot végeztek 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő részvételével. A teljes vizsgálati időszak egy 6 hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18 hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 4,5 évig. A követési fázis során a MabThera alkalmazásáról a vizsgálóorvos döntött (a 25ből 17 beteg kapott kiegészítő MabThera-kezelést). Az egyéb immunszuppresszív terápiával végzett egyidejű kezelés engedélyezett volt (lásd 5.1 pont).

Nemkívánatos eseményeknek azokat a nemkívánatos hatásokat tekintették, melyek incidenciája ≥10% volt. Ezek a következők voltak: fertőzések (17 beteg [68%] a remisszióindukciós fázisban; 23 beteg [92%] a teljes vizsgálati időszakban), IRR-ek (15 beteg [60%] a remisszióindukciós fázisban; 17 beteg [68%] a teljes vizsgálati időszakban) és hányinger (4 beteg [16%] a remisszióindukciós fázisban; 5 beteg [20%] a teljes vizsgálati időszakban). A teljes vizsgálati időszakban a MabThera biztonságossági profilja megegyezett azzal, amelyről a remisszióindukciós fázisban számoltak be. A MabThera biztonságossági profilja GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

• típusát, jellegét és súlyosságát tekintve – megegyezett a felnőtt betegeknél a jóváhagyott atoimmun

indikációkban ismert biztonságossági profillal, beleértve a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeket. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzió beadásával összefüggő reakciók A GPA/MPA 1. vizsgálatban (felnőtteken végzett remisszióindukciót vizsgáló klinikai vizsgálat) infúzióval összefüggő reakcióknak (IRR) tekintettek minden olyan nemkívánatos eseményt, amely az infúzió beadását követően 24 órán belül jelentkezett, és amelyet a vizsgálók a biztonsági populációban infúzió beadásával összefüggő reakciónak tartottak. A MabThera-val kezelt 99 beteg közül 12 betegnél (12%) fordult elő legalább egy IRR. Az összes infúzió beadásával összefüggő reakció CTC szerinti 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A leggyakoribb infúzió beadásával összefüggő reakciók a következők voltak: citokin-felszabadulási szindróma, kipirulás, torok irritáció és remegés. A MabThera adagolása intravénás gülokortikoidokkal kombinációban történt, amely csökkentheti ezen események kialakulásának gyakoriságát és súlyosságát. A GPA/MPA 2. vizsgálatban (felnőtteken, fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálat) a MabTherakaron 7/57 (12%) beteg tapasztalt legalább egy infúzióval kapcsolatos reakciót. Az IRR-tünetek előfordulási gyakorisága az első infúzió alatt vagy azt követően (9%) volt a legmagasabb, és a további infúziókkal csökkent (< 4%). Az összes IRR-tünet enyhe vagy mérsékelt volt, és ezek többségét a „Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek”, valamint „ A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei” szervrendszer kategóriákban jelentették. A GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban jelentett IRR-eket túlnyomórészt az első infúzió beadásakor észlelték (8 beteg [32%]), majd az újabb MabThera-infúziók beadásakor csökkentek (20% a második infúzióval, 12% a harmadik infúzióval és 8% a negyedik infúzióval). A remisszióindukciós fázisban leggyakrabban jelentett IRR-tünetek a következők voltak: fejfájás, kiütés, orrfolyás és láz (8% mindegyik tünet esetében). Az IRR-ek észlelt tünetei hasonlóak voltak a MabThera-val kezelt, GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. Az IRR-ek többsége 1. és 2. fokozatú volt, két nem súlyos 3. fokozatú IRR fordult elő, 4. és 5. fokozatú IRR-ekről pedig nem számoltak be. Egy súlyos, 2. fokozatú IRR-ről (generalizált ödéma, ami kezelés hatására rendeződött) számoltak be egy betegnél (lásd 4.4 pont). Fertőzések A GPA/MPA 1. vizsgálatban , a fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI: 197–285) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti, herpes zoster és húgyúti fertőzések fordultak elő. A súlyos fertőzések incidenciája megközelítőleg 25/100 betegév volt. A MabThera-csoportban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a pneumonia volt, 4%-os gyakorisággal. A GPA/MPA 2. vizsgálatban a MabThera-karon 30/57 (53%) beteg tapasztalt fertőzést. Az összes súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási gyakorisága hasonló volt az egyes karok esetében. A fertőzések túlnyomórészt enyhék vagy mérsékeltek voltak. A MabThera-karon előforduló leggyakoribb fertőzések a felső légúti fertőzések, a gastroenteritis, a húgyúti fertőzések és a herpes

zoster voltak. A súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága mindkét karon hasonló volt (kb. 12%). A MabThera-csoportban a leggyakrabban súlyos mellékhatásként jelentett fertőzés az enyhe vagy mérsékelt bronchitis volt. A klinikai vizsgálatban a súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében jelentett fertőzések 91%-a nem volt súlyos és 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt. A leggyakoribb fertőzések a teljes fázisban a következők voltak: felső légúti fertőzések (upper respiratory tract infection, URTI) (48%), influenza (24%), kötőhártya-gyulladás (20%), nasopharyngitis (20%), alsó légúti fertőzések (16%), sinusitis (16%), vírusos URTI-k (16%), fülfertőzés (12%), gastroenteritis (12%), pharyngitis (12%), húgyúti fertőzés (12%). Súlyos fertőzésekről 7 betegnél (28%) számoltak be, és ezek a következők voltak: influenza (2 beteg [8%]) és alsó légúti fertőzés (2 beteg [8%]) mint leggyakrabban jelentett események. A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt GPA/MPA-s betegeknél. Rosszindulatú elváltozások A GPA/MPA 1. vizsgálatban a GPA-ban és MPA-ban szenvedő, MabThera-val kezelt betegek körében a rosszindulatú elváltozások gyakorisága a vizsgálat általános lezárásának időpontjában (amikor az utolsó betegnél is lezárult az utánkövetési időszak), 100 betegévenként 2.00 volt. A standardizált előfordulási arányok alapján a rosszindulatú elváltozások előfordulási gyakorisága hasonló ahhoz, mint ahogyan azt korábban az ANCA-asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél jelentették. A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban az 54 hónapig terjedő követési időszak során nem számoltak be malignitásokról. Cardiovascularis mellékhatások A GPA/MPA 1. vizsgálatban a cardiovascularis események előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI: 149–470) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A súlyos cardialis események előfordulása 100 betegévenként 2,1 volt (95%-os CI: 3–15). A leggyakrabban jelentett események a tachycardia (4%) és a pitvarfibrilláció (3%) voltak (lásd 4.4 pont). Neurológiai események Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Hepatitis-B-reaktiváció A forgalomba hozatal utáni vizsgálatokban MabThera-val kezelt polyangiitis granulomatsában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő betegek körében kisszámú hepatitis B reaktivációs esetet jelentettek, amelyből néhány halálos kimenetelű volt. Hypogammaglobulinaemia A MabThera-val kezelt, GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegek körében hypogammaglobulinaemiát (az IgA, IgG vagy IgM alacsonyabb, mint a normálérték alsó határa) figyeltek meg. A GPA/MPA 1. vizsgálatban a 6. hónapban a MabThera-csoportban a vizsgálat megkezdésekor normál immunglobulin szintekkel rendelkező betegek sorrendben 27%, 58% és 51%-ánál alacsony IgA-, IgG- és IgM-szinteket figyeltek meg, összehasonlítva a ciklofoszfamiddal kezelt csoport betegeivel, ahol ez az arány 25%, 50% és 46% volt. Az összes fertőzés és a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgA-, IgG- vagy IgM-szintek kialakulása után.

A GPA/MPA 2. vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a két kezelési kar között, vagy az összimmunglobulin-, az IgG-, az IgM- vagy az IgA-szintek csökkenését a teljes vizsgálat során. A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban a teljes vizsgálati időszakban 25-ből 3 betegnél (12%) igazolódott hypogammaglobulinaemia, 18 betegnek (72%) volt tartósan alacsony az IgG-szintje (definíció szerint: az IgG szintje legalább 4 hónapig a normál tartomány alsó határértéke alatt marad) (közülük 15 betegnél az IgM szintje is tartósan alacsony volt). Három beteg kapott intravénás immunglobulin (IV-IG) kezelést. A korlátozott adatok alapján nem lehet határozott következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a tartósan alacsony IgG- és IgM szint a súlyos fertőzés megnövekedett kockázatához vezetett-e ezeknél a betegeknél. A hosszú távú B-sejt-csökkenés következményei gyermekek és serdülők körében nem ismertek. Neutropenia A GPA/MPA 1. vizsgálatban a MabThera-csoportban (egy ciklus) lévő betegek 24%-ánál, míg a ciklofoszfamiddal kezelt betegek 23%-ánál alakult ki CTC szerinti 3. vagy annál magasabb fokozatú neutropenia. A MabThera-val kezelt betegnél a neutropenia nem járt a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedésével. A GPA/MPA 2. vizsgálatban a MabThera-kezelésben részesülő betegek esetében az összes fokozatú neutropenia előfordulása 0%, míg az azatioprinnel kezelt betegek esetében 5% volt. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens—Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Pemphigus vulgarisban (PV) szerzett tapasztalatok A MabThera pemphigus vulgarisban mutatott összesített biztonságossági profilja 2 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követő felügyelet keretében szerzett tapasztalatokon alapul. A biztonságossági profil összefoglalása a PV 1. vizsgálatban (ML22196) és a PV 2. vizsgálatban (WA29330) Pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél a rövid távú, alacsony dózisú glükokortikoidokkal kombinációban alkalmazott MabThera-kezelés biztonságossági profilját egy pemphigusban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú, randomizált, kontrollos, multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melyen belül a MabThera-csoportba 38, pemphigus vulgarisban (PV) szenvedő beteget randomizáltak. (PV 1. vizsgálat) A MabThera-csoportba randomizált betegek egy kezdő, 1000 mg-os dózist kaptak intravénásan az 1. vizsgálati napon, és egy második, 1000 mg-os dózist intravénásan a 15. vizsgálati napon. 500 mg-os fenntartó dózist adtak be intravénásan a 12. és a

1. hónapban. Relapszus esetén a betegek 1000 mg-os dózist kaphattak intravénásan (lásd 5.1 pont).

A PV 2. vizsgálatban, ami egy randomizált, kettősvak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálat, a MabThera hatásosságát és biztonságosságát értékelték a mikofenolátmofetillel (MMF) összehasonlítva, orális kortikoszteroidot igénylő közepes és súlyos PV-ben szenvedő betegeknél, 67 PV-ben szenvedő beteg kapott MabThera-kezelést (kezdeti 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat első napján és egy második 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat 15. napján, majd ezt megismételve a 24. és 26. héten) legfeljebb 52 héten át. (Lásd 5.1-es pont) A MabThera biztonságossági profilja PV-ben megegyezett az egyéb, már jóváhagyott autoimmun indikációkban felállított biztonságossági profillal.

A PV 1. és 2. vizsgálatban vagy a forgalomba hozatalt követő felügyelet során tapasztalt mellékhatások táblázatos felsorolása A PV 1. és 2. vizsgálatból származó „gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja be. A PV 1. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan nemkívánatos események voltak, melyek előfordulási gyakorisága a MabThera-val kezelt, PV-ben szenvedő betegek körében ≥ 5% volt, a MabThera-val kezelt csoport és a standard dózisú prednizonnal kezelt csoport között az incidenciában ≥ 2%-os abszolút eltéréssel a 24. hónapig. Mellékhatás miatt egyetlen beteget sem vontak ki az 1. PV vizsgálatból. A PV 2. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan nemkívánatos események voltak, melyek a MabThera-karon a betegek ≥5%-ánál fordultak elő, és a MabThera-kezeléshez kapcsolódónak értékelték őket. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

7. táblázat Mellékhatások a MabThera-val kezelt pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél

a PV 1. vizsgálatban (24. hónapig) és PV 2. vizsgálatban (52. hétig), vagy a

forgalomba hozatal utáni felügyelet során

MedDRA szervrendszeri osztály Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

1, 2 Fertőző betegségek és felső légúti fertőzések herpeszvírus-fertőzés Súlyos virális fertőzés parazitafertőzések herpes zoster Enterovírusos oralis herpes meningoencephalitis1 conjunctivitis nasopharyngitis oralis candidiasis húgyúti fertőzés

Jó-, rosszindulatú és nem bőrpapilloma

meghatározott daganatok

(beleértve a cisztákat és

polipokat is)

Pszichiátriai kórképek perzisztáló depressziós major depresszió zavar ingerlékenység

Idegrendszeri betegségek és fejfájás szédülés

tünetek

Szívbetegségek és a szívvel tachycardia

kapcsolatos tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és gyomortáji fájdalom

tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet alopecia pruritus

betegségei és tünetei urticaria

a bőr rendellenessége

A csont- és izomrendszer,	musculoskeletalis fájdalom
valamint a kötőszövet betegségei	arthralgia
és tünetei	hátfájás
Altalános tünetek, az alkalmazás	fáradtság
helyén fellépő reakciók	gyengeség

láz Sérülés, mérgezés és a Infúzióval összefüggő 3

beavatkozással kapcsolatos reakciók

szövődmények

1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt. 3 A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók közé az egyes infúziók beadása után, a soron következő ellenőrző vizsgálaton összegyűjtött tünetek, valamint az infúzió napján vagy egy nappal az infúzió beadását követően fellépő mellékhatások tartoztak. A leggyakoribb infúziós reakciós tünetek/preferált nomenklatúra szerint a PV 1. vizsgálatban a fejfájás, a hidegrázás, a magas vérnyomás, az émelygés, az asthenia és a fájdalom voltak. A leggyakoribb infúziós reakciós tünetek/preferált nomenklatúra szerint a PV 2. vizsgálatban a dyspnoe, erythema, hiperhidrózis, kipirulás/hőhullám, hipotenzió/alacsony vérnyomás és kiütés/viszkető kiütés voltak.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval kapcsolatos reakciók A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakoriak voltak (58%). Csaknem valamennyi infúzióval kapcsolatos reakció enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az infúzióval kapcsolatos reakciót tapasztaló betegek aránya 29% (11 beteg), 40% (15 beteg), 13% (5 beteg), és 10% (4 beteg) volt az első, második, harmadik és negyedik infúziót követően. Infúzióval kapcsolatos reakció miatt egyetlen betegnél sem kellett abbahagyni a kezelést. Az infúzióval kapcsolatos reakciók tünetei típusuk és súlyosságuk tekintetében hasonlóak voltak az RA-ban valamint a GPA/MPA-ban szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz. A PV 2. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) elsősorban az első infúzió alkalmazásakor jelentkeztek, és az IRR-ek gyakorisága csökkent a további infúziók során: a betegek 17,9%, 4,5%, 3% és 3%-a tapasztalt IRR-t az első, második, harmadik és a negyedik infúzió alkalmazásakor. 15 beteg közül 11 tapasztalt legalább egy IRR-t, ezek kategóriája 1-es vagy 2-es volt. 15 beteg közül 4-nél jelentettek ≥3-as kategóriájú IRR-t és ez a MabThera-kezelés leállításához vezetett; a 4 betegből 3 tapasztalt súlyos, (életet veszélyeztető) IRR-t. Súlyos IRR-ek az első (2 beteg) vagy második (1 beteg) infúzió alkalmazásakor léptek fel, és tüneti kezeléssel kezelhetőek voltak. Fertőzések A PV 1. vizsgálatban a MabThera-csoportban 14 betegnél (37%) tapasztaltak kezeléssel összefüggő fertőzést, míg a standard dózisú prednizon-csoportban ez 15 beteg (42%) volt. A leggyakoribb fertőzések a MabThera-csoportban a herpes simplex és herpes zoster fertőzések, a bronchitis, a húgyúti fertőzés, a gombás fertőzés és a conjunctivitis voltak. A MabThera-csoportban 3 betegnél (8%) összesen 5, súlyos fertőzést tapasztaltak (Pneumocystis jirovecii pneumonia, fertőzéses thrombosis, discitis intervertebralis, tüdőfertőzés, Staphylococcus okozta sepsis), a standard dózisú prednizon-csoportban pedig 1 betegnél (3%) tapasztaltak súlyos fertőzést (Pneumocystis jirovecii pneumonia). A PV 2. vizsgálatban a MabThera-karon 42 beteg (62,7%) tapasztalt fertőzéseket. A leggyakoribb fertőzések a MabThetra-csoportban a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, szájüregi candidiasis és húgyúti fertőzés voltak. A MabThera-karon 6 beteg (9%) tapasztalt súlyos fertőzéseket. A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt PV-s betegeknél. Laboratóriumi eltérések A PV 2. vizsgálatban a MabThera-karon átmenetileg csökkent a limfocitaszám a perifériás T-sejtállomány csökkenése révén, hasonlóan a foszforszint átmeneti csökkenéséhez, melyet nagyon gyakran figyeltek meg az infúzió után. Úgy ítélték meg, hogy ezeket az intravénás metilprednizolonpremedikáció indukálta. A PV 2. vizsgálatban gyakran figyeltek meg alacsony IgG-szintet, valamint nagyon gyakran alacsony IgM-szintet, azonban nem volt bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az alacsony IgG- vagy IgM-szint beállta után megnövekedett volna a súlyos fertőzések kockázata. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A jóváhagyott intravénás MabThera-dózisnál nagyobb dózisok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált 2 intravénás MabThera-dózis 5000 mg (2250 mg/testfelszín-m ) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági szignált. Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek MabThera túladagolást. Három esetben nem volt jelentett nemkívánatos esemény. A két, jelentett nemkívánatos esemény az influenzaszerű tünetek 1,8 g rituximab-dózis esetén és a halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt 2 g rituximab-dózis esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC-kód: L01FA01 Hatásmechanizmus A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán-antigénhez, mely egy nem-glikozilált foszfoprotein, és mely a pre-B és az érett B lymphocytákon lokalizálódik. Az antigén az összes B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma >95%-ában expresszálódik. A CD20 megtalálható mind a normális, mind a malignus B-sejteken, de nem található a hematopoietikus őssejteken, pro-B-sejteken, normális plazmasejteken vagy más normális szövetben. Ez az antigén az antitest kötődésekor nem kerül a sejtek belsejébe, és nem válik le a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a plazmában mint szabad antigén és így nem vesz részt a plazmában keringő antitesthez való kötődésben. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK-sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. Farmakodinámiás hatások A perifériás B-sejtszám a normális alá csökkent az első MabThera-dózis beadása után. Hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeken a B-sejtszám normalizálódása a kezelés után 6 hónapon belül megkezdődőtt, és általában a terápia befejezése után 12 hónapon belül a normál szintre tért vissza, bár ez néhány betegnél tovább tarthat (legfeljebb 23 hónapos medián normalizálódási idő az indukciós kezelés után). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken azonnali B-sejtdepléciót figyeltek meg a perifériás vérben, a két, 14 napos intervallummal adott, 1000 mg-os MabThera dózist követően. A perifériás B-sejtszám a 24. héttől kezdett emelkedni és a periféria újbóli benépesítése bizonyíthatóan a 40. héten volt megfigyelhető a betegek többségénél, attól függetlenül, hogy a MabThera-t monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapták. A betegek kis részénél elhúzódó perifériás B-sejtdepléció alakult ki, amely fennállt az utolsó MabThera-kezelés után két vagy több 2 éven át. GPA-ban és MPA-ban szenvedő betegeknél két, heti 375 mg/m -es dózis rituximab infúzió után a perifériás B-sejtek száma <10 sejt/μl-es értékre csökkent, és a legtöbb betegnél ezen az értéken maradt a 6 hónapos időpontig. A betegek többsége (81%) a 12. hónapra a B-sejtek számának visszatérését mutatta, >10 sejt/μl értékkel, ami a 18. hónapra tovább növekedett, 87%-ra.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai hatásosság és biztonságosság non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában Follicularis lymphoma Monoterápia Első kezelés, hetente egyszer, 4 hétig A pivotál vizsgálatban 166 relapszusba került vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy 2 follicularis B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m dózisban MabThera intravénás infúziót, hetente egyszer 4 egymást követő hétig. A teljes válaszarány (ORR, overall response rate) a beválasztás szerinti (ITT, intent-to-treat) populációban 48% volt (95%-os CI: 41–56%), ebből a teljes válasz (CR, complete response) 6% és a részleges válasz (PR, partial response) 42% volt. A várható progresszióig eltelt medián idő (TTP, time to progression) a reagáló betegeken 13,0 hónap volt. Egy alcsoport analízisben az ORR magasabb volt az IWF (International Working Formulation) B, C és D szövettani szubtípusú betegeken, mint az IWF A szubtípusú betegeken (58% vs. 12%), és magasabb volt azokon a betegeken, akik legnagyobb léziója <5 cm vs. >7 cm, a legnagyobb átmérőt tekintve (53% vs. 38%) és nagyobb volt azoknál a betegeknél akiknek kemoszenzitív relapszusa volt szemben a kemorezisztens (a válasz időtartama <3 hónap) relapszussal (50% vs. 22%). Az ORR az előzőleg autolog csontvelő transzplantációval (ABMT, autologous bone marrow transplant) kezelt betegeknél 78%, míg az ABMT nélküli betegeknél 43% volt. Sem a nem, sem a kor, sem a lymphoma fokozat, sem a kezdeti diagnózis, sem a betegség nagytömegű, vagy nem nagytömegű volta, sem a normális vagy magas LDH-szint, sem extra-nodális betegség jelenléte nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást (Fisher exact teszt) a MabThera-ra adott válaszra. Statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a válaszarányok és a csontvelő érintettsége között. A csontvelő érintettségével rendelkező betegek 40%-a, a csontvelő érintettségével nem rendelkező betegek 59%-a reagált a kezelésre (p=0,0186). Ezt az eredményt nem erősítette meg egy fokozatos regressziós analízis, melyben a következő faktorokat tekintették prognosztikus faktoroknak: szövettani típus, bcl-2pozitivitás az induláskor, rezisztencia az utolsó kemoterápia iránt és nagy tumor tömeggel járó betegség. Első kezelés, hetente egyszer, 8 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban 37 relapszusba került, vagy kemorezisztens, alacsony 2 malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m MabThera intravénás infúziót, hetente egyszer, nyolc hétig. Az ORR 57% volt (95%-os konfidenciaintervallum (CI) 41–73%; CR 14%, PR 43%), a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 19,4 hónap (tartomány 5,3–38,9 hónap) volt. Első kezelés, nagy tumor tömegű betegség, hetente egyszer, 4 hétig Három vizsgálat összesített adatai szerint, 39 relapszusba került, vagy kemorezisztens, nagy tumor tömegű betegségben (egy lézió ≥ 10 cm átmérőjű) alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes 2 NHL-ben szenvedő, beteg kapott 375 mg/m MabThera intravénás infúziót hetente egyszer négy hétig. Az ORR 36% (95%-os CI: 21–51%; CR 3%, PR 33%) volt, a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 9,6 hónap (tartomány 4,5–26,8 hónap). Ismételt kezelés, hetente egyszer, 4 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban, 58 relapszusba került, vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg, akik objektív klinikai választ értek el 2 egy előző MabThera-kúrával, újra kaptak 375 mg/m MabThera intravénás infúziót hetente, négy hétig. Három beteg már két MabThera-kúrát kapott mielőtt ebben a vizsgálatban részt vett volna, így az ő számukra ez a harmadik kúra volt. Két beteget kétszer kezeltek ismételten ebben a vizsgálatban. A vizsgált 60 ismételt kezelés esetében az ORR 38% volt (95%-os CI: 26–51%; 10% CR, 28% PR), a várható medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 17,8 hónap (tartomány 5,4–26,6 hónap). Ez az érték kedvezőbb, mint az előző MabThera kúra után elért TTP érték (12,4 hónap).

Első kezelés, kemoterápiával kombinálva Egy nyílt, randomizált vizsgálatban, összesen 322 előzetesen nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak vagy a CVP kemoterápiát három hetente 8 cikluson keresztül kapó 2 2 csoportba (ciklofoszfamid 750 mg/m , vinkrisztin 1,4 mg/m , legfeljebb 2 mg az 1. napon és 2 2 prednisolon 40 mg/m /nap az 1.-5. napig) vagy a 375 mg/m MabThera-t CVP-vel kombináltan kapó csoportba (R-CVP). A MabThera-t minden kezelési ciklus 1. napján adták. Összesen 321 beteget kezeltek (162 R-CVP, 159 CVP) és vizsgáltak a hatásosság szempontjából. A betegek követésének medián ideje 53 hónap volt. Az R-CVP-kezelés szignifikánsan hatásosabb volt mint a CVP-kezelés az elsődleges végpontot, a kezelés hatástalanná válásáig eltelt időt tekintve (27 hónap vs. 6,6 hónap p< 0,0001, log-rang-próba). A tumorválaszt adó (CR, CRu, PR) betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt (p< 0,0001 Khi-négyzet próba) az R-CVP-csoportban (80,9%), mint a CVP-csoportban (57,2%). Az R-CVP-kezelés szignifikánsan meghosszabbította a betegség progressziójáig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt időt, mely 33,6 hónap volt a CVP-kezelés során tapasztalt 14,7 hónaphoz képest (p < 0,0001, log-rang-próba). Az R-CVP-csoportban a válasz medián időtartama 37,7 hónap volt, míg ez a CVP-csoportban 13,5 hónap volt (p< 0,0001, log-rang-próba). A teljes túlélés tekintetéban a két kezelési csoport között észlelt különbség szignifikáns klinikai eltérést mutatott (p=0,029, centrumonként stratifikált log-rang-próba); a túlélési arány az 53. hónapban 80,9% volt az R-CVP-kezelésben részesülő betegeknél, a CVP-kezelt betegeknél tapasztalt 71,1%-hoz képest. Másik három randomizált vizsgálat eredményei, melyekben a MabThera-kezelést CVP-től eltérő kemoterápiás kezeléssel kombinálták (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) szintén jelentős javulást mutattak a válasz-arány, az idő-függő paraméterek és a teljes túlélés tekintetében. A négy vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása a 8. táblázatban található.

8. táblázat Négy randomizált, III. fázisú, a MabThera különböző kemoterápiákkal való

kombinációjának follicularis lymphomában észlelt előnyös hatását értékelő

vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása

Vizsgálat Kezelés Medián Összesített Teljes Medián Teljes

követési válasz válasz TTF/PFS/ EFS túlélési

(n) idő arány (%) (%) (hónap) arány

(hónap) (%)

M39021 CVP, 159 53 57 10 Medián TTP: 53 hónap R-CVP, 162 81 41 14,7 71,1 33,6 80,9 P <0,0001 P=0,029

GLSG’00 CHOP, 205 18 90 17 Medián TTF: 2,6 év 18 hónap R-CHOP, 96 20 Nem érték el 90 223 p <0,001 95 p=0,016

OSHO-39 MCP, 96 47 75 25 Medián PFS: 28,8 48 hónap R-MCP, 105 92 50 Nem érték el 74 p <0,0001 87 p=0,0096

FL2000 CHVP-IFN, 42 85 49 Medián EFS: 36 42 hónap 183 94 76 Nem érték el 84 R-CHVP- P <0,0001 91 IFN, 175 p=0,029

EFS – eseménymentes túlélés TTP – A progresszióig vagy a halálig eltelt idő PFS – Progressziómentes túlélés TTF – A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő Teljes túlélési arány – túlélési arányok az analízisek időpontjában

Fenntartó kezelés Korábban nem kezelt follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, 3. fázisú vizsgálatban 1193, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő beteg kapott R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vagy R-FCM (n=44) indukciós kezelést a vizsgálóorvos döntése alapján. Összesen 1078 beteg reagált az indukciós kezelésre, akik közül 1018 beteget MabThera fenntartó kezelésre (n=505) vagy megfigyelésre (n=513) randomizáltak. A két kezelési csoport a kiindulási jellemzők és a betegség státuszának tekintetében kiegyensúlyozott volt. A MabThera fenntartó kezelés a betegség progressziójáig vagy maximum két éven keresztül kéthavonta egyszer adott, egyetlen MabThera 2 375 mg/ testfelszín-m infúzióból állt. Az előre meghatározott elsődleges analízist a randomizációtól számított 25 hónapos medián megfigyelési periódust követően végezték el. A MabThera fenntartó kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) vonatkozásában a korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegek megfigyelésével összehasonlítva (9. táblázat). Az elsődleges analízis során a MabThera fenntartó kezelés hatására szignifikáns előny mutatkozott a másodlagos végpontok, az eseménymentes túlélés (EFS), a következő lymphoma elleni kezelésig eltelt idő (TNLT), a következő kemoterápiáig eltelt idő (TNCT), valamint a teljes válaszarány (ORR) vonatkozásában (9. táblázat). A vizsgálatba beválasztott betegek kiterjesztett követési periódusából származó adatok (medián követési idő 9 év) megerősítették a MabThera fenntartó kezelés hosszútávú előnyét a PFS (progressziómentes túlélés), az EFS (eseménymentes túlélés), a TNLT (következő lymphoma elleni kezelésig eltelt idő ) és a TNCT (következő kemoterápiáig eltelt idő ) tekintetében (9. táblázat).

9. táblázat A MabThera fenntartó kezelés vs. megfigyelés hatásossági eredményeinek

áttekintése a protokoll által meghatározott elsődleges analízis során és a 9 éves

medián követési idő után (végső analízis)

Elsődleges analízis Végső analízis

(medián FU: 25 hónap) (medián FU: 9 év)

Megfigyelés MabThera Megfigyelés MabThera

N=513 N=505 N=513 N=505

Elsődleges hatásosság

Progressziómentes túlélés (medián) NR NR 4,06 év 10,49 év log-rank p-érték <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,50 (0,39–0,64) 0,61 (0,52–0,73) Kockázat csökkenés 50% 39%

Másodlagos hatásosság

Teljes túlélés (medián) NR NR NR NR log-rank p-érték 0,7246 0,7948 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,89 (0,45–1,74) 1,04 (0,77–1,40) Kockázatcsökkenés 11% –6% Eseménymentes túlélés (medián) 38 hónap NR 4,04 év 9,25 év log-rank p-érték <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,54 (0,43–0,69) 0,64 (0,54–0,76) Kockázat csökkenés 46% 36% TNLT (medián) NR NR 6,11 év NR log-rank p-érték 0,0003 <0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,61 (0,46–0,80) 0,66 (0,55–0,78) Kockázat csökkenés 39% 34% TNCT (medián) NR NR 9,32 év NR log-rank p-érték 0,0011 0,0004 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,60 (0,44–0,82) 0,71 (0,59–0,86) Kockázat csökkenés 40% 39% Összesített válaszarány* 55% 74% 61% 79% p-érték a khi-négyzet tesztből <0,0001 <0,0001 esélyhányados (95%-os CI) 2,33 (1,73–3,15) 2,43 (1,84–3,22) Teljes válaszarány (CR/CRu)* 48% 67% 53% 72% p-érték a khi-négyzet tesztből <0,0001 <0,0001 esélyhányados (95%-os CI) 2,21 (1,65–2,94) 2,34 (1,80–3,03) *A fenntartó kezelés/megfigyelés végén; a 73 hónapos medián utánkövetésen alapuló végső analízis eredményei; FU: follow-up (követési idő); NR: not reachable (a klinikai zárás időpontjában még nem elérhető adat); TNCT: a következő kemoterápiáig eltelt idő ; TNLT: a következő lymphoma elleni kezelésig eltelt idő. A MabThera fenntartó kezelés hatására következetesen előnyös volt minden, előre meghatározott, vizsgált alcsoportban: nem (férfi, nő), kor (60 év alatti vagy felett), FLIPI pontszám (≤ 1, 2 vagy ≥ 3), indukciós kezelés (R-CHOP, R-CVP vagy R-FCM), valamint az indukciós kezelésre adott választól függetlenül (CR, CRu vagy PR). A fenntartó kezelés előnyének feltáró analízise idős betegeknél (> 70 év) kevésbé kifejezett hatást mutatott, azonban a minták mérete kicsi volt. Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban 465 kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak első lépésben CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon; n=231) vagy MabThera plusz CHOP (R-CHOP, n=234) indukciós terápiás csoportba. A két vizsgálati csoport a kiindulási jellemzőket és a betegség státusát tekintve igen hasonló volt. Összesen 334 beteg ért el teljes vagy részleges remissziót az indukciós terápiával. Ezeket a betegeket második lépésben fenntartó MabThera-terápiás (n=167), vagy obszervációs (n=167) csoportba randomizálták. A fenntartó MabThera-kezelés során a betegek 2 3 havonta egyetlen 375 mg/testfelszín m MabThera infúziót kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig.

A végső hatásossági analízis mindkét randomizált betegcsoportot magába foglalta. Az indukciós vizsgálati fázisban 31 hónapos medián megfigyelési idő után az R-CHOP szignifikánsan javította a kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek eredményeit a CHOP-kezeléshez viszonyítva. (lásd 10. táblázat).

10. táblázat Indukciós fázis: a CHOP vs. R-CHOP-kezelés hatásossági eredményeinek

áttekintése (31 hónapos medián megfigyelési idő)

CHOP R-CHOP p-érték Kockázat

1)

csökkenés

Primer hatásosság

2) ORR 74% 87% 0,0003 NA 2) CR 16% 29% 0,0005 NA 2) PR 58% 58% 0,9449 NA 1) Az értékeket a kockázati arányokból számolták. 2) A vizsgáló által értékelt utolsó tumor válasz. A „válasz”-ra vonatkozó „primer” statisztikai teszt a trend teszt volt, CR vs PR vs nincs válasz (p< 0,0001) Rövidítések: NA („not available”): nincs adat; ORR („overall response rate”): összesített válaszarány; CR („Complete Response”): teljes válasz; PR („partial response”): részleges válasz A randomizáció során fenntaró fázisba sorolt betegek esetében a medián megfigyelési idő 28 hónap volt a randomizációtól számítva. A fenntartó MabThera-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a primer végpont, a PFS tekintetében (a randomizációtól a relapszusig, a betegség progressziójáig vagy a halálig eltelt idő), az obszervációs-csoporthoz hasonlítva (p <0,0001 log-rang-próba). A medián PFS 42,2 hónap volt a fenntartó MabThera-csoportban és 14,3 hónap a megfigyelt csoportban. A Cox-regressziós analízist alkalmazva a betegség progressziójának vagy a halálnak a kockázata 61%-kal csökkent a fenntartó MabThera-kezelés hatására a megfigyelt csoporthoz képest (95%-os CI; 45%–72%). A Kaplan-Meier módszerrel számított progressziómentességi arány a 12. hónapban 78% volt a fenntartó MabThera-csoportban, míg 57% volt a megfigyelt csoportban. Az össz túlélés analízis megerősítette, hogy a MabThera fenntartó kezelés hatása szignifikánsan előnyösebb a megfigyelt csoporthoz hasonlítva (p=0,0039 log-rang-próba). A fenntartó MabThera-kezelés a halál bekövetkezésének kockázatát 56%-kal csökkentette (95%-os CI; 22%–75%).

11. táblázat Fenntartó fázis: A MabThera vs. obszerváció hatásossági eredményeinek

áttekintése (28 hónapos medián megfigyelési idő)

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt idő (hónapok) a Kaplan Meier Kockázat

módszerrel számítva csökkenés

Obszerváció MabThera Log-rank

(N=167) (N=167) p-érték

Progressziómentes túlélés 14,3 42,2 <0,0001 61% (PFS) Össz túlélés NR NR 0,0039 56% Egy újabb lymphoma- 20,1 38,8 <0,0001 50% kezelésig eltelt idő a Betegségmentes túlélés 16,5 53,7 0,0003 67% Alcsoport-analízis PFS CHOP 11,6 37,5 <0,0001 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 < 0,0001 54% OS CHOP NR NR 0,0348 55% R-CHOP NR NR 0,0482 56% a NR nem érték el; : csak CR-t elért betegekre vonatkozik A fenntartó MabThera-kezelés előnyét minden elemzett alcsoportban igazolták, tekintet nélkül az indukció során alkalmazott kezelési sémára (CHOP vagy R-CHOP) vagy az indukciós kezelésre adott válasz minőségére (CR vagy PR) (11. táblázat). A fenntartó MabThera-kezelés szignifikánsan megnyújtotta a medián PFS-t, mind a CHOP indukciós terápiára reagáló betegeken (medián PFS 37,5 hónap vs 11,6 hónap, p <0,0001), mind az R-CHOP indukcióra reagáló betegeken (medián PFS 51,9 hónap vs 22,1 hónap, p=0,0071). Bár az alcsoportok kicsik voltak, a fenntartó MabThera-kezelés szignifikáns előnyt jelentett az össz túlélés szempontjából mind a CHOP-, mind az R-CHOP-kezelésre reagáló betegeken, azonban ennek az adatnak a bizonyítására hosszabb követési időre van szükség. Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma felnőtteknél Egy randomizált, nyílt vizsgálatban összesen 399 előzőleg nem kezelt diffúz, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő idős beteg (60–80 év) kapott standard CHOP kemoterápiát (ciklofoszfamid 2 2 2 750 mg/m , doxorubicin 50 mg/m , vinkrisztin 1,4 mg/m (legfeljebb 2 mg az első napon) és 2 prednisolon 40 mg/m /nap az 1–5 napon) 3 hetente nyolc cikluson keresztül, vagy MabThera 2 375 mg/m plusz CHOP (R-CHOP) kezelést. A MabThera-t a kezelési ciklus első napján adták. A végső hatékonysági analízis magába foglalta az összes randomizált beteget (197 CHOP, 202 R-CHOP), a medián követési időtartam kb. 31 hónap volt. A két kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt az alap betegség-jellemzői és a beteg státusa szempontjából. A végső analízis igazolta, hogy az R-CHOP-kezelés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást váltott ki az eseménymentes túlélés időtartamában (az elsődleges hatásossági paraméter; ahol az esemény halált, a lymphoma relapszusát, vagy progresszióját, vagy egy új, antilymphoma kezelés megkezdését jelentette) (p = 0,0001). A Kaplan–Meier-analízis szerint az eseménymentes túlélés medián időtartama 35 hónap volt az R-CHOP-csoportban, míg a CHOP-csoportban csak 13 hónap, ami 41%-os rizikócsökkenést jelent. A 24. hónapban az össz túlélés 68,2% volt az R-CHOP-csoportban és 57,4% a CHOP-csoportban. Az össz túlélés időtartamának ezután következő analízise, melyet átlagosan 60

hónapos követés után végeztek igazolta az R-CHOP-kezelés előnyét a CHOP-kezeléshez képest (p = 0,0071), és ez 32%-os rizikócsökkenést jelentett. Az összes másodlagos paraméter analízise (válaszarányok, progressziómentes túlélés, betegség nélküli túlélés, a hatás időtartama) igazolta az R-CHOP-kezelés jobb hatását a CHOP-hoz hasonlítva. A teljes válaszarány 8 ciklus után 76,2% volt az R-CHOP-csoportban és 62,4% a CHOP-csoportban (p=0,0028). A betegség progressziójának rizikója 46%-kal, a visszaesés rizikója 51%-kal csökkent. Minden beteg-alcsoportban (nem, kor, korhoz igazított IPI, Ann Arbor stádium, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-tünetek, nagy tumor tömegű betegség, extra-nodális helyek, csontvelő érintettsége) az eseménymentes túlélés és össz túlélés rizikó aránya (az R-CHOP CHOP-hoz hasonlítva), 0,83, illetve 0,95 alatt volt. Az R-CHOP-kezelés az eredmények javulását váltotta ki mind a kis rizikójú, mind a nagy rizikójú betegekben a korhoz igazított IPI szerint. Klinikai laboratóriumi megfigyelések 67 betegből egyen sem észleltek humán anti-egér antitestképződést (HAMA). 356 beteg közül 1,1% (4 beteg) volt gyógyszer elleni antitest- (ADA) pozitív. Chronicus lymphocytás leukaemia Két nyílt, randomizált vizsgálatban összesen 817, korábban nem kezelt, és 552 relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő beteget randomizáltak 4-hetente, 6 cikluson keresztül kapott FC kemoterápiára 2 2 (fludarabin 25 mg/m , ciklofoszfamid 250 mg/m , 1–3. napokon) vagy MabThera és FC kombinációs 2 kezelésre (R-FC). A MabThera-t 375 mg/m dózisban alkalmazták az első ciklus során a kemoterápiát 2 megelőző napon, és 500 mg/m dózisban a további kezelési ciklusok első napján. A relapszusos/refrakter CLL vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket előzőleg monoklonális antitestekkel kezeltek, vagy akik refrakternek bizonyultak (nem értek el legalább 6 hónapos részleges remissziót) a fludarabinra vagy bármelyik nukleozid analógra. A hatásosságot összesen 810 beteg (403 R-FC, 407 FC) esetében vizsgálták az első vonalbeli kezelésnél (12a. és 12b. táblázat) és 552 beteg esetében (276 R-FC, 276 FC) a relapszusos/refrakter vizsgálatban (13. táblázat). Az első vonalbeli vizsgálatban 48,1 hónapos medián megfigyelési idő után a medián progressziómentes túlélés 55 hónap volt az R-FC-csoportban és 33 hónap az FC-csoportban (p <0,0001, lograng-próba). A teljes túlélés analízise továbbra is szignifikáns előnyt mutatott az R-FCkezelés javára az önmagában adott FC kemoterápiával szemben (p=0,0319, log-rang-próba) (12a. táblázat). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatkozó előny következetesen megfigyelhető volt a betegek legtöbb alcsoportjában, melyeket a vizsgálat megkezdésekor a betegség kockázata szerint analizáltak (pl. Binet-A-C stádium) (12b. táblázat).

12a. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése

A MabThera és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése

a csak FC-kezeléssel szemben - medián megfigyelési idő: 48,1 hónap

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő (hónapok) Kockázat

Kaplan–Meier-féle becslése csökkenés

FC R-FC Log-rang

(N=409) (N=408) p-érték

Progressziómentes túlélés (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	45%
Teljes túlélés	NR	NR	0,0319	27%
Eseménymentes túlélés	31,3	51,8	<0,0001	44%

Válaszarány (CR, nPR vagy PR) 72,6% 85,8% <0,0001 n.a. CR arány 16,9% 36,0% <0,0001 n.a.

A válasz időtartama*	36,2	57,3	<0,0001	44%
Betegségmentes túlélés (DFS)**	48,9	60,3	0,0520	31%
Új kezelésig eltelt idő	47,2	69,7	<0,0001	42%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt. NR: nem érték el; n.a.: nem értelmezhető *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik

12b. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése

Progressziómentes túlélés relatív hazárdok a Binet-stádium szerint (beválasztás

szerinti populáció, ITT) – 48,1 hónapos medián megfigyelési idő

Progressziómentes túlélés (PFS) A betegek Relatív hazárd p-érték (Wald-

száma (95%-os CI) teszt, nem

FC R-FC korrigált)

Binet-A stádium 22 18 0,39 (0,15–0,98) 0,0442 Binet-B stádium 259 263 0,52 (0,41–0,66) < 0,0001 Binet-C stádium 126 126 0,68 (0,49–0,95) 0,0224

CI: Konfidenciaintervallum A relapszusos/refrakter vizsgálatban, a medián progressziómentes túlélés (elsődleges végpont) 30,6 hónap volt az R-FC-csoportban és 20,6 hónap az FC-csoportban (p=0,0002, lograng próba). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatott előnyt majdnem minden, a betegség kiindulási kockázata alapján analizált beteg-alcsoportban megfigyelték. A teljes túlélés csekély, de nem szignifikáns növekedését jelentették az R-FC-karon, az FC-karhoz képest.

13. táblázat Relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemia kezelése - a MabThera

és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a csak

FC-kezeléssel szemben (medián megfigyelési idő: 25,3 hónap)

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő (hónapok) Kockázat

Kaplan-Meier-féle becslése csökkenés

FC R-FC Log-rang

(N=276) (N=276) p-érték

Progressziómentes túlélés (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% Teljes túlélés 51,9 NR 0,2874 17% Eseménymentes túlélés 19,3 28,7 0,0002 36%

Válaszarány (CR, nPR vagy PR) 58,0% 69,9% 0,0034 n.a.

CR arány 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.

A válasz időtartama*	27,6	39,6	0,0252	31%
Betegségmentes túlélés(DFS)**	42,2	39,6	0,8842	-6%
Új kezelésig eltelt idő	34,2	NR	0,0024	35%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt. *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik, NR: nem érték el n.a.: nem értelmezhető **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik Más, támogató jellegű vizsgálatok adatai, ahol a MabThera-t más kemoterápiákkal való kombinációkban alkalmazták (így pl. CHOP, FCM, PC, PCM, bendamusztin és kladribin) előzetesen nem kezelt és/vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél, szintén magas összesített válaszarányt mutattak, valamint magasabb progressziómentes túlélési arányokat, bár mérsékelten magasabb toxicitással (különösen myelotoxicitással). Ezek a vizsgálatok alátámasztják a MabThera bármilyen kemoterápiával történő együttes alkalmazását. Körülbelül 180, MabThera-val korábban kezelt beteg adatai klinikai előnyt mutattak (beleértve a teljes választ) és alátámasztják a MabThera-val történő ismételt kezelés hatásosságát.

Gyermekek és serdülők Egy több központban végzett, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban a Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiát (kortikoszteroidok, vinkrisztin, ciklofoszfamid, nagy dózisú metotrexát, citarabin, doxorubicin, etopozid és tripla gyógyszeres [metotrexát/citarabin/kortikoszteroid] intrathecalis kezelés) tanulmányozták önmagában vagy MabThera-val kombinálva korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20-pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Az előrehaladott stádium meghatározása: III. stádium emelkedett LDHszinttel („B-magas”), [LDH > a felnőttkori normáltartomány intézményi felső határértéke (>Nx2)] vagy bármilyen IV. stádium, illetve BAL. A betegek véletlen besorolás alapján vagy LMB kemoterápiát, vagy LMB kemoterápiával kombinálva hat iv. MabThera infúziót kaptak 2 375 mg/testfelszín m dózisban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, egyet-egyet pedig a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban). Összesen 328 randomizált beteget vontak be a hatásossági elemzésekbe, közülük egy 3 éves kor alatti beteg MabThera-t kapott LMB kemoterápiával kombinálva. A két vizsgálati kar az LMB (LMB kemoterápia) és az R-LMB (LMB kemoterápia MabThera-val) volt, amelyek jól kiegyensúlyozottak voltak a kiindulási jellemzők tekintetében. A betegek medián életkora az LMB karon, illetve az R-LMB karon 7, illetve 8 év volt. A betegek körülbelül fele tartozott a B csoportba (50,6% az LMB karon és 49,4% az R-LMB karon), 39,6,%-uk tartozott a C1 csoportba mindkét karon, valamint 9,8%-uk, illetve 11,0%-uk tartozott a C3 csoportba az LMB-, illetve az R- LMB karon. A Murphy-féle besorolás alapján a betegek többsége vagy BL III. stádiumú (45,7% az LMB karon és 43,3% az R-LMB karon), vagy BAL, KIR-negatív (21,3% az LMB karon és 24,4% az R-LMB karon) volt. A betegek kevesebb mint felénél (45,1% mindkét karon) állt fenn csontvelői érintettség, és a betegek többségénél (72,6% az LMB karon és 73,2% az R-LMB karon) nem állt fenn KIR-érintettség. Az elsődleges hatásossági végpont az EFS volt, az esemény következő meghatározásával: progresszív betegség, relapszus, második malignitás, bármely ok miatti halálozás, illetve a válasz elmaradása (életképes sejteket észlelnek a reziduumban a második CYVE kezelési ciklust követően), amelyik hamarabb bekövetkezik. A másodlagos hatásossági végpontok az OS és a CR (teljes remisszió) voltak. Az előre meghatározott köztes elemzés során, hozzávetőlegesen 1 éves medián követés mellett az EFS elsődleges végpont klinikailag jelentős javulását figyelték meg: az 1 éves becsült ráta 94,2% (95%-os CI: 88,5%–97,2%) az R-LMB karon, míg 81,5% (95%-os CI: 73,0%–87,8%) az LMB karon, és a módosított Cox-féle HR 0,33 (95%-os CI: 0,14–0,79). A független adatfigyelő bizottság (independent data monitoring committee, IDMC) javaslatára ezen eredmény alapján leállították a randomizálást, és lehetővé tették az LMB vizsgálati kar betegei számára, hogy átlépjenek a MabThera-t kapó karra. Elsődleges hatásosság elemzéseket 328 randomizált betegen végeztek, a követés medián értéke 3,1 év volt. Az eredményeket a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat: Az elsődleges hatásossági eredmények áttekintése (ITT-populáció)

Elemzés LMB R-LMB

(N=164) (N=164)

EFS 28 esemény 10 esemény

Egyoldalas log-rank teszt, p-érték 0,0006

Módosított Cox-féle HR 0,32 (90%-os CI: 0,17–0,58)

3 éves EFS aránya 82,3% 93,9%

(95%-os CI: 75,7%–87,5%) (95%-os CI: 89,1%–96,7%)

OS 20 halálozás 8 halálozás

Egyoldalas log-rank teszt, p-érték 0,0061

Módosított Cox-féle HR 0,36 (95%-os CI: 0,16–0,81)

3 éves teljes túlélés 87,3% 95,1%

aránya (95%-os CI: 81,2%–91,6%) (95%-os CI: 90,5%–97,5%)

CR aránya 93,6% (95%-os CI: 88,2%–97,0%) 94,0% (95%-os CI: 88,8%–97,2%)

Az elsődleges hatásossági elemzés kimutatta, hogy a MabThera hozzáadása az LMB kemoterápiához az EFS-ben megmutatkozó előnyt biztosított az önmagában alkalmazott LMB kemoterápiával összehasonlítva, az EFS HR 0,32 (90%-os CI: 0,17–0,58) a nemzeti csoportra, szövettanra és terápiás csoportra módosított Cox-féle regresszióanalízisből. Noha nem figyeltek meg számottevő különbséget a CR-t elérő betegszámokban a két kezelt csoport között, az LMB kemoterápia MabThera-val való kiegészítésének előnyét a másodlagos végpont OS is igazolta: OS HR 0,36 (95%-os CI: 0,16–0,81). Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a MabThera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál follicularis lymphomában és CLL-ben, valamint gyermekpopulációban a születéstől számított <6 hónapos korig CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphoma esetén. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. Klinikai hatásosság és biztonságosság rheumatoid arthritisben A MabThera biztonságosságát és hatásosságát a rheumatoid arthritis jeleinek és tüneteinek enyhítésében olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a TNF-gátlókra, egy pivotál, randomizált, kontrollos, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban igazolták (1. vizsgálat). Az 1. vizsgálatban 517 olyan beteget értékeltek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat. A vizsgálatba bevont betegek aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, melyet az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology, ACR) kritériumai szerint diagnosztizáltak. A MabThera-t két intravénás infúzióban adták, 15 nap különbséggel. A betegek 2×1000 mg intravénás MabThera infúziót vagy placebót kaptak metotrexáttal kombinálva. Minden beteg kapott emellett 60 mg orális prednizont az első infúzió után a 2–7. napon és 30 mg-ot a 8-14. napon. Az elsődleges végpont az ACR20-választ elérő betegek arányának meghatározása volt a kezelés 24. hetében. A betegeket a 24. hét után is követték a tartós kezelési végpontok, így az 56. és 104. heti radiológiai értékelés céljából is. Ez alatt az idő alatt az eredetileg placebóval kezelt betegek 81%-a kapott MabThera-t a 24–56. hét között, a vizsgálati protokoll nyílt vizsgálattá történő kiterjesztése keretében. A korai arthritises betegeknél (metotrexát-kezelésben még nem részesült betegek és a metotrexátra nem megfelelően reagált, de TNF-alfa-gátlókkal még nem kezelt betegek) a MabThera-val végzett vizsgálatok teljesítették az elsődleges végpontokat. A MabThera nem javasolt ezeknél a betegeknél,

mivel a hosszútávú MabThera-kezelésre vonatkozó biztonságossági adatok nem elégségesek, különösen a rosszindulatú folyamatok és a PML kialakulásának kockázatát tekintetve. A betegség aktivitásának változása A MabThera metotrexáttal kombinálva szignifikánsan növelte azon betegek arányát, akiknél legalább 20%-ot javult az ACR-pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez hasonlítva (15. táblázat). A fejlesztés során végzett összes vizsgálatban a kezelés betegekre gyakorolt kedvező hatása a kortól, a nemtől, a testfelszín területtől, a rassztól, az előző kezelések számától vagy a betegség státuszától függetlenül hasonló volt. Szintén klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az ACR-válasz minden egyes komponensében (fájdalmas és duzzadt ízületek száma, a beteg és az orvos általános megítélése, korlátozottsági index értéke [Egészségfelmérő kérdőív, Health Assessment Questionnaire HAQ], a fájdalom értékelése és C-reaktív protein-szint [mg/dl].

15. táblázat Klinikaiválasz-eredmények az elsődleges végpontnál az

1. vizsgálatban (kezelésbe bevont/ITT-populáció)

Eredmény† Placebo+MTX MabThera+MTX (2×1000 mg)

1. vizsgálat N=201 N=298

*** ACR20 36 (18%) 153 (51%) *** ACR50 11 (5%) 80 (27%) *** ACR70 3 (1%) 37 (12%) *** EULAR válasz 44 (22%) 193 (65%) (Jó/Közepes) *** DAS közepes –0,34 –1,83 változása †Eredmény a 24. héten Szignifikáns különbség a placebo+MTX-csoporthoz képest az elsődleges végpontnál:***p≤0,0001 Mindegyik vizsgálatban a MabThera és metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél a betegségaktivitási pontszám (Disease Activity Score, DAS28) szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent, mint a metotrexáttal kezelt betegek esetében (15. táblázat). Hasonlóan, mindegyik vizsgálatban szignifikánsan több MabThera-val és metotrexáttal kezelt beteg ért el jó és közepes EULAR (European League Against Rheumatism, Európai Reuma Ellenes Liga) választ, a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest (15. táblázat). Radiológiai vizsgálattal kimutatható válasz Az ízület szerkezeti károsodásának mértékét radiológiai módszerekkel értékelték és a módosított Sharp összpontszám (mTSS) illetve részelemei, az eróziós pontszám és az ízületi rés szűkületi pontszám formájában fejezték ki. Az 1. vizsgálatban, amit MabThera-val és metotrexáttal kezelt, olyan betegeken végeztek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat, lényegesen kisebb, röntgennel kimutatható progressziót mutattak a vizsgálat 56. hetében, mint az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek. Az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek 81%-a kapott MabThera-t a vizsgálat 16-24. hetében kisegítő kezelésként vagy a vizsgálat kiterjesztett szakaszában, az 56. hét előtt. Az eredetileg MabThera- és metotrexát-kezelésben részesült betegek nagyobb részénél erozív progresszió sem volt megfigyelhető az 56. hét után (16. táblázat).

16. táblázat A radiológiai változások az 1. év végén az 1. vizsgálatban (módosított, kezelésbe

bevont populáció [mITT])

Placebo+MTX MabThera+MTX 2×1000 mg

1. vizsgálat (n=184) (n=273)

Kiinduláshoz viszonyított átlagos változás: * Módosított Sharp összpontszám 2,30 1,01 * Erózió-pontszám 1,32 0,60 ** Ízületi rés szűkületi pontszám 0,98 0,41 Radiológiai változást nem mutató betegek 46% 53%, NSz aránya * Erozív változást nem mutató betegek aránya 52% 60%, NSz Az 1. vizsgálatban az eredetileg placebo+MTX-csoportba került betegek közül 150 beteg kapott az első év végéig legalább egy RTX+MTX kúrát

• **

p < 0,05; p < 0,001, Rövidítés: NSz, nem szignifikáns A progresszív ízületi károsodás arányának csökkenése hosszú távon is megfigyelhető volt. Az

1. vizsgálatban a 2. év végén végzett radiológiai elemzés kimutatta, hogy a MabThera és metotrexát

kombinációjával kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű volt a strukturális ízületi károsodás progressziója, mint az önmagában adott metotrexát-kezelés esetén, valamint szignifikánsan nagyobb volt azon betegek aránya, akiknél nem észlelték az ízületi károsodás progresszióját a két éves periódus alatt. Fizikai funkciók és életminőségi változások Mindegyik vizsgálatban a MabThera-val kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent a korlátozottsági index (HAQ-DI, health assessment questionnaire disability index) és a fáradtság pontszám (FACIT- Fatigue, functional assessment of chronic illness therapy-Fatigue) pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI-ben a minimális, klinikailag jelentős különbséget (MCID; az egyéni teljes pontszám csökkenése több, mint 0,22) mutató betegek aránya szintén nagyobb volt a MabThera-val kezelt betegek körében, mint a csak metotrexát-kezelésben részesülőknél (17. táblázat). Az egészséggel összefüggő életminőség területén is szignifikáns javulást észleltek, szignifikánsan javult az SF-36 kérdőívben mind a fizikai egészség pontszám (PHS), mind a mentális egészség pontszám (MHS). Továbbá, ezen pontszámok vonatkozásában a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el minimális, klinikailag jelentős különbséget (17. táblázat).

17. táblázat Fizikai funkciók és életminőségi változások a 24. héten az 1. vizsgálatban

Végpont† Placebo+MTX MabThera+MTX (2×1000 mg) n=201 n=298 *** A HAQ-DI átlagos változása 0,1 –0,4 % HAQ-DI MCID 20% 51% *** A FACIT-T átlagos változása –0,5 –9,1 n=197 n=294 *** Az SF-36 PHS átlagos változása 0,9 5,8 *** % SF-36 PHS MCID 13% 48% ** Az SF-36 MHS átlagos változása 1,3 4,7 * % SF-36 MHS MCID 20% 38% † Végpont a 24. héten A placebóhoz képest szignifikáns különbség az elsődleges időpontban: * p <0,05, **p <0,001 ***p ≤0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33 Hatásosság autoantitest (RF és/vagy anti-CCP) szeropozitív betegeknél A MabThera-val és metotrexáttal kezelt, Rheumatoid Faktorra (RF) és/vagy anti-Ciklikus Citrullinált Peptidre (anti-CCP) szeropozitív betegek fokozott választ mutattak, a mindkettővel szemben negatív betegekhez képest. A MabThera-val kezelt betegeknél a hatásossági végpontokat a kezelés elkezdése előtti autoantitest státusz szerint elemezték. A kiinduláskor RF és/vagy anti-CCP szeropozitivitást mutató betegeknél az ACR20 és 50 válasz elérésének valószínűsége szignifikánsan nagyobb volt a 24. héten, mint a szeronegatív betegeknél (p = 0,0312 és p = 0,0096) (18. táblázat). Ezek az eredmények a 48. héten megismétlődtek, amikor az autoantitest szeropozitivitás szintén szignifikánsan megemelte az ACR70 válasz elérésének valószínűségét. A 48. héten az ACR válasz kialakulásának esélye 2-3-szor nagyobb volt a szeropozitív betegeknél, mint a szeronegatív betegeknél. A szeropozitív betegeknél DAS28 WE pontszám is szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a szeronegatív betegekhez képest (1. ábra).

18. táblázat A hatásossági adatok összefoglalása a kiindulási autoantitest-státusz szerint

24. hét 48. hét

Szeropozitív Szeronegatív Szeropozitív Szeronegatív

(n=514) (n=106) (n=506) (n=101)

ACR20 (%)	62,3*	50,9	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
EULAR válasz (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3

DAS28-WE átlagos változása –1,97** –1,50 –2,48*** –1,72 A szignifikanciaszinteket a következők szerint határozták meg: * p <0,05 **p <0,001, ***p <0,0001

1. ábra A DAS28-WE-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított változása, kiindulási

autoantitest-státusz szerint DAS28-WE átlag változás

betegek %-a

1. 88. .hét 16. 24. 32. 40. 48.

hét hét hét hét hét hét hét

Anti-CCP pozitív Anti-CCP negatív és/vagy RF pozitív (N = 562) és RF negatív (N = 116) Hosszú távú hatásosság ismételt kezelések során A MabThera metotrexáttal kombinált ismételt kezelési ciklusainak hatására a rheumatoid arthritis klinikai tüneteinek tartós javulása volt elérhető, amit az ACR, a DAS28-WE és az EULAR válasz alapján mutattak ki, és ami minden vizsgált betegpopulációnál bizonyítható volt (2. ábra). A fizikai funkciók tartós javulása a HAQ-DI pontszámban és a HAQ-DI pontszám minimális, klinikailag jelentős különbséget elérő betegek arányában is megfigyelhető volt.

2. ábra 4 kezelési ciklusra adott ACR-válasz, mindegyik ciklus után 24 héttel (betegenként,

kontrollvizsgálatonként), a TNF-gátlókra nem megfelelően reagáló betegeknél

(n = 146)

90 80 70 60 50 40 30 20 10

ACR20

ACR50

ACR70

0

1. ciklus 2. ciklus 3. ciklus 4. ciklus

Klinikai laboratóriumi eltérések Összesen 392/3095 (12,7%) rheumatoid arthritisben szenvedő beteg esetében volt pozitív az ADA-teszt MabThera-kezelés után a klinikai vizsgálatokban. Ezen betegek többségénél az ADA megjelenése nem járt együtt a klinikai állapot romlásával vagy a következő infúziók által kiváltott reakció fokozott kockázatával. Az ADA jelenléte az infúziós vagy allergiás reakciók rosszabbodásával járhat a következő kúrák második infúzióját követően.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a MabThera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál autoimmun arthritisben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. Klinikai hatásosság és biztonságosság polyangiitis granulomatosában (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) A remissziós kezelés indukciója felnőtteknél A GPA/MPA 1. vizsgálatba összesen 197, 15 évnél idősebb, súlyos, aktív GPA-ban (75%) és MPAban (24%) szenvedő beteget választottak be és kezeltek egy aktív komparátoros, randomizált, kettős vak, multicentrikus, non-inferioritási vizsgálatban. A betegeket 1:1 arányban randomizálták: orális ciklofoszfamidot kaptak naponta (2 mg/ttkg/nap) 3– 2 6 hónapon keresztül, vagy MabThera-kezelésben részesültek (375 mg/m ) hetente egyszer, 4 héten keresztül. A ciklofoszfamid-karon minden beteg azatioprin fenntartó terápiát kapott a követés során. Mindkét kar betegei 1000 mg intravénás (IV) metilprednizolont (vagy más azonos dózisú glükokortikoidot) kaptak naponta 1–3 napon át, amelyet orális prednizon követett (1 mg/ttkg/nap, de 80 mg/napot nem meghaladó dózisban). A prednizon dózisának fokozatos csökkentését 6 hónappal a vizsgálati szerrel folytatott kezelés megkezdése után befejezték. Az elsődleges végpont a teljes remisszió elérése volt a 6. hónapban: definició szerint, a Wegenergranulomatosisra vontakozó Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS/WG) alapján 0-s érték és glülokortikoid mentesség. Az előre meghatározott, a kezelési különbségre vonatkozó non-inferioritási határ 20% volt. A vizsgálat a komplett remisszió (CR) tekintetében 6. hónapban a MabThera egyenértékűségét (non-inferior) mutatta a ciklofoszfamiddal szemben (19. táblázat). A hatásosságot vizsgálták az újonnan diagnosztizált betegek és a visszaeső betegek esetén (20. táblázat).

19. táblázat Azon felnőtt betegek százalékos aránya, akik teljes remissziót értek el 6 hónap alatt

(beválasztás szerinti populáció – ITT population*)

MabThera Ciklofoszfamid Kezelési különbség

(n=99) (n=98) (MabThera-

ciklofioszfamid)

10,6% Arány 63,6% 53,1% b 95,1%-os CI

–2 a (−3,2% 4,3%)

− CI = konfidenciaintervallum − * A legrosszabb eset imputálása a Az egyenértékűség (non-inferior) igazolásra került, mert az alsó határérték ( −3,2%) magasabb volt mint az előre meghatározott egyenértékűségi határsáv ( −20%). b A 95,1%-os konfidenciaszint egy további, 0,001 alfa-értéket tükröz, ami érthetővé teszi az interim hatásossági analízist.

20. táblázat Teljes remisszió a 6. hónapban betegség-státuszonként

MabThera Cikclofoszfamid Különbség (95%-os

CI)

Összes beteg n=99 n=98

Újonnan n=48 n=48

diagnosztizált

Visszaeső n=51 n=50

Teljes remisszió

Összes beteg 63,6% 53,1% 10,6% (–3,2-tól 24,3ig) Újonnan 60,4% 64,6% −4,2% (−23,6-tól

diagnosztizált 15,3-ig)

Visszaeső 66,7% 42,0% 24,7% (5,8–43,6) A legrosszabb eset imputációja a hiányzó adatokkal rendelkező betegekre vonatkozik. Teljes remisszió a 12. és a 18. hónapban A MabThera-csoportban a betegek 48%-a ért el teljes remissziót a12. hónapra, és a betegek 39%-a ért el teljes remissziót a 18. hónapra. A ciklofoszfamiddal kezelt betegek (a teljes remisszió fenntartása érdekében utólag azatioprinnal kezeltek) 39%-a ért el teljes remissziót a 12. hónapban és a betegek 33%-a ért el teljes remissziót a 18. hónapban). A 12.hónaptól a 18. hónapig 8 replaszust észleltek a MabThera-csoportban, míg 4 relapszust a ciklofoszfamid-csoportban. Laboratóriumi vizsgálatok A remisszió indukcióját vizsgáló klinikai vizsgálatban az összes (99) MabThera-val kezelt beteg közül 23 (23%) mutatott poztív ADA (gyógyszer elleni antitest) eredményt a 18. hónapban. A kezdeti szűrővizsgálat során a 99 MabThera-val kezelt beteg közül egy sem volt ADA pozitív. A remisszió indukcióját vizsgáló klinikai vizsgálatban az ADA jelenléte nem mutatott nyilvánvaló tendenciát vagy negatív hatást a biztonságosságra vagy a hatásosságra vonatkozóan. Fenntartó remissziós kezelés felnőtteknél Egy prospektív, multicentrikus, kontrollos, nyílt vizsgálatban összesen 117, a betegség remissziójában lévő beteget (88 beteg GPA-ban, 24 beteg MPA-ban és 5 beteg vesére korlátozódó ANCA-asszociált vasculitisben szenvedett) randomizáltak azatioprin- (59 beteg) vagy MabThera-kezelésre (58 beteg). A bevont betegek életkora 21–75 év volt, és újonnan diagnosztizált vagy visszatérő betegségben szenvedtek, amely glükokortikoidokkal kombinált ciklofoszfamid lökésterápia után teljes remisszióban volt. A betegek többsége ANCA-pozitív volt a diagnózis időpontjában vagy a betegség lefolyása alatt, és GPA-ra vagy MPA-ra jellemző klinikai megjelenésű, szövettanilag igazolt nekrotizáló kisér vasculitisben vagy vesére korlátozódó ANCA-asszociált vasculitisben, vagy mindkettőben szenvedett. A megelőző remisszió indukciós terápia a vizsgálóorvos megítélése szerint beadott intravénás prednizont tartalmazott, ezt néhány betegnél metilprednizolon lökéskezelések, valamint lökésterápiában alkalmazott ciklofoszfamid-kezelés előzte meg a remisszióig, amelyet 4–6 hónap után értek el. Ebben az időpontban, az utolsó ciklofoszfamid lökéskezelés után legfeljebb 1 hónapon belül, a betegek randomizáltan MabThera (két 500 mg-os intravénás infúzió két hét különbséggel (az 1. és a

1. napon), majd ezt követően 6 havonta egy 500 mg-os intravénás infúzió 18 hónapon keresztül)

vagy azatioprin kezelésben részesültek (szájon át adva 2 mg/ttkg/nap dózisban 12 hónapon keresztül, majd 1,5 mg/ttkg/nap dózisban 6 hónapon keresztül, végül 1 mg/ttkg/nap dózisban 4 hónapon keresztül (22 hónap után a kezelést leállították)). A prednizon dózisát csökkentették, majd alacsony dózison (kb. 5 mg/nap) tartották a randomizálást követően legalább 18 hónapig. A 18 hónap után a vizsgálóorvos belátása szerint dönthetett a prednizon dózisának csökkentéséről és a prednizon-kezelés elhagyásáról.

Az eAlszőejleslőe njetőlesnrteőlsa preslzaupsstzmusutt amtóu tbaetótebgeetke gek Minden beteget a 28. hónapig követtek (az utolsó MabThera-infúzió usztáázsnazl áé1zka0ols,é kaiorlálsneaytravá ney aa z utolsó azatioprin-dózis után 6 hónapig). Minden olyan betegnél, akinél a CD4+ T-lymphocyta szám kisebb 3 volt, mint 250/mm kötelező volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia profilaxis. Az elsődleges eredményességi mutató a jelentős relapszusok aránya volt a 28. hónapban. Eredmények A 28. hónapban a MabThera-csoportban 3 betegnél (5%) fordult elő jelentős relapszus (amelyet a vasculitis aktivitás olyan klinikai és/vagy laboratóriumi jeleinek ismételt megjelenésében határoztak meg ([BVAS] >0), amely szervleálláshoz vagy károsodáshoz vezethet, illetve életveszélyes is lehet), az azatioprin-csoportban pedig 17 betegnél (29%) (p=0,0007). Kisebb relapszus (nem életveszélyes és súlyos szervi károsodást nem okozó) a MabThera-csoportban 7 (12%), az azatioprin-csoportban 8 (14%) betegnél fordult elő. A kumulatív incidenciagörbék azt mutatták, hogy azoknál a betegeknél, akik MabThera-kezelésben részesültek, az első jelentős relapszusig eltelt idő a 2. hónaptól kezdve hosszabb volt, és ez a különbség a 28. hónapig fennmaradt (3. ábra).

3. ábra: Az első jelentős relapszus kumulatív incidenciája az idő függvényében

Túlélési idő (hónap) A jelentős relapszust mutató betegek száma Azatioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 Kockázatnak kitett betegek száma Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0 Megjegyzés: A betegeket, akiknél nem fordult elő esemény, a 28. hónapban bírálták el.

Laboratóriumi értékelések A fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálatban összesen 6/34 (18%) MabThera-kezelésben részesült betegnél alakult ki ADA. Az ADA jelenléte a fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálatban nem gyakorolt trendszerű vagy nyilvánvaló negatív hatást a biztonságosságra vagy a hatásosságra. Gyermekek és serdülők A WA25615 (PePRS) egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, nem kontrollos vizsgálat volt, amelyben 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő (≥2 és <18 éves kor közötti) vett részt. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 14 év volt (tartomány: 6–17 év), és a betegek többsége (20/25 [80%]) nőnemű volt. Kiinduláskor összesen 19 betegnél (76%) állt fenn GPA, és 6 betegnél (24%) állt fenn MPA. A vizsgálatba való belépéskor 18 betegnek (72%) volt újonnan diagnosztizált betegsége (13 GPA-ban és 5 MPA-ban szenvedő beteg), és 7 betegnek volt relabáló betegsége (6 GPA-ban és 1 MPA-ban szenvedő beteg). A vizsgálat egy kezdeti, 6 hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18 hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 54 hónapig (4,5 évig). A betegeknek legalább 3 dózis iv. metilprednizolont (naponta 30 mg/ttkg, legfeljebb napi 1 g) kellett kapniuk az első iv. MabThera-infúzió előtt. Klinikailag indokolt esetben lehetőség volt az iv. metilprednizolon további napi dózisainak alkalmazására (legfeljebb három dózis). A remisszióindukciós kezelés négy, heti 2 egyszeri, 375 mg/testfelszín-m dózisban, az 1., 8., 15. és 22. vizsgálati napon alkalmazott iv. MabThera infúzióból állt, kombinációban adva napi 1 mg/ttkg (maximum napi 60 mg) per os prednizolonnal vagy prednizonnal, amelyet a 6. hónapra napi 0,2 mg/ttkg minimum dózisig (maximum napi 10 mg) csökkentettek. A remisszióindukciós fázis után, a 6. hónapban vagy azt követően, a vizsgáló döntése alapján a betegek további MabThera infúziókat kaphattak a PVAS alapján meghatározott remisszió fenntartása és a betegségaktivitás kontrollálása céljából (beleértve a progresszív betegséget vagy fellángolást) vagy hogy elérjék az első remissziót. Mind a 25 beteg megkapta mind a négy, heti egyszeri iv. infúziót a 6 hónapos remisszióindukciós fázisban. A 25-ből összesen 24 beteg vett részt legalább 18 hónapig a követési szakaszban. A vizsgálat célkitűzése a MabThera biztonságosságának, farmakokinetikai paramétereinek és hatásosságának értékelése volt GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (≥2 és <18 éves kor közötti). A vizsgálat hatásossági végpontjai feltáró jellegűek voltak, és azokat elsősorban a gyermekgyógyászati vasculitis aktivitási pontszám (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) alapján értékeltek (21. táblázat).

Kumulatív glükokortikoid-dózis (iv. és per os) a 6. hónapban: A WA25615 vizsgálatban 25 betegből 24 (96%) elérte a per os glükokortikoid-dóziscsökkentést napi 0,2 mg/ttkg dózisra (vagy kevesebb vagy egyenlő mint napi 10 mg, amelyik kevesebb volt) a 6. hónapra vagy a 6. hónap során a protokoll által meghatározott fokozatos per os szteroiddóziscsökkentés alapján. A teljes per os glükokortikoid-alkalmazás mediánjának csökkenését figyelték meg az 1. héttől (medián=45 mg prednizon-ekvivalens dózis [IQR: 35–60]) a 6. hónapig (medián=7,5 mg [IQR: 4– 10]), amely a 12. hónapban (medián=5 mg [IQR: 2–10]) és a 18. hónapban (medián=5 mg [IQR: 1–5]) is fennmaradt. Utánkövető kezelés A vizsgálat teljes időtartama alatt a betegeknek beadott MabThera infúziók száma 4 és 28 között volt 2 (4,5 évig [53,8 hónap]). A betegek legfeljebb 375 mg/m × 4 MabThera-t kaptak megközelítőleg 6 havonta a vizsgáló orvos megítélése alapján. A 25 betegből összesen 17 (68%) beteg kapott további rituximab-kezelést a 6. hónapban vagy azután a vizsgálat lezárásáig, ebből a 17 betegből 14 kapott további rituximab-kezelést a 6. és a 18. hónap között.

21. táblázat: WA25615 (PePRS) vizsgálat – PVAS szerinti remisszió az 1., 2., 4., 6., 12. és

18. hónapban

• α

Klinikai vizsgálati A PVAS-remisszióban lévő reszponderek 95%-os CI vizit száma (válaszarány [%])

n=25

1. hónap	0	0,0%–13,7%
2. hónap	1 (4,0%)	0,1%–20,4%
4. hónap	5 (20,0%)	6,8%–40,7%
6. hónap	13 (52,0%)	31,3%–72,2%
12. hónap	18 (72,0%)	50,6%–87,9%
18. hónap	18 (72,0%)	50,6%–87,9%

* PVAS-remisszió: 0 értékű PVAS és a glükokortikoid sikeres csökkentése napi 0,2 mg/ttkg-ig (vagy napi 10 mgig, amelyik kisebb) az értékelési időpontban. α A hatásossági végpontok feltáró jellegűek, formális statisztikai próbát ezekre a végpontokra nem végeztek 2 A MabThera-kezelés (375 mg/m × 4 infúzió) a 6. hónapig minden betegnél azonos volt. A 6. hónap után az utánkövető kezelés a vizsgáló orvos megítélése alapján történt. Laboratóriumi értékelések 25-ből 4 betegnél (16%) alakult ki ADA a teljes vizsgálati időszak során. A korlátozott adatok szerint az ADA-pozitív betegeknél nem figyeltek meg semmilyen trendet a nemkívánatos hatások tekintetében.

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett GPA és MPA klinikai vizsgálatokban az ADA jelenléte miatt nem volt nyilvánvaló tendencia vagy negatív hatás a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében. Az Európai Gyógyszerügynökség a súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő <2 éves korú gyermekek esetén eltekint a MabThera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. Klinikai hatásosság és biztonságosság pemphigus vulgarisban PV 1. vizsgálat (ML22196) Ebben a randomizált, nyílt, kontrollos, multicentrikus vizsgálatban a rövidtávú, alacsony dózisú glükokortikoid (prednizon) terápiával kombinált MabThera hatásosságát és biztonságosságát újonnan diagnosztizált, közepesen súlyos vagy súlyos pemphigusban (74 pemphigus vulgaris [PV] és 16 pemphigus foliaceus [PF]) szenvedő betegeknél értékelték. A betegek életkora 19 és 79 év között volt, és a pemphigus miatt korábbi kezelésben nem részesültek. A betegség Harman-féle kritériumok szerint meghatározott súlyossága alapján a PV-populációban, a MabThera-csoportban 5 (13%), a standard prednizon-csoportban pedig 3 (8%) beteg közepesen súlyos betegségben, továbbá a MabThera-csoportban 33 (87%), a standard dózisú prednizon-csoportban szintén 33 (92%) beteg súlyos betegségben szenvedett. A betegeket a betegség kiindulási súlyossága (közepes vagy súlyos) szerint stratifikálták, és 1:1 arányban randomizálták a MabThera- és alacsony dózisú prednizon-kezelésre, vagy a standard dózisú prednizon-kezelésre. A MabThera-csoportba randomizált betegek egy 1000 mg dózisú kezdő, intravénás MabThera infúziót kaptak az 1. vizsgálati napon, közepesen súlyos betegségben 0,5 mg/ttkg/nap dózisú orális prednizonnal kombinálva, melyet 3 hónap alatt fokozatosan lecsökkentettek, súlyos betegségben pedig 1 mg/ttkg/nap dózisú orális prednizonnal kombinálva, melyet 6 hónap alatt fokozatosan lecsökkentettek, majd egy második 1000 mg dózisú intravénás infúziót kaptak a 15. vizsgálati napon. A 12. és a 18. hónapban a betegek egy 500 mg dózisú fenntartó MabThera infúziót kaptak. A standard dózisú prednizon-csoportba randomizált, közepesen súlyos betegségben szenvedő betegek kezdő dózisként 1 mg/ttkg/nap orális prednizont kaptak, 12 hónap alatt fokozatosan lecsökkentve, a súlyos betegségben szenvedő betegek pedig kezdő dózisként 1,5 mg/ttkg/nap orális prednizont kaptak, 18 hónap alatt fokozatosan lecsökkentve. A MabThera-csoportban lévő relapszusos betegek egy további 1000 mg dózisú MabThera infúziót kaphattak, újraindított vagy megemelt dózisú prednizonnal kombinálva. A fenntartó kezelésként és a relapszus esetén alkalmazott infúziót legkorábban 16 héttel az előző infúzió után adták be. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a 24. hónapban elért teljes remisszió (teljes epithelizáció és az új és/vagy már meglévő léziók hiánya) volt, legalább két hónap prednizon-terápia mentes időszakot követően (CRoff ≥ 2 hónap). A PV 1. vizsgálat eredményei A vizsgálat PV-ben szenvedő betegeknél a MabThera és alacsony dózisú prednizon-kezelés statisztikailag szignifikáns eredményt mutatott a standard dózisú prednizonnal szemben, a CRoff ≥ 2 hónap 24. havi elérése tekintetében (lásd 22. táblázat).

22. táblázat A 24. hónapban kortikoszteroid-terápia nélkül két hónapja vagy hosszabb ideje

teljes remisszióban lévő PV-betegek százalékos aránya (beválasztás szerinti

populáció - PV)

Rituximab + Prednizon

a b prednizon N=36 p-érték 95%-os CI N=38

Válaszadók száma 34 (89,5%) 10 (27,8%) <0,0001 61,7% (38,4– (válaszarány [%]) 76,5)

a A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik mid-p korrekcióval b A 95%-os konfidenciaintervallum a Newcombe-intervallummal korrigálva Azoknak a betegeknek a számát, akik rituximab- és alacsony dózisú prednizon-terápiában részesültek, beleértve azokat is, akiknél a prednizon-kezelést leállították, vagy minimális prednizon-kezelést kaptak (a napi prednizon dózis 10 mg vagy alacsonyabb), összehasonlítva a standard dózisú prednizon-kezelésben részesülő betegek számával a 24 hónapos kezelési időszak során, az eredmény a MabThera szteroid-megtakarító hatását mutatta (lásd 4. ábra).

4. ábra: Azoknak a betegeknek a száma, akiknél a kortikoszteroid-kezelést leállították, vagy

minimális kortikoszteroid-kezelést kaptak, az idő függvényében

Post hoc retrospektív laboratóriumi értékelések Összesen 19/34 (56%) MabThera-val kezelt PV-betegnél mutattak ki ADA-pozitivitást a 18. hónapig. Az ADA kialakulásának klinikai jelentősége nem ismert a Mabthera-val kezelt PV-ben szenvedő betegeknél. PV 2. vizsgálat (WA29330) Egy randomizált, kettős vak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálatban a MabThera és a mikofenolát-mofetil (MMF) hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze és értékelték közepes és súlyos állapotú PV-ben szenvedő betegeknél, akiket 60–120 mg/nap vagy ezzel ekvivalens (1,0-1,5 mg/ttkg/nap) dózisú orális prednizonnal kezeltek a vizsgálatba való bevonáskor, és fokozatosan 60 vagy 80 mg/nap dózisra csökkentették az 1. napra. A betegek PV diagnózisát megerősítették az előző 24 hónapban, és bizonyítottan közepes vagy súlyos állapotúak voltak (meghatározás szerint: összes PDAI [Pemphigus Disease Area Index] aktivitási eredmény ≥ 15). Százharmincöt beteget randomizáltak 1000 mg-os MabThera-kezelésre, melyet az 1. napon, a

1. napon, a 24. héten és a 26. héten alkalmaztak vagy orális MMF-kezelésre 2 g/nap dózisban

52 héten át, 60 vagy 80 mg orális prednizonnal kombinálva azzal a céllal, hogy fokozatosan 0 mg/napra csökkentsék a prednizon dózisát a 24. hétre. Az elsődleges hatásossági célkitűzés ebben a vizsgálatban a MabThera és az MMF hatásosságának összehasonlítása volt az 52. héten a fenntartott teljes remisszió elérésben, amit a laesiók gyógyulásaként határoztak meg új aktív laesiók nélkül (azaz PDAI aktivitási eredmény: 0) miközben 0 mg/nap vagy ezzel ekvivalens prednizont alkalmaztak, és fenntartották ezt a választ legalább 16 egymást követő héten át az 52 hetes kezelési időtartam alatt. A PV 2. vizsgálat eredményei A vizsgálat igazolta a PV-ben szenvedő betegek körében a MabThera előnyét az MMF-el fokozatos dóziscsökkentéssel kombinációban alkalmazott orális kortikoszteriodokkal szemben, a kortikoszteroid-mentes komplett remisszió (CRoff kortikoszteroid) ≥16 hét elérésében az 52. héten (23. táblázat). A betegek többsége a módosított beválasztás szerinti (mITT) populációban újonnan diagnosztizált volt (74%), és a betegek 26%-ának volt már felállított diagnózisa (a betegség ideje ≥ 6 hónap, és PV-re kaptak már előzetes kezelést).

23. táblázat Az 52. héten kortikoszteroid-terápia nélkül 16 hete vagy hosszabb ideje

fenntartott teljes remisszióban lévő PV-betegek százalékos aránya (módosított

beválasztás szerinti populáció)

MabThera MMF különbség (95%-os CI) p-érték (N=62) (N=63) Válaszadók száma 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%–45,15%) <0,0001 (válaszarány [%]) Újonnan 19 (39,6%) 4 (9,1%) diagnosztizált betegek Felállított 6 (42,9%) 2 (10,5%) diagnózissal rendelkező betegek MMF = mikofenolát-mofetil. CI = konfidenciaintervallum. Újonnan diagnosztizált betegek = a betegség ideje <6 hónap vagy nem kaptak előzetes kezelést PV-re. Felállított diagnózissal rendelkező betegek = a betegség ideje ≥ 6 hónap és kaptak már előzetes kezelést PV-re. A p-értékhez Cochran–Mantel–Haenszel-tesztet használtak. Minden másodlagos paraméter analízise (beleértve a kumulatív orális kortikoszteroid-dózist, a betegség-fellángolások teljes számát és az egészséggel összefüggő életminőség változását , melyet a Bőrgyógyászati Életminőség Index-szel [Dermatology Life Quality Index] mértek) igazolta a MabThera statisztikailag szignifikáns eredményeit az MMF-el szemben. A másodlagos végpontok tesztje kontrollálva volt multiplicitás miatt. Glükokortikoid-expozíció A kumulatív orális kortikoszteroid-dózis szignifikánsan alacsonyabb volt a MabThera-val kezelt betegeknél. A medián (min, max) kumulatív prednizondózis az 52. héten 2775 mg volt (450–22180) a MabThera csoportban, míg 4005 mg (900–19920) az MMF-csoportban (p=0,0005). Betegségfellángolások A MabThera-val kezeltek csoportjában a teljes betegségfellángolási szám szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az MMF-csoportban (6 vs. 44, p<0,0001), és a MabThera-csoportban kevesebb volt az olyan beteg is, akinek volt legalább egy betegségfellángolása (8,1% vs. 41,3%).

Laboratóriumi értékelések Az 52. hétre a 63 MabThera-val kezelt PV-ben szenvedő betegből összesen 20-nál (31,7%) (19 kezeléssel indukált és 1 kezeléssel erősített) lett pozitív a gyógyszer elleni antitest- (ADA) teszt. Az ADA megjelenésének nem volt nyilvánvaló negatív hatása a biztonságosságra és hatásosságra a PV 2. vizsgálatban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Non-Hodgkin-lymphoma felnőtteknél Kétszázkilencvennyolc olyan, NHL-ben szenvedő beteg populáció farmakokinetikai analízise alapján, akik egyszer vagy többször kaptak MabThera infúziót önmagában vagy CHOP terápiával kombinálva 2 (az alkalmazott MabThera dózisok 100-500 mg/m között voltak), a típusos populációs becsült érték a rituximab nem-specifikus clearance-re (CL1) vonatkozóan 0,14 l/nap, a specifikus clearance-re (CL2) vonatkozóan - melyet valószínűleg a B sejtek vagy a tumor terhelés befolyásolhat - 0,59 l/nap, és a megoszlási térfogat centrális kompartmentjére (V1),vonatkozóan 2,7 l volt. A MabThera becsült medián terminális eliminációs felezési ideje 22 nap (tartomány 6,1 – 52 nap) volt. A kiindulási CD19-pozitív sejtszám és a mérhető tumorléziók nagysága bizonyos mértékben hozzájárult a 2 MabThera CL2 variabilitásához, 161 olyan beteg adatai alapján, akiket 375 mg/m dózissal, intravénás infúzióban kezeltek 4 hétig, hetente egyszer. A nagyobb CD19-pozitív sejtszámmal vagy tumor léziókkal rendelkező betegek CL2 értéke magasabb volt. Azonban a CL2 inter-individuális variabilitásának jó része megmaradt a CD19-pozitív sejtszámmal és a tumor lézió méretével történő korrekció után is. A V1 a testfelszíntől és a CHOP terápiától függően változott. A V1 ilyen variabilitása 2 (27,1% és 19,0%), melyhez hozzájárult a testfelszín nagysága (1,53–2,32 m ) és az egyidejű CHOP terápia is, viszonylag kicsi volt. A kor, a nem és a WHO teljesítmény státus nem befolyásolta a MabThera farmakokinetikáját. Ez az analízis azt igazolja, hogy a MabThera dózis módosítása, bármelyik vizsgált változó figyelembevételével, várhatóan nem csökkenti jelentősen a farmakokinetikai variabilitást. 2 MabThera-t 375 mg/m dózisban alkalmaztak, intravénás infúzióban, hetente egyszer 4 alkalommal 203 olyan NHL-ben szenvedő betegnél, akiket korábban még nem kezeltek MabThera-val, és így az átlag Cmax a negyedik infúzió után 486 µg/ml volt (tartomány 77,5–996,6 µg/ml). A rituximab kimutatható volt a betegek szérumában az utolsó kezelés befejezése után 3-6 hónappal. 2 Amikor a MabThera-t 375 mg/m dózisban, intravénás infúzióban alkalmazták hetente egyszer, 8 alkalommal 37, NHL-ben szenvedő betegnél, az átlag Cmax minden egymást követő infúzió után növekedett, az átlag 243 µg/ml-ről kiindulva (tartomány 16-582 µg/ml) 550 µg/ml-re (tartomány 171– 1177 µg/ml) emelkedett a nyolcadik infúzió után. 2 A MabThera farmakokinetikai profilja, 375 mg/m dózist 6 infúzióban adva 6 ciklus CHOPkemoterápiával kombinálva, hasonló volt az önmagában adott MabThera profiljához. DLBCL/BL/BAL/BLL gyermek- és serdülőkorú betegeknél A DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek klinikai vizsgálatában a farmakokinetikát egy legalább 3 éves betegekből álló, 35 fős alcsoportban vizsgálták. A farmakokinetika összehasonlítható volt a két korcsoport (≥3–<12 évesek, illetve ≥12–<18 évesek) 2 között. Miután mindkét indukciós ciklus (1. és 2. ciklus) során két-két iv. MabThera 375 mg/m 2 infúziót adtak be, amelyet egy-egy MabThera 375 mg/m iv. infúzió követett a konszolidáló ciklusokban (3. és 4. ciklus), a maximális koncentráció a negyedik infúzió (2. ciklus) után volt a legmagasabb 347 mikrogramm/ml-es mértani átlaggal; ezután alacsonyabb maximumkoncentrációmértani átlagok alakultak ki (4. ciklus: 247 mikrogramm/ml). Ezzel az adagolási renddel fennmaradtak a mélyponti szintek (mértani átlagok: 41,8 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 2. ciklusban; 1 ciklus után), 67,7 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 3. ciklusban; 2 ciklus után) és 58,5 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 4. ciklusban; 3 ciklus után)). Az eliminiációs felezési idő mediánja 3 éves és idősebb gyermek- és serdülőkorú betegeknél 26 nap volt.

A MabThera DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak az NHL-ben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A ≥ 6 hónapostól < 3 éves korig terjedő korcsoport esetén nincs elérhető farmakokinetikai adat, azonban a populációs farmakokinetikai becslés azt támasztja alá, hogy a szisztémás expozíció (AUC, Cmin) hasonló ebben a korcsoportban, mint a ≥ 3 éves korcsoportban (24. táblázat). Az alacsonyabb időbeli clearance miatt a kisebb kiinduló tumormérethez magasabb expozíció társul, mindazonáltal a különböző tumorméretek hatása a szisztémás expozícióra abban az expozíciós tartományban maradt, ami hatásos volt és elfogadható biztonságossági profillal rendelkezett.

24. táblázat Becsült farmakokinetikai paraméterek rituximab adagolási rendet követően

DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú betegeknél

Korcsoport ≥6 hónapostól <3 éves ≥3-tól <12 éves ≥12-től <18 éves

Cmin 47,5 (0,01–179) 51,4 (0,00–182) 44,1 (0,00–149) (mikrogramm/ml)

AUC1-4 ciklus (mikrogramm*nap/ 13501 (278–31070) 11609 (135–31157) 11467 (110–27066) ml) Az eredmények mediánként vannak feltüntetve (min – max); A Cmin a 4. ciklus adása előtt.

Chronicus lymphocytás leukaemia 2 A MabThera-t intravénás infúzióban alkalmazták 375 mg/m dózisban az első ciklus során, amit 2 500 mg/m -re emeltek, és 5 cikluson át ebben a dózisban adták, fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinálva CLL-ben szenvedő betegek esetében. Az átlag Cmax (N=15) 408 µg/ml volt (tartomány 2 97–764 µg/ml) az ötödik 500 mg/m -es infúzió után és az átlag terminális felezési idő 32 nap (tartomány 14–62 nap). Rheumatoid arthritis A két hét különbséggel adott két 1000 mg-os MabThera intravénás infúzió után az átlagos terminális felezési idő 20,8 nap (tartomány: 8,58–35,9 nap), az átlagos szisztémás clearance 0,23 l/nap (tartomány: 0,091-0,67 l/nap) és az átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat 4,6 l (tartomány: 1,7– 7,51 l) volt. Ugyanezeknek az adatoknak a populációs farmakokinetikai analízise során hasonló átlagos értékeket kaptak a szisztémás clearance-re és a felezési időre (0,26 l/nap és 20,4 nap) vonatkozóan. A populációs kinetikai analízis kimutatta, hogy a testfelszín (body surface area, BSA) és a nem voltak a legfontosabb kovariánsok, melyek a farmakokinetikai paraméterek inter-individuális változékonyságát magyarázták. A testfelszín szerinti korrekciót követően a férfiaknál nagyobb volt a megoszlási térfogat és a clearance-ük is gyorsabb volt, mint a nőbetegeké. A nemtől függő farmakokinetikai különbségek klinikailag nem jelentősek, ezért dózismódosításra nincs szükség. Vesevagy májbetegeken nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A rituximab farmakokinetikáját két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás dózis beadását követő 1. és

1. napon értékelték négy vizsgálatban. A vizsgált behatárolt dózistartományban a rituximab

farmakokinetikája mindegyik vizsgálatban a dózissal lineárisan változott. Az első infúzió után a szérum-rituximab átlagos Cmax-értéke a 2×500 mg-os dózisnál 157–171 µg/ml, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 298–341 µg/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax -érték a 2×500 mg-os dózisnál 183–198 µg/ml, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 355–404 µg/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő 2×500 mg-os adagnál 15-16 nap, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 17–21 nap volt. Mindkét dózisnál az átlagos Cmax -érték a második infúzió után 16–19%-kal volt magasabb, mint az első infúzió után.

A rituximab ismételt kezelés során mutatott farmakokinetikáját a második ciklusban két-két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás dózis beadását követően értékelték. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2×500 mg-os dózisnál 170–175 µg/ml, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 317– 370 µg/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax-érték a 2×500 mg-os dózisnál 207 µg/ml, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 377–386 µg/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő a második kezelési ciklus második infúziója után a 2×500 mg-os dózisnál 19 nap, a 2×1000 mg-os dózisnál pedig 21-22 nap volt. A rituximab farmakokinetikai paraméterei a két kezelési ciklus során hasonlóak voltak. Az anti-TNF-kezelésre nem megfelelő módon reagáló betegeknél, ugyanazon adagolási séma után (2×1000 mg MabThera intravénásan, kéthetes intervallummal adva), a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak, az átlagos maximális szérumkoncentráció 369 µg/ml és az átlagos terminális felezési idő 19,2 nap volt. Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) Felnőtt betegek A 97, polyangiitis granulomatosában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő beteggel végzett 2 farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m MabThera-t kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián eliminációs felezési idő 23 nap volt (tartomány: 9–49 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata sorrendben 0,313 l/nap (tartomány: 0,116– 0,726 l/nap) és 4,50 l (tartomány: 2,25–7,39 l) egyenként. Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimum koncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 372,6 (252,3–533,5) mikrogramm/ml; 2,1 (0– 29,3) mikrogramm/ml és 10302 (3653–21874) mikrogramm/ml*nap voltak. A GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél a rituximab farmakokinetikai paraméterei a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez hasonlóak. Gyermekek és serdülők A 25 GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermek- és serdülő korú (6–17 éves) betegen végzett 2 populációs farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m MabThera-t kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián terminális eliminációs felezési idő 22 nap volt (tartomány: 11–42 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata 0,221 l/nap (tartomány: 0,0996–0,381 l/nap) és 2,27 l (tartomány: 1,43–3,17 l) volt. Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimumkoncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 382,8 (270,6–513,6) mikrogramm/ml; 0,9 (0–17,7) mikrogramm/ml és 9787 (4838–20446) mikrogramm/ml×nap voltak. A rituximab farmakokinetikai paraméterei GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében hasonlóak voltak a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez, miután figyelembe vették a testfelszínnek a clearance és az eloszlási térfogat paraméterekre gyakorolt hatását. Pemphigus vulgaris Az 1., 15., 168. és 182. napon MabThera 1000 mg-mal kezelt PV-ben szenvedő felnőtt betegek farmakokinetikai paramétereit a 25. táblázat foglalja össze.

25. táblázat Populációs farmakokinetikai paraméterek a PV 2. vizsgálatban PV-ben

szenvedő felnőtt betegeknél

Paraméter Infúziós ciklus

1000 mg-os 1. ciklus 1000 mg-os 2. ciklus

1. és 15. nap 168. és 182. nap

N=67 N=67

Terminális felezési idő (nap) Medián 21,0 26,5 (Tartomány) (9,3–36,2) (16,4–42,8) Clearance (l/nap) Átlag 391 247 (Tartomány) (159–1510) (128–454) Centrális megoszlási térfogat (l) 3,52 3,52 Átlag (2,48–5,22) (2,48–5,22) (Tartomány) Az első két rituximabdózis után (az 1. és 15. napon az 1. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab PKparaméterei PV-ben szenvedő betegeknél hasonlóak voltak, mint a GPA/MPA-ban és RA-ban szenvedő betegeknél. Az utolsó két alkalmazást követően (a 168. és 182. napon a 2. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab clearance-e csökkent, miközben a centrális megoszlási térfogat változatlan maradt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rituximab nagyfokú specificitást mutatott a B-sejteken lévő CD20 antigénre. A toxicitás vizsgálatok cynomolgus majmokon kizárólag a B-sejtek várt farmakológiai csökkenését okozták a perifériás vérben és a nyirokszövetben. Fejlődés-toxicitási vizsgálatokat végeztek cynomolgus majmokon, legfeljebb 100 mg/ttkg dózisok alkalmazásával (a 20–50 gesztációs napokon adva), melyekben nem figyeltek meg rituximab által kiváltott, magzatra gyakorolt toxikus hatást. Megfigyeltek azonban dózisfüggő farmakológiai B-sejt depléciót a magzatok lymphoid szerveiben, ami posztnatálisan is fennmaradt és az IgG-szint csökkenésével járt együtt az érintett újszülött állatokon. A B-sejtek száma a születés után 6 hónapon belül normalizálódott, és nem csökkentette az immunizálásra adott reakciót. Nem végeztek standard mutagenitási vizsgálatokat, mivel ezek a vizsgálatok nem relevánsak ennél a molekulánál. Hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek állatokon a rituximabbal. Nem vizsgálták specifikusan a rituximab termékenységre gyakorolt hatását. Általános toxicitási vizsgálatokban cynomolgus majmokon nem észleltek a hím vagy nőstény reproduktív szervekre gyakorolt negatív hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Trinátrium-citrát (E331) poliszorbát 80 (E433) nátrium-klorid nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E524) sósav (a pH beállításához) (E507) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem figyeltek meg inkompatibilitást a MabThera és a polivinil-klorid vagy polietilén infúziós tartály vagy szerelék között. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Hígított gyógyszer

• Aszeptikus körülmények között, nátriumklorid-oldattal történő hígítást követően

A 0,9%-os nátriumklorid-oldattal elkészített MabThera infúziós oldat 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva 30 napig, illetve legfeljebb 30 °C-on tárolva még további 24 órán keresztül fizikailag és kémiailag stabil.

• Aszeptikus körülmények között, D-glükóz-oldattal történő hígítást követően

Az 5%-os D-glükóz-oldattal elkészített MabThera infúziós oldat 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva 24 óráig, illetve szobahőmérsékleten tárolva még további 12 órán keresztül fizikailag és kémiailag stabil. Az elkészített infúziós oldatot mikrobiológiai szempontból nézve azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és általában nem lehet hosszabb 24 óránál 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva, kivéve, ha az oldat készítése validált és ellenőrzötten aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

MabThera 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Butil-gumidugóval ellátott, átlátszó I. típusú injekciós üveg, mely 100 mg rituximabot tartalmaz 10 ml-ben. Egy csomagolási egységben 2 injekciós üveg van. MabThera 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Butil-gumidugóval ellátott, átlátszó I. típusú injekciós üveg, mely 500 mg rituximabot tartalmaz 50 ml-ben. Egy csomagolási egységben 1 injekciós üveg van. Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A MabThera steril, tartósítószer mentes, pirogén mentes oldat, egyszerhasználatos injekciós üvegben található. A MabThera elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni. A szükséges mennyiségű MabThera-t aszeptikus körülmények között kell felszívni, majd fel kell hígítani a számított (1– 4 mg/ml) koncentrációra egy infúziós tartályban, mely steril, pirogén mentes, injekcióhoz való

9 mg/ml (0,9%-os) nátriumklorid-oldatot, vagy 5%-os D-glükóz vizes oldatot tartalmaz. Az oldat összekeverése céljából néhányszor óvatosan fel kell fordítani a tartályt, hogy a habzást elkerüljék. Gondoskodni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosításáról. Minthogy a gyógyszer nem tartalmaz semmiféle baktérium-ellenes tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagot, aszeptikus körülmények között kell dolgozni. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy látható részecskéktől mentesek-e, illetve tapasztalható-e elszíneződés. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

MabThera 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/98/067/001 MabThera 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/98/067/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. június 2. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

MabThera 1400 mg szubkután oldatos injekció

120 mg rituximabot tartalmaz milliliterenként. 1400 mg/11,7 ml rituximabot tartalmaz injekciós üvegenként. A rituximab géntechnológiával előállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest, glikozilált immunglobulin, amely humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc-variábilisrégiószekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős- (kínaihörcsög-ovarium) sejtszuszpenzió-kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és eltávolító eljárásokat is alkalmazva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta vagy opálos, színtelen vagy sárgás folyadék, pH-értéke 5,2–5,8, ozmolalitása 300–400 mOsmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A MabThera gyógyszerforma felnőtteknél Non-Hodgkin-lymphoma esetén javallott: A MabThera előzetesen nem kezelt, III.-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére javallott, kemoterápiával kombinálva. A MabThera fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akik az indukciós terápiára reagáltak. A MabThera CD20-pozitív, diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphomás betegek kezelésére javallott CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kemoterápiával kombinálva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A MabThera-t tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont). Minden egyes MabThera dózis beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni. Mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt, amennyiben a non-Hodgkin-lymphoma kezelése során a MabThera-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával.

Adagolás A MabThera szubkután gyógyszerformájának ajánlott dózisa felnőtteknél egy fix dózisú, 1400 mg-ot tartalmazó szubkután injekció, függetlenül a beteg testfelszínétől. A MabThera szubkután injekciók adásának elkezdése előtt minden betegnek egy teljes dózisú MabThera-t kell beadni intravénás infúzió formájában, a MabThera intravénás formájának alkalmazásával (lásd 4.4 pont). Amennyiben nem sikerült a betegnél egy teljes dózisú MabThera intravénás infúziót beadni a váltást megelőzően, a MabThera-kezelés következő ciklusait az intravénás formával kell folytatni mindaddig, amíg egy teljes intravénás dózist sikerül beadni. Ezért a MabThera szubkután formájára történő váltás csak a kezelés második vagy későbbi ciklusaiban lehetséges. Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő (intravénás vagy szubkután) gyógyszerformát és hatáserősséget kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően. A MabThera szubkután formája intravénás felhasználásra nem alkalmazható, kizárólag szubkután injekció formájában adható be. Az 1400 mg-os hatáserősség szubkután alkalmazható, kizárólag non-Hodgkin-lymphoma (NHL) kezelésére. Follicularis non-Hodgkin-lymphoma Kombinációs kezelés A MabThera javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére: az első 2 ciklusban 375 mg/testfelszín m intravénás MabThera, majd a további ciklusokban egy MabThera fix-dózisú 1400 mg-os szubkután injekció ciklusonként legfeljebb 8 cikluson keresztül. A MabThera-t minden kemoterápiás ciklus 1. napján, glükokortikoid tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének beadása után kell alkalmazni. Fenntartó kezelés

• Korábban nem kezelt follicularis lymphoma

A MabThera szubkután formájának javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre: 1400 mg kéthavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 2 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éven át (összesen 12 alkalmazás).

• Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma

A MabThera szubkután formájának javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre: 1400 mg háromhavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 3 hónappal kezdve) a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éven át (összesen 8 alkalmazás). Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma A MabThera-t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis: az első ciklusban 2 375 mg/testfelszín m intravénás MabThera, majd a további ciklusokban egy MabThera fix-dózisú 1400 mg-os szubkután injekció ciklusonként, összesen 8 cikluson keresztül. A MabThera-t minden kemoterápiás ciklus 1. napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúziója után kell beadni. A MabThera biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma esetén.

Dózismódosítás a kezelés alatt Nem ajánlott a MabThera dózisának csökkentése. Ha a MabThera-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A MabThera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek 65 éves és annál idősebb betegeknél a dózis módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja Szubkután injekciók: A MabThera 1400 mg-os szubkután gyógyszerformáját csak szubkután injekció formájában szabad beadni kb. 5 percen keresztül. A szubkután injekciós tűt csak közvetlenül az injekció beadása előtt szabad ráhelyezni a fecskendőre, hogy elkerülhető legyen a tű eldugulása. A MabThera szubkután formáját a hasfal bőre alá kell beadni és soha nem szabad olyan területen alkalmazni, ahol a bőr vörös, véraláfutásos, érzékeny, kemény, illetve anyajegyek vagy hegek területén. Az injekciót csak a hasfalon lehet alkalmazni, mivel nincsen adat az injekció egyéb helyen történő beadásáról. A szubkután formával történő MabThera-kezelés során az egyéb szubkután formában alkalmazott gyógyszereket lehetőleg más területen kell beadni. Ha az injekció adását megszakítják, azt ugyanazon a területen vagy adott esetben más területen lehet folytatni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy egér fehérjével, hialuronidázzal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A 4.4 pontban közölt információk a MabThera szubkután gyógyszerformájának jóváhagyott indikációira, a non-Hodgkin-lymphoma kezelésére (1400 mg-os hatáserősség) valamint a Chronicus lymphocytás leukaemia kezelésére (1600 mg-os hatáserősség) vonatkoznak. Az egyéb indikációkra vonatkozó információk a MabThera intravénás formájának alkalmazási előírásában találhatók. A MabThera szubkután gyógyszerformájának monoterápiaként történő alkalmazása nem ajánlott a III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló

folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél, mert a heti egyszeri szubkután adagolás biztonságossága nem bizonyított. Progresszív multifokális leukoencephalopathia A MabThera alkalmazása a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) fokozott kockázatával járhat. A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinikailag indokolt. Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a liquor JCvírus DNS-tesztje és ismételt neurológiai vizsgálat megfontolandók. Az orvosnak különösen azokra a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló tünetekre kell figyelnie, amelyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket is figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, amelyeket a beteg nem észlel. Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a MabThera alkalmazását véglegesen be kell fejezni. Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a MabThera-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e. Infúzióval/alkalmazással kapcsolatos reakciók MabThera-kezelés során infúzióval/alkalmazással kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő. Ezek citokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól. Az alábbiakban leírt reakciók, így a citokinfelszabadulási szindróma, a tumorlízis szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységei reakciók nem specifikusan a MabThera beadásának módjával függnek össze és a MabThera mindkét gyógyszerformájával megfigyelhetők. Beszámoltak súlyos, halálos kimenetelű infúzióval kapcsolatos reakciókról a MabThera intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amely az első MabThera intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül lépett fel. Ezen reakciókat pulmonális események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetve a tumorlízis szindróma jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angioödéma és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont). Súlyos citokinfelszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, amelyet gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezen kívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumorlízis szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH), valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, amely a mellkas röntgenen látható. A szindróma gyakran az első infúzió megkezdése után egykét órán belül jelentkezik. A kedvezőtlen kimenetel tekintetében fokozott kockázatúak lehetnek azok a betegek, akiknél már előfordult pulmonalis elégtelenség vagy akiknél pulmonalis tumorinfiltráció áll

fenn, ezért őket fokozott figyelemmel kell kezelni. Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont) és erőteljes tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tumorlízis szindróma és a pulmonalis infiltráció megoldódik, vagy kizárható. A jelek és tünetek teljes megszűnése után a továbbkezelt betegeknél ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma. Azokat a betegeket, akiknél a tumor tömege nagy, vagy akiknél a keringő malignus sejtek száma nagy 9 (≥25×10 /l) és akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden 9 azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még nagyobb mint 25 × 10 /l. Fehérjék intravénás alkalmazása során a betegeknél anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók előfordulását jelentették. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan az infúzió megkezdése után néhány percen belül jelentkeznek. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szerek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – rendelkezésre kell, hogy álljanak a MabThera-kezelés során, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek allergiás reakció esetén. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat. További reakciók, amelyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilis thrombocytopenia. Minthogy hypotensió fordulhat elő a MabThera beadásakor, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelés felfüggesztése 12 órával a MabThera beadása előtt. A MabThera-val kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit hypotensió és bronchospasmus kísért a betegek 10%-ánál), lásd 4.8 pont. Ezek a tünetek általában reverzibilisek, ha az infúziót átmenetileg felfüggesztik, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve alkalmanként oxigént, intravénás sóoldatot vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát, mint súlyos reakciót. Klinikai vizsgálatokban a MabThera szubkután formájával történő kezelés során a betegek legfeljebb 50%-ánál észleltek az alkalmazással összefüggő reakciókat. A szubkután injekció beadása után 24 órán belül fellépő reakciók közé tartozott az erythema, pruritus, bőrkiütés és az injekció beadási helyén fellépő reakciók, mint fájdalom, duzzanat és bőrpír. Ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak (1-es vagy 2-es fokozatúak) és átmenetiek voltak (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a MabThera szubkután formájával történő kezelés során nagyon gyakoriak voltak a helyi bőrreakciók. A tünetek közé tartozott a fájdalom, duzzanat, induráció, vérzés, erythema, pruritus és bőrkiütés (lásd 4.8 pont). Néhány helyi bőrreakció a MabThera szubkután beadása után több mint 24 óra múlva jelentkezett. A MabThera szubkután injekció beadása után fellépő helyi bőrreakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és specifikus kezelés nélkül megszűnt. A MabThera szubkután injekciós kezelés elkezdése előtt minden betegnek be kell adni egy teljes dózisú intravénás MabThera-t, a MabThera intravénás gyógyszerformájának alkalmazásával. Az alkalmazással összefüggő reakciók legnagyobb kockázatát általában az első ciklusnál figyelték meg. A MabThera-kezelés intravénás infúzióval történő kezdése esetén az alkalmazással összefüggő reakciók jobban kézben tarthatók az intravénás infúzió lassításával vagy leállításával. Amennyiben a váltást megelőzően a betegnél nem sikerült egy teljes dózisú MabThera intravénás infúziót beadni, a MabThera kezelést intravénásan kell folytatni a következő ciklusokban mindaddig,

amíg egy teljes intravénás dózist sikerül beadni. Ennek megfelelően a MabThera szubkután formájára történő váltás csak a kezelés második vagy későbbi ciklusaiban lehetséges. Az intravénás formához hasonlóan a MabThera szubkután injekciót is olyan helyen szabad beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll egy tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett. Minden egyes szubkután MabThera dózis beadása előtt egy analgetikumot/antipiretimukot és egy antihisztamint tartalmazó premedikációt kell alkalmazni. Mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt is. A MabThera szubkután injekció beadása után a betegeket legalább 15 percen át megfigyelés alatt kell tartani. A túlérzékenységi reakciók fokozott kockázata estén a megfigyelési periódus hosszabb is lehet. A betegeknek fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha a gyógyszer beadása után bármikor súlyos túlérzékenységi rekcióra vagy citokinfelszabadulási szindrómára utaló tünetek lépnek fel. Szívbetegségek Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a MabThera-val kezelt betegeknél, ezért szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás Bár a MabThera monoterápiában nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelése 9 9 esetén, akiknek a neutrofil száma <1,5×10 /l és/vagy a vérlemezke száma <75×10 /l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen a betegcsoportra vonatkozóan. A MabThera intravénás formáját 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója. Ezeknél a betegeknél a MabThera nem váltott ki myelotoxikus hatást. A MabThera-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot. Fertőzések A MabThera-kezelés során súlyos fertőzések fordulhatnak elő, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A MabThera nem alkalmazható aktív, súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél (pl. tuberkulózis, sepsis és opportunista fertőzések, lásd 4.3 pont). Fokozott óvatosság ajánlott, ha a MabThera alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknél előfordult visszatérő vagy krónikus fertőzés vagy az alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek súlyos fertőzésekre (lásd 4.8 pont). A hepatitis B reaktiválódását, beleértve halálos kimenetelű fulmináns hepatitist is jelentették intravénás MabThera kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. A MabThera-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi iránylevek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad MabThera-val kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében, a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Nagyon ritkán progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek a MabThera intravénás formájának forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin-lymphomában történő

alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinálva kapta vagy egy hemopoetikus őssejt transzplantáció részeként. Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab alkalmazása során. Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye Mivel a rituximabbal kezelt betegeknél fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményéről számoltak be, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása. Immunizálás A MabThera-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél. Élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A MabThera-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban a relapszusos, alacsony malignitású non-Hodgkinlymphomában szenvedő, intravénás MabThera monoterápiában részesülő betegek közül - kezeletlen, egészséges kontrollokkal összehasonlítva - kevesebben reagáltak a tetanusz emlékeztető antigénnel (16% versus 81%) és a Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigénnel (4% versus 69%, min. kétszeres antitest-titer emelkedést vizsgálva) történő oltásra. Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumpsz, rubeola és bárányhimlő) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a MabThera kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt. Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnsonszindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben feltételezhető a MabThera-val való összefüggés, a kezelést végleg abba kell hagyni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a MabThera lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan. A MabThera együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Továbbá, a fludarabinnak és a ciklofoszfamidnak nem volt egyértelmű hatása a MabThera farmakokinetikájára. Azoknál a betegeknél, akiknek humán anti-egér antitest- (HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest- (ADA) titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciók léphetnek fel, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A rituximab B-sejt depléciós betegeknél észlelt hosszú retenciós ideje miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a MabThera-kezelés befejezése után további 12 hónapig.

Terhesség Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentán. MabThera kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során MabThera-val kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a MabThera nem adható terhes nőknek, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot. Szoptatás A rituximab anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatos korlátozott számú adat szerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentráció nagyon alacsony (a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%). Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le 2 éves korig. Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6 hónapig nem ajánlott a szoptatás. Termékenység Állatkísérletekben a rituximab vagy a rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A MabThera-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de a farmakológiai hatás és az eddig jelentett mellékhatások arra utalnak, hogy a MabThera nem vagy alig befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az ebben a pontban található információk a MabThera onkológiai alkalmazására vonatkoznak. Az autoimmun javallatokra vonatkozó információk a MabThera intravénás formájának alkalmazási előírásában találhatók. A biztonságossági profil összefoglalása A fejlesztési programban a MabThera szubkután gyógyszerformájának biztonságossági profilja hasonló volt, mint az intravénás formáé, kivéve a helyi bőrreakciókat. A MabThera szubkután gyógyszerformájával kezelt betegeknél nagyon gyakoriak voltak a helyi bőrreakciók, beleértve az injekció beadásának helyén megjelenő reakciókat. A fázis 3 SABRINA (BO22334) vizsgálatban a MabThera szubkután gyógyszerformájával kezelt betegek legfeljebb 20%-ánál jelentettek helyi bőrreakciókat. A MabThera szubkután gyógyszerformáját vizsgáló karon a leggyakrabban előforduló helyi bőrreakció az injekció beadásának helyén fellépő erythema (13%), fájdalom (7%) és oedema (4%) volt. A szubkután adagolást követő mellékhatások enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, kivéve egy beteget, aki 3-as fokozatú helyi bőrreakcióról (injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütés) számolt be az első szubkután MabThera beadását követően (2. ciklus). A helyi bőrreakciók bármely fokozatának előfordulása a MabThera szubkután gyógyszerformáját vizsgáló karon az első szubkután ciklust (2. ciklus) követően volt a leggyakoribb, majd a másodiknál, és az ezt követő injekciók során az előfordulás gyakorisága csökkent.

A MabThera szubkután gyógyszerformájának alkalmazása során jelentett mellékhatások Két, indukciós és fenntartó (SABRINA BO22334), illetve csak fenntartó (SparkThera BP22333) kezelésben részesülő, follicularis lymphomában szenvedő betegekkel végzett nyílt vizsgálatban tanulmányozták a MabThera szubkután gyógyszerformájával kapcsolatos, az alkalmazással összefüggő heveny reakciók kockázatát. A SABRINA vizsgálatban két betegnél (2%) jelentettek az alkalmazással összefüggő súlyos (legalább 3-as fokozatú) reakciót a MabThera szubkután injekció beadása után. Ezek a mellékhatások a 3-as fokozatú, az injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütés, valamint szájszárazság voltak. A SparkThera vizsgálatban nem számoltak be súlyos, az alkalmazással összefüggő reakcióról. A MabThera intravénás gyógyszerformájának alkalmazása során jelentett mellékhatások Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok A MabThera általános biztonságossági profilja non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett

vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a MabThera-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, amelyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a későbbi infúziók során jelentősen csökken, nyolc dózis MabThera-infúzió után kevesebb mint 1%. A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkinlymphomás betegek kb. 30–55%-ánál, a CLL-ben szenvedő betegek 30–50%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos mellékhatások a következők:

• infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási, illetve tumorlízis

szindrómát is) lásd 4.4 pont;

• fertőzések, lásd 4.4 pont;
• cardiovascularis betegségek, lásd 4.4 pont.

Az egyéb súlyos, jelentett gyógyszermellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont). A MabThera önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát az 1. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehet megbecsülni a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

1. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett

mellékhatások MabThera monoterápiás/fenntartó kezelésben vagy kemoterápiával

kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin-lymphomában és chronicus

lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél

Nagyon Nagyon

MedDRA Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

gyakori ritka

Szervrendszer

Fertőző bakteriális szepszis, súlyos Enterovirus betegségek és fertőzések, tüdőgyulladás, vírusfertőzés os + parazitafertő- vírusfertőzé- lázas fertőzés, meningoenc + 2,3 zések sek, herpes zoster, ephalitis + + gombás fertőzések, ismeretlen eredetű + fertőzések, akut bronchitis, + sinusitis, 1 hepatitis B Vérképzőszervi neutropenia, anaemia, coagulatiós a szérum késői + 4 és leukopenia, pancytopenia, zavarok, IgM-szint neutropenia + + nyirokrendszeri lázas granulocytopenia aplasztikus átmeneti 4 betegségek és neutropenia, anaemia, növekedése + tünetek thrombocyto- haemolyticus penia anaemia, lymphadenopathia Immunrendszeri infúzióval túlérzékenység anaphylaxia tumorlízis- infúzióval betegségek és kapcsolatos szindróma, kapcsolatos 5 tünetek reakciók , citokinfelsza akut, angioödéma badulási reverzibilis 5 szindróma , thrombocyt 5 szérumbeteg o-penia -ség

Anyagcsere- és	hyperglykaemia,
táplálkozási	testtömeg-
betegségek és	csökkenés,
tünetek	perifériás ödéma,

arcödéma, LDHemelkedés, hypocalcaemia Pszichiátriai depresszió, kórképek idegesség Idegrendszeri paraesthesia, dysgeusia perifériás cranialis betegségek és hypaesthesia, neuropathia, neuropathia, tünetek agitáció, arcidegbénu egyéb 6 álmatlanság, -lás érzéskiesése 6 vasodilatatio, k szédülés, szorongás Szembetegségek könnytermelés súlyos 6 és szemészeti zavara, látásvesztés tünetek conjunctivitis A fül és az tinnitus, fülfájás Hallásveszté 6

egyensúly- s

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Nagyon Nagyon

MedDRA Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

gyakori ritka

Szervrendszer

+ + Szívbetegségek myocardialis balkamra- súlyos Szívelégtele 5 és 7 5 és 7 és a szívvel infarctus , elégtelenség, cardialis n-ség + 5 és kapcsolatos arrhythmia, supraventri- betegségek + 7 tünetek pitvarfibrilláció, cularis

tachycardia,	tachycardia,
+	+
szívbetegség	ventricularis

tachycardia, + angina, + myocardialis ischaemia, bradycardia Érbetegségek és hypertensio, vasculitis tünetek orthostaticus (elsősorban hypotensio, cutan), hypotensio leukocytocla s-ticus vasculitis 5 Légzőrendszeri, Bronchospasmus , asthma, interstitialis légzési tüdőinfiltrác 8 mellkasi és légzőrendszeri bronchiolitis tüdőbetegség elégtelenség ió 5

mediastinalis	betegség, mellkasi	obliterans,
betegségek és	fájdalom,	tüdőbetegség,
tünetek	dyspnoe, fokozott	hypoxia

köhögés, rhinitis Emésztőrendsze émelygés hányás, hasmenés, haspuffadás emésztőrend ri betegségek és hasi fájdalom, -szeri 8 tünetek dysphagia, perforáció stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia, torokirritáció A bőr és a bőr pruritus, urticaria, izzadás, súlyos alatti szövet bőrkiütés, éjszakai izzadás, bullosus + + betegségei és alopecia bőrbetegség bőrreakciók,

tünetei Stevens–

Johnsonszindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- 8 szindróma)

A csont- és	fokozott
izomrendszer,	izomtónus,
valamint a	myalgia,
kötőszövet	arthralgia,
betegségei és	hátfájdalom,
tünetei	nyakfájdalom,

fájdalom

Vese- és húgyúti Veseelégtele

5

betegségek és nség

tünetek

Általános láz, tumorfájdalom, fájdalom az tünetek, az hidegrázás, kipirulás, infúzió helyén alkalmazás asthenia, elesettség, helyén fellépő fejfájás megfázásra reakciók jellemző tünetek, + fáradtság, + hidegrázás, + többszervi 5 elégtelenség

Nagyon Nagyon

MedDRA Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

gyakori ritka

Szervrendszer

Minden mellékhatás gyakorisága az összes súlyossági fokozatba eső reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembe vételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, amelyeknél csak a súlyos reakciók kerültek beszámításra (≥ 3as fokozat, NCI common toxicity criteria). A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre. 1 leukaemiában 2

3 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 4 lásd alább a hematológiai mellékhatások fejezetét is 5

6

7 főként már meglévő szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze. 8

incidenciával fordultak elő a MabThera karokban, mint a kontroll karokban: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzészavar, pyrexia.

jelentettek a MabThera intravénás forma klinikai vizsgálataiban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. A főbb tünetek többek közt láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angioödéma, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torokirritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumorlízis szindróma tünetei voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőödémát és akutreverzibilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) rosszabbodását, tüdőödémát, többszervi elégtelenséget, tumorlízis szindrómát, citokinfelszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget és légzési elégtelenséget alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal jelentettek. Az infúzió beadásával összefüggő reakciók incidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a nyolcadik MabThera-t tartalmazó kezelési ciklusig 1% alá csökkent. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A MabThera B-sejt-depléciót váltott ki a betegek kb. 70–80%-ánál, de ez csak kevés betegnél járt együtt a szérum-immunglobulinszint csökkenésével.

Candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a MabThera monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó fenntartó MabThera-kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3-as vagy 4-es fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. MabThera-kezelés során ezen kívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek. A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinálva vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes-vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex-vírus), a JC-vírus (progresszív multifokális

fertőzések (lásd 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML-eseteket, amelyek a betegség progressziója és az

reaktiválódásának eseteit is jelentették, amelynek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a MabThera-t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg MabThera-val kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő és a betegek többsége HIV-fertőzött volt. Hematológiai mellékhatások A klinikai vizsgálatokban 4 hetes MabThera monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4-es fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó fenntartó MabThera-kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5% versus 2%, 3-4-es fokozat) és neutropeniát (10% versus 4%, 3-4-es fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (<1%, 3-4-es fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4-es fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88% versus CHOP 79%) és neutropeniát (R-CVP 24% versus CVP 14%, R-CHOP 97% versus CHOP 88%,) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, amelyek az utolsó MabThera-infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A MabThera-val végzett vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre visszatért. Cardiovascularis mellékhatások A MabThera monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. Hármas vagy négyes fokozatú arrhythmiát (így ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4-es fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a MabThera-val kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos mellékhatásként jelentett cardialis események (így pitvarfibrilláció, myocardialis infarctus, balkamra-elégtelenség, myocardialis ischaemia) a MabThera-val kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek < 1%-ánál fordultak elő. A MabThera és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3-as és 4-es fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a MabThera infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz, fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más 3-as és 4-es fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP és CHOP-csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúér-betegség manifesztációját is. Légzőrendszer Intersticialis tüdőbetegséggel járó eseteket jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Neurológiai betegségek A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP-kezelés , legfeljebb 8 cikluson át) négy (2%) R-CHOP-kezelés ben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három (1,5%), CHOP-csoportba tartozó betegnél fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei a látászavar, fejfájás, epilepsziás rohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Gastrointestinalis betegségek A non-Hodgkin-lymphoma kezelésére MabThera-t kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a MabThera-t többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták. IgG-szint A fenntartó MabThera-kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (<7 g/l), mind az obszervációs, mind a MabThera csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, míg a MabThera csoportban nem változott. A két éves kezelési periódus alatt végig a MabThera csoportban a betegek 60%-ánál a normálérték alsó határa alatti IgG-szint volt észlelhető, míg az obszervációs csoportban ez az arány lecsökkent (36% 2 év után). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens—Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Beteg-szubpopulációk –MabThera-monoterápia Idősek (65 éves és annál idősebb betegek): A bármilyen fokozatú gyógyszermellékhatások és a 3/4-es fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (65 év alatti) hasonló volt. Nagy tumor tömeg (‘bulky disease’): Nagy tumor tömeggel bíró betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3-as és 4-es fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumor tömegű betegség esetén (25,6%, illetve 15,4%). A bármilyen fokozatú mellékhatások incidenciája hasonló volt a két betegcsoportban. Ismételt kezelés: A további, ismételt MabThera-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú, illetve 3/4-es fokozatú). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A jóváhagyott intravénás MabThera dózisnál nagyobb dózisok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált 2 intravénás MabThera dózis 5000 mg (2250 mg/testfelszín-m ) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági aggályt. Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. A MabThera szubkután gyógyszerformájával végzett SABRINA vizsgálatban (BO22334) három beteg a szubkután beadandó formulából véletlenül vénásan kapott legfeljebb 2780 mg dózisú rituximabot

nemkívánt hatások előfordulása nélkül. Azokat a betegeket, akiknél a gyógyszer túladagolása vagy hibás gyógyszeradagolás fordul elő, szorosan ellenőrizni kell. A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek MabThera túladagolást. Három esetben nem jelentettek nemkívánatos eseményt. A két, jelentett nemkívánatos esemény az 1,8 g rituximab dózis esetén észlelt influenzaszerű tünetek, és a 2 g rituximab dózis esetén jelentett halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC-kód: L01FA01 A MabThera szubkután gyógyszerformája rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz (rHuPH20). Ez egy enzim, amely szubkután beadás során a vele együtt adagolt anyagok eloszlását és felszívódását segíti elő. Hatásmechanizmus A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, amely egy a pre-B és érett B lymphocytákon található nem-glikozilált foszfoprotein. Az antigén a B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma típusok több mint 95%-ában expresszálódik. A CD20 megtalálható mind a normális, mind a malignus B-sejteken, de nem található a hematopoietikus őssejteken, a pro-B-sejteken, a normális plazmasejteken vagy más normális szövetben. Ez az antigén az antitest kötődésekor nem kerül a sejtek belsejébe és nem válik le a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a plazmában szabad antigénként és így nem vesz részt az antitesthez való kötődési versenyben. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez, míg az Fc domén B-sejt lízishez vezető immun effektor funkciókat aktivál. Az effektor által mediált sejtlízis lehetséges mechanizmusa a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitestfüggő celluláris toxicitás (ADCC), amelyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és az NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. Farmakodinámiás hatások A perifériás B-sejt szám a normális alá csökkent az első MabThera dózis befejezése után. Hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeknél a B-sejtszám normalizálódása a kezelés után 6 hónapon belül megkezdődött és általában a terápia befejezése után 12 hónapon belül a normál szintre tért vissza, bár ez néhány betegnél tovább tarthat (legfeljebb 23 hónapos medián normalizálódási idő az indukciós kezelés után). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél azonnali B-sejt depléciót figyeltek meg a perifériás vérben, a két, 14 nap különbséggel beadott, 1000 mg-os MabThera dózist követően. A perifériás B-sejt szám a 24. héttől kezdett emelkedni és a betegek többségénél a periféria újbóli benépesítésére utaló jelek a 40. héten voltak először megfigyelhetők, függetlenül attól, hogy a MabThera-t monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapták.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai hatásosság és biztonságosság a MabThera szubkután gyógyszerformájával non-Hodgkinlymphomában A MabThera szubkután gyógyszerformájával non-Hodgkin-lymphomában szerzett klinikai hatásossági és biztonságossági tapasztalat egy 3. fázisú, follicularis lymphomában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatból (SABRINA BO22334) és egy 1b fázisú dóziskereső/dózismegerősítő, follicularis lymphomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatból (SparkThera BP22333) származik. A BP22333 vizsgálat eredményei az 5.2 pontban kerülnek ismertetésre. BO22334 (SABRINA) klinikai vizsgálat Egy két részből álló, 3. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kontrollos, nyílt vizsgálatot végeztek korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegekkel a CHOP vagy CVP kezeléssel kombinált szubkután MabThera gyógyszerforma farmakokinetikai profiljának non inferioritási elemzése, valamint hatásosságának és biztonságosságának vizsgálata céljából CHOP vagy CVP kezeléssel kombinált intravénás MabThera gyógyszerformával összehasonlítva. Az első rész célkitűzése volt, hogy meghatározzák azt a szubkután rituximab-dózist, amely a szubkután MabThera gyógyszerforma adagolása során az intravénás MabThera gyógyszerformához hasonló Cmin szintet eredményez indukciós kezelés részeként három hetente adagolva (lásd 5.2 pont). Az első részbe korábban nem kezelt, CD20-pozitív, 1, 2 vagy 3a fokozatú follicularis lymphomában szenvedő betegeket (n = 127) választottak be. A második rész célkitűzése az volt, hogy további hatásossági és biztonságossági adatokat szolgáltasson a szubkután adott rituximabról az intravénás rituximabhoz képest az 1400 mg-os szubkután gyógyszerforma első részben meghatározott dózisának adagolása során. A második részbe korábban nem kezelt, CD20-pozitív, 1, 2 vagy 3a fokozatú follicularis lymphomában szenvedő betegeket (n=283) választottak be. A teljes vizsgálati terv mindkét részben azonos volt, és a betegeket az alábbi két kezelési csoportba randomizálták:

• Szubkután MabThera gyógyszerforma (n=205): első ciklus intravénás MabThera gyógyszerforma,

majd 7 ciklus szubkután MabThera gyógyszerforma legfeljebb 8 ciklus CHOP- vagy CVPkemoterápiával kombinálva három hetente adagolva. 2 Az intravénás MabThera-t standard, 375 mg/testfelszín-m dózisban alkalmazták. A szubkután MabThera-t 1400 mg-os fix dózisban alkalmazták. A legalább részleges választ (PR) mutató betegek továbbléptek a szubkután fenntartó MabThera kezelésre, amelyet 24 hónapon keresztül, 8 hetente egyszer kaptak.

• Intravénás MabThera gyógyszerforma (n=205): 8 ciklus intravénás MabThera legfeljebb 8 ciklus

CHOP- vagy CVP-kemoterápiával kombinálva három hetente adagolva. 2 Az intravénás MabThera-t standard, 375 mg/testfelszín-m dózisban alkalmazták. A legalább részleges választ (PR) mutató betegek továbbléptek az intravénás fenntartó MabThera kezelésre, amelyet 24 hónapon keresztül 8 hetente egyszer kaptak. A SABRINA vizsgálat első és második részébe bevont 410 beteg összesített elemzése alapján a fő hatásossági eredményeket a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat SABRINA (BO22334) Hatásossági eredmények (beválasztás szerinti - ITT, intent-to-

treat - populáció)

Összesített 1. és 2. rész

N=410

Rituximab

Rituximab szubkután

intravénás

gyógyszerforma

gyógyszerforma

(n=205)

(n=205)

Becsült érték 84,9% (n=174) 84,4% (n=173)

a

ORR

95%-os CI [79,2%–89,5%] [78,7%–89,1%]

Becsült érték 31,7% (n=65) 32,2% (n=66)

CRR

95%-os CI [25,4%–38,6%] [25,9%–39,1%]

PFS események aránya 34,6% (n=71) 31,7% (n=65)

b

PFS

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,90 [0,64%–1,26%]

ORR - Összesített válaszarány (Overall Response Rate) CRR - Teljes válaszarány (Complete Response Rate) PFS - Progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival) (események aránya, betegség progresszió/relapszus vagy bármilyen okból bekövetkező halál) a – az indukció végén b – a végső analízis idején (medián követési idő 58 hónap) A feltáró elemzések azt mutatták, hogy a válaszarány tekintetében a BSA (body surface area – testfelszín), a kemoterápia és a nemek szerinti alcsoportok nem különböztek lényegesen a beválasztás szerinti (ITT, intent-to-treat) populációtól. Immunogenitás A szubkután MabThera gyógyszerforma fejlesztési programjából származó adatok arra utalnak, hogy az anti-rituximab antitest (ADA) képződése szubkután adagolás során hasonló, mint azt az intravénás adagolás során megfigyelték. A SABRINA vizsgálatban (BO22334) a kezelés hatására kialakuló, illetve fokozódó anti-rituximab antitestek előfordulása alacsony volt, és hasonló volt az intravénás valamint a szubkután csoport esetében (1,9% vs. 2%). A kezelés hatására kialakuló, illetve fokozódó anti-rHuPH20 (rekombináns humán hialuronidáz) antitestek előfordulása az intravénás csoportban 8% volt, míg a szubkután csoportban 15%, és egyetlen, anti-rHuPH20 antitest pozitivitást mutató betegnél sem volt kimutatható neutralizáló antitest pozitivitás. A követés során mindkét kohorszban az rHuPH20 ellenes antitestet hordozó betegek aránya általában konstans maradt. A szubkután MabThera-kezelés során kialakuló anti-rituximab antitestek (ADA) vagy rHuPH20 ellenes antitestek klinikai relevanciája nem ismert. Az anti-rituximab vagy az anti-rHuPH20 antitestek jelenléte nem befolyásolta kimutathatóan a biztonságosságot vagy a hatásosságot.

Klinikai hatásosság és biztonságosság non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában MabThera koncentrátum oldatos infúzióhoz kezelés során. Follicularis lymphoma Első kezelés, kemoterápiával kombinálva Egy nyílt, randomizált vizsgálatban, összesen 322 előzetesen nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak vagy a CVP kemoterápiát három hetente 8 cikluson keresztül kapó 2 2 csoportba (ciklofoszfamid 750 mg/m , vinkrisztin 1,4 mg/m , legfeljebb 2 mg az 1. napon és 2 2 prednizolon 40 mg/m /nap az 1.-5. napig) vagy a 375 mg/m MabThera-t CVP-vel kombináltan kapó csoportba (R-CVP). A MabThera-t minden kezelési ciklus 1. napján adták. Összesen 321 beteget kezeltek (162 R-CVP, 159 CVP) és vizsgáltak a hatásosság szempontjából. A betegek követésének medián ideje 53 hónap volt. Az R-CVP kezelés szignifikánsan hatásosabb volt, mint a CVP kezelés az elsődleges végpontot, a kezelés hatástalanná válásáig eltelt időt tekintve (27 hónap versus 6,6 hónap p< 0,0001, log-rang próba). A tumorválaszt mutató (CR, CRu, PR) betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt (p< 0,0001 khi-négyzet próba) az R-CVP csoportban (80,9%), mint a CVP csoportban (57,2%). Az R-CVP kezelés szignifikánsan meghosszabbította a betegség progressziójáig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt időt, amely 33,6 hónap volt a CVP kezelés során tapasztalt 14,7 hónaphoz képest (p < 0,0001, log-rang próba). Az R-CVP csoportban a válasz medián időtartama 37,7 hónap, míg a CVP csoportban 13,5 hónap volt (p< 0,0001, log-rang próba). Az össztúlélés tekintetében a két kezelési csoport között észlelt különbség szignifikáns klinikai eltérést mutatott (p = 0,029, centrumonként stratifikált log-rang próba): a túlélési arány az 53. hónapban 80,9% volt az R-CVP kezelésben részesülő betegeknél, a CVP-kezelt betegeknél tapasztalt 71,1%-hoz képest. Másik három randomizált vizsgálat eredményei, amelyekben a MabThera kezelést CVP-től eltérő kemoterápiás kezeléssel kombinálták (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) szintén jelentős javulást mutattak a válaszarány, az időfüggő paraméterek, valamint az össztúlélés tekintetében. A négy vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása a 3. táblázatban található.

3. táblázat Négy randomizált, 3. fázisú, a különböző kemoterápiákkal kombinált

MabThera-kezelés előnyét follicularis lymphomában tanulmányozó vizsgálat

legfontosabb eredményeinek összefoglalása

Vizsgálat Kezelés Medián Összesíte Teljes Medián Össztúlél

követési tt válasz- válasz TTF/PFS/ EFS és

(n) idő arány (%) (hónap) (%)

(hónap) (%)

M39021 CVP, 159 53 57 10 Medián TTP: 53 hónap R-CVP, 162 81 41 14,7 71,1 33,6 80,9 P <0,0001 P=0,029

GLSG’00 CHOP, 205 18 90 17 Medián TTF: 2,6 év 18 hónap R-CHOP, 223 96 20 Nem érték el 90 p <0,001 95 p=0,016

OSHO-39 MCP, 96 47 75 25 Medián PFS: 28,8 48 hónap R-MCP, 105 92 50 Nem érték el 74 p <0,0001 87 p=0,0096

FL2000 CHVP-IFN, 42 85 49 Medián EFS: 36 42 hónap 183 94 76 Nem érték el 84 R-CHVP-IFN, P <0,0001 91 175 p=0,029

EFS – eseménymentes túlélés TTP – A progresszióig vagy a halálig eltelt idő PFS – Progressziómentes túlélés TTF – A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő Össztúlélés – túlélési arányok az analízisek időpontjában Fenntartó kezelés Korábban nem kezelt follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, 3. fázisú vizsgálatban 1193, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő beteg kapott R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vagy R-FCM (n=44) indukciós kezelést a vizsgálóorvos döntése alapján. Összesen 1078 beteg reagált az indukciós kezelésre, akik közül 1018 beteget fenntartó MabThera kezelésre (n=505) vagy megfigyelésre (n=513) randomizáltak. A két kezelési csoport a kiindulási jellemzők és a betegség státuszának tekintetében kiegyensúlyozott volt. A fenntartó MabThera-kezelés a betegség progressziójáig vagy maximum két éven keresztül kéthavonta egyszer adott, egyetlen MabThera 2 375 mg/testfelszín m infúzióból állt. Az előre meghatározott elsődleges analízist a randomizációtól számított 25 hónapos medián megfigyelési periódust követően végezték el. A fenntartó MabThera-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) vonatkozásában a korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegek megfigyelt csoportjával összehasonlítva (4. táblázat). Az elsődleges analízis során a MabThera fenntartó kezelés hatására szignifikáns előny mutatkozott a másodlagos végpontok, az eseménymentes túlélés (EFS), a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő (TNLT), a következő kemoterápiáig eltelt idő (TNCT), valamint az összesített válaszarány (ORR) vonatkozásában (4. táblázat). A vizsgálatba beválasztott betegek kiterjesztett követési periódusából származó adatok (medián követési idő 9 év) megerősítették a MabThera fenntartó kezelés hosszútávú előnyét a PFS (progressziómentes túlélés), az EFS (eseménymentes túlélés), a TNLT (következő lymphoma elleni kezelésig eltelt idő ) és a TNCT (következő kemoterápiáig eltelt idő ) tekintetében (4. táblázat)

4. táblázat A MabThera fenntartó kezelés vs. megfigyelés hatásossági eredményeinek

áttekintése a protokoll által meghatározott elsődleges analízis során és a 9 éves

medián követési idő után (végső analízis)

Elsődleges analízis Végső analízis

(medián FU: 25 hónap) (medián FU: 9 év)

Megfigyelés MabThera Megfigyelés MabThera

N=513 N=505 N=513 N=505

Elsődleges hatásosság

Progressziómentes túlélés (medián) NR NR 4,06 év 10,49 év log-rank p-érték <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,50 (0,39–0,64) 0,61 (0,52–0,73) Kockázat csökkenés 50% 39%

Másodlagos hatásosság

Teljes túlélés (medián) NR NR NR NR log-rank p-érték 0,7246 0,7948 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,89 (0,45–1,74) 1,04 (0,77–1,40) Kockázat csökkenés 11% –6% Eseménymentes túlélés (medián) 38 hónap NR 4,04 év 9,25 év log-rank p-érték <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,54 (0,43–0,69) 0,64 (0,54–0,76) Kockázat csökkenés 46% 36% TNLT (medián) NR NR 6,11 év NR log-rank p-érték 0,0003 < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,61 (0,46–0,80) 0,66 (0,55–0,78) Kockázat csökkenés 39% 34% TNCT (medián) NR NR 9,32 év NR log-rank p-érték 0,0011 0,0004 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,60 (0,44–0,82) 0,71 (0,59–0,86) Kockázat csökkenés 40% 39% Összesített válaszarány* 55% 74% 61% 79% p-érték a khi-négyzet tesztből <0,0001 <0,0001 esélyhányados (95%-os CI) 2,33 (1,73–3,15) 2,43 (1,84–3,22) Teljes válaszarány (CR/CRu)* 48% 67% 53% 72% p-érték a khi-négyzet tesztből <0,0001 <0,0001 esélyhányados (95%-os CI) 2,21 (1,65–2,94) 2,34 (1,80–3,03) *A fenntartó kezelés/megfigyelés végén; a 73 hónapos medián utánkövetésen alapuló végső analízis eredményei; FU: follow-up (követési idő); NR: not reachable (a klinikai zárás időpontjában még nem elérhető adat); TNCT: a következő kemoterápiáig eltelt idő ; TNLT: a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő. A fenntartó MabThera-kezelés következetesen előnyös volt minden, előre meghatározott, alcsoportban: nem (férfi, nő), kor (60 év alatti vagy 60 éves és idősebb), FLIPI pontszám (≤ 1, 2 vagy ≥ 3), indukciós kezelés (R-CHOP, R-CVP vagy R-FCM), valamint az indukciós kezelésre adott válasz típusától függetlenül (CR, CRu vagy PR). A fenntartó kezelés előnyének feltáró analízise idős betegeknél (> 70 év) kevésbé kifejezett hatást mutatott, azonban a minták mérete kicsi volt. Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, 3. fázisú vizsgálatban 465 kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak első lépésben CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon; n=231) vagy MabThera plusz CHOP (R-CHOP, n=234) indukciós terápiás csoportba. A két vizsgálati csoport a kiindulási jellemzőket és a betegség státuszát tekintve kiegyensúlyozott volt. Összesen 334 beteg ért el teljes vagy részleges remissziót az indukciós terápiával. Ezeket a betegeket második lépésben fenntartó MabThera terápiás (n=167) vagy obszervációs (n=167) csoportba randomizálták. A fenntartó MabThera-kezelés során a betegek

2 3 havonta egyetlen 375 mg/testfelszín m MabThera-infúziót kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig. A végső hatásossági analízis minden olyan beteget magában foglalt, aki a vizsgálat mindkét részében randomizációra került. Az indukciós vizsgálati fázisban 31 hónapos medián megfigyelési idő után az R-CHOP szignifikánsan javította a kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek kimenetelét a CHOP-kezeléshez viszonyítva. (lásd 5. táblázat).

5. táblázat Indukciós fázis: az R-CHOP és a CHOP kezelés hatásossági eredményeinek

összehasonlító áttekintése (31 hónapos medián megfigyelési idő)

1)

CHOP R-CHOP p-érték Kockázatcsökkenés

Elsődleges hatásosság

2) ORR 74% 87% 0,0003 NA 2) CR 16% 29% 0,0005 NA 2) PR 58% 58% 0,9449 NA 1) Az értékeket a relatív hazárdból számolták. 2) A vizsgáló által értékelt utolsó tumorválasz. A „válasz”-ra vonatkozó „elsődleges” statisztikai teszt a trend teszt volt, CR versus PR versus nincs válasz (p< 0,0001) Rövidítések: NA („not available”): nincs adat; ORR („overall response rate”): összesített válaszarány; CR („complete Response”): teljes válasz; PR („partial response”): részleges válasz A randomizáció során a vizsgálat fenntartó fázisába sorolt betegek esetében a medián megfigyelési idő 28 hónap volt a fenntartó fázis randomizációjától számítva. A fenntartó MabThera-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a PFS tekintetében (a fenntartó fázis randomizációjától a relapszusig, a betegség progressziójáig vagy a halálig eltelt idő), az obszervációs csoporthoz hasonlítva (p<0,0001 log-rang próba). A medián PFS 42,2 hónap volt a fenntartó MabThera csoportban és 14,3 hónap a megfigyelt csoportban. Coxregressziós analízist alkalmazva a betegség progressziójának vagy a halálnak a kockázata 61%-kal csökkent fenntartó MabThera-kezelés hatására a megfigyelt csoporthoz képest (95%-os CI; 45%– 72%). Kaplan–Meier-módszerrel a progressziómentes betegek becsült aránya a 12. hónapban 78% volt a fenntartó MabThera-csoportban, míg a megfigyelt csoportban 57%. Az össztúlélés analízis megerősítette a fenntartó MabThera-kezelés szignifikáns előnyét az obszervációs csoporttal szemben (p = 0,0039 log-rang próba). A fenntartó MabThera-kezelés a halál bekövetkezésének kockázatát 56%-kal csökkentette (95%-os CI; 22%–75%).

6. táblázat Fenntartó fázis: A MabThera hatásossági eredményeinek áttekintése az

obszervációs csoporttal szemben (28 hónapos medián megfigyelési idő)

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő (hónapok) Kockázatcsökkenés

Kaplan–Meier-becslései

Obszerváció MabThera Log-rang

(N=167) (N=167) p-érték

Progressziómentes túlélés 14,3 42,2 <0,0001 61% (PFS) Össztúlélés NR NR 0,0039 56% A következő lymphoma- 20,1 38,8 <0,0001 50% kezelésig eltelt idő Betegségmentes túlélés a 16,5 53,7 0,0003 67% Alcsoport-analízis PFS CHOP 11,6 37,5 <0,0001 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 <0,0001 54% OS CHOP NR NR 0,0348 55% R-CHOP NR NR 0,0482 56% a NR nem érték el; : csak CR-t elért betegekre vonatkozik A fenntartó MabThera-kezelés előnyét minden elemzett alcsoportban igazolták, tekintet nélkül az indukció során alkalmazott kezelési sémára (CHOP vagy R-CHOP) vagy az indukciós kezelésre adott válasz jellegére (CR vagy PR) (6. táblázat). A fenntartó MabThera-kezelés szignifikánsan megnyújtotta a medián PFS-t, mind a CHOP indukciós terápiára reagáló betegeknél (medián PFS 37,5 hónap versus 11,6 hónap, p< 0,0001), mind az R-CHOP indukcióra reagáló betegeknél (medián PFS 51,9 hónap versus 22,1 hónap, p = 0,0071). Bár az alcsoportok kicsik voltak, a fenntartó MabThera-kezelés szignifikáns előnyt jelentett az össztúlélés szempontjából mind a CHOP, mind az R-CHOP-kezelésre reagáló betegeknél, azonban ezen megfigyelés megerősítésére hosszabb követési időre van szükség. Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma Egy randomizált, nyílt vizsgálatban összesen 399 előzőleg nem kezelt diffúz, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő idős beteg (60–80 év) kapott standard CHOP kemoterápiát (ciklofoszfamid 2 2 2 750 mg/m , doxorubicin 50 mg/m , vinkrisztin 1,4 mg/m (legfeljebb 2 mg az első napon) és 2 prednizolon 40 mg/m /nap az 1–5 napon) háromhetente nyolc cikluson keresztül, vagy MabThera 2 375 mg/m plusz CHOP- (R-CHOP) kezelést. A MabThera-t a kezelési ciklus első napján adták. A végső hatékonysági analízis magába foglalta az összes randomizált beteget (197 CHOP, 202 R-CHOP), a medián követési időtartam kb. 31 hónap volt. A két kezelési csoport kiegyensúlyozott volt a kiindulási betegségjellemzők és a betegségstátusz vonatkozásában. A végső analízis igazolta, hogy az R-CHOP-kezelés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást váltott ki az eseménymentes túlélés időtartamában (az elsődleges hatásossági paraméter; ahol az esemény halált, a lymphoma relapszusát, vagy progresszióját, vagy egy új antilymphoma kezelés megkezdését jelentette) (p = 0,0001). A Kaplan–Meier-analízis szerint az eseménymentes túlélés becsült medián időtartama 35 hónap volt az R-CHOP-csoportban, míg a CHOP-csoportban csak 13 hónap, ami 41%-os kockázatcsökkenést jelent. A 24. hónapban a becsült össztúlélés 68,2% volt az

R-CHOP-csoportban és 57,4% a CHOP-csoportban. Az össztúlélés időtartamának egy későbbi analízise, amelyet 60 hónapos (medián érték) követés után végeztek igazolta az R-CHOP-kezelés előnyét a CHOP-kezeléshez képest (p=0,0071), 32%-os rizikócsökkenéssel. Az összes másodlagos paraméter analízise (válaszarányok, progressziómentes túlélés, betegség nélküli túlélés, a hatás időtartama) igazolta az R-CHOP-kezelés előnyét a CHOP-hoz hasonlítva. A teljes válaszarány 8 ciklus után 76,2% volt az R-CHOP-csoportban és 62,4% a CHOP-csoportban (p=0,0028). A betegség progressziójának rizikója 46%-kal, a visszaesés rizikója 51%-kal csökkent. Minden beteg-alcsoportban (nem, kor, korhoz igazított IPI, Ann Arbor stádium, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-tünetek, nagy tumor tömegű betegség, extranodális helyek, csontvelő érintettség) az eseménymentes túlélés és össztúlélés rizikó aránya (az R-CHOP a CHOP-hoz hasonlítva), 0,83, illetve 0,95 alatt volt. Az R-CHOP-kezelés az eredmények javulását váltotta ki mind a kis-rizikójú, mind a nagy-rizikójú betegeknél a korhoz igazított IPI szerint. Klinikai laboratóriumi megfigyelések 67 betegből egynél sem észleltek HAMA-képződést. 356 beteg közül 1,1% (4 beteg) volt ADApozitív. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a MabThera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől follicularis lymphomában. Lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás 2 Összehasonlították a rituximab farmakokinetikáját a MabThera egyszeri szubkután 375 mg/m , 2 2 2 625 mg/m és 800 mg/m dózisának beadása és egyszeri intravénás 375 mg/m dózisának beadása után follicularis lymphomában szenvedő betegeknél. Szubkután alkalmazás után a rituximab felszívódása lassú, a maximális koncentráció a beadás után három nappal mérhető. Populációs farmakokinetikai 2 elemzések alapján a becsült abszolút biohasznosulás 71%. A rituximab expozíciója 375 mg/m és 2 800 mg/m szubkután dózisok között a dózissal arányosan nőtt. A farmakokinetikai paraméterek, mint pl. a clearance, a megoszlási térfogat és az eliminációs felezési idő hasonló volt a két gyógyszerformánál. A BP22333 vizsgálat (SparkThera) A két részből álló 1b fázisú vizsgálatban a MabThera szubkután gyógyszerformájának farmakokinetikáját, biztonságosságát és tolerabilitását tanulmányozták fenntartó kezelésben részesülő follicularis lymphomában szenvedő betegeknél. A második részben az 1400 mg fixdózisú szubkután MabThera-t szubkután injekció formájában fenntartó kezelésként alkalmazták olyan follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik korábban legalább 1 ciklus intravénás MabThera-t kaptak és reagáltak az intravénás MabThera-val végzett indukciós kezelésre. A szubkután és az intravénás MabThera gyógyszerformákra a becsült medián Cmax-értékek összehasonlítása a 7. táblázatban látható.

7. táblázat BP22333 vizsgálat (SparkThera): Felszívódás- a szubkután és az intravénás

MabThera farmakokinetikai paramétereinek összehasonlítása

MabThera MabThera szubkután intravénás Becsült medián Cmax 201 209 (kéthavonta) µg/ml Becsült medián Cmax 189 184 (háromhavonta) µg/ml A szubkután MabThera medián Tmax értéke kb. 3 nap volt, míg az intravénás formánál a Tmax az infúzió végénél vagy ahhoz közel volt mérhető. A BO22334 vizsgálat (SABRINA) Az első ciklus intravénás MabThera után fixdózisú 1400 mg-os szubkután MabThera-t 6 cikluson keresztül adagoltak indukciós kezelés részeként, három hetente, kemoterápiával kombinálva korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknek. A 7. ciklusban a szérum rituximab Cmaxértéke hasonló volt a két kezelési karon, a mértani közép- (CV%) érték 250,63 (19,01) μg/ml, illetve 236,82 (29,41) μg/ml volt az intravénás, illetve a szubkután formánál. A mértani közép aránya (Cmax, SC/Cmax, IV) 0,941 volt (90%-os CI: 0,872–1,015). Eloszlás/elimináció A BP22333 és a BO22334 vizsgálatban a Cmin és az AUCτ mértani közép értékeit a 8. táblázat mutatja.

8. táblázat Eloszlás/elimináció - a szubkután és az intravénás MabThera farmakokinetikai

paramétereinek összehasonlítása

BP22333 vizsgálat (SparkThera)

Mértani közép Mértani közép Mértani közép Mértani közép Cmin Cmin AUCτ AUCτ (kéthavonta) (háromhavonta) 2. ciklus 2. ciklus µg/ml µg/ml (kéthavonta) (háromhavonta) µg×nap/ml µg×nap/ml MabThera 32,2 12,1 5430 5320 szubkután gyógyszerforma MabThera 25,9 10,9 4012 3947 intravénás gyógyszerforma

BO22334 vizsgálat (SABRINA)

Mértani közép	Mértani közép
Cmin-értékek a 8. ciklus	AUC-értékek a 7. ciklusban
dózisának beadása előtt	µg×nap/ml

µg/ml MabThera 134,6 3778 szubkután gyógyszerforma MabThera 83,1 2734 intravénás gyógyszerforma Négyszázhárom, olyan follicularis lymphomában szenvedő beteg populációs farmakokinetikai analízise alapján, akik szubkután és/vagy intravénás MabThera kezelésben részesültek, egyszer vagy többször kaptak MabThera infúziót önmagában vagy kemoterápiával kombinálva, a populációs becsült érték a nem-specifikus clearance-re (CL1), a kezdeti specifikus clearance-re (CL2) – amelyet

valószínűleg a B-sejtek vagy a tumorterhelés befolyásolhat – illetve a megoszlási térfogat centrális kompartmentjére (V1) vonatkozóan rendre 0,194 l/nap, 0,535 l/nap, illetve 4,37 l/nap volt. A szubkután MabThera becsült medián terminális eliminációs felezési ideje 29,7 nap volt (tartomány 9,9

• 91,2 nap). Az elemzett adatcsoport 6003 kvantifikálható mintát tartalmazott 403 olyan betegtől, aki

szubkután és/vagy intravénás rituximabot kapott a BP22333 vizsgálatban (3736 minta 277 betegtől) és a BO22334 vizsgálatban (2267 minta 126 betegtől). Huszonkilenc (0,48%) adagolás utáni adat (mindegyik a BP22333 vizsgálatból) a kvantifikálás határa alatt volt. Nem voltak hiányzó kovariáns értékek, kivéve a kiindulási B-sejt számot. A kiindulási tumorterhelés csak a BO22334 vizsgálatból állt rendelkezésre. Különleges betegcsoportok A BO22334 klinikai vizsgálatban összefüggést figyeltek meg a testfelszín mérete, illetve a három 2 hetente adagolt 1400 mg szubkután rituximab és a három hetente adagolt 375 mg/m intravénás rituximab expozíciójának aránya között a 7. ciklusban. A Cmin érték arányai 2,29, 1,31, illetve 1,41 volt alacsony, közepes és nagy testfelszín méretekkel rendelkező betegeknél (alacsony testfelszín 2 2 2 2 méret ≤1,70 m , 1,70 m < közepes testfelszín méret <1,90 m , nagy testfelszín méret ≥1,90 m ). Az ezeknek megfelelő AUCτ arányok 1,66, 1,17, illetve 1,32 voltak. Nem volt arra utaló adat, hogy a rituximab farmakokinetikáját klinikailag releváns mértékben befolyásolná a kor és a nem. Anti-rituximab antitestet csak 13 betegnél mutattak ki, amely nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző clearance-t.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rituximab nagyfokú specificitást mutatott a B-sejteken lévő CD20 antigénre. A toxicitási vizsgálatok cynomolgus majmokon kizárólag a B-sejtek várt farmakológiai csökkenését okozták a perifériás vérben és a nyirokszövetben. Fejlődéstoxicitási vizsgálatokat végeztek cynomolgus majmokon, legfeljebb 100 mg/ttkg dózisok alkalmazásával (a 20–50. gesztációs napokon adva), amelyekben nem figyeltek meg rituximab által kiváltott, magzatra gyakorolt toxikus hatást. Megfigyeltek azonban dózisfüggő farmakológiai B-sejt depléciót a magzatok lymphoid szerveiben, amely posztnatálisan is fennmaradt és az IgG-szint csökkenésével járt együtt az érintett újszülött állatokon. A B-sejtek száma a születés után 6 hónapon belül normalizálódott és nem csökkentette az immunizálásra adott reakciót. Nem végeztek standard mutagenitási vizsgálatokat, mivel ezek a vizsgálatok nem relevánsak ennél a molekulánál. Nem végeztek hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat állatokon a rituximabbal. Nem vizsgálták specifikusan a rituximab vagy az rHuPH20 termékenységre gyakorolt hatását. Általános toxicitási vizsgálatokban cynomolgus majmokon nem észleltek a hím vagy nőstény reproduktív szervekre gyakorolt negatív hatást. Továbbá, az rHuPH20 nem befolyásolta az ondó minőségét. Egér embriofoetális fejlődési vizsgálatokban az rHuPH20 magzati súlycsökkenést és implantációs veszteséget okozott olyan szisztémás expozícióknál, amely meghaladja a humán terápiás expozíciót. Nincs arra utaló adat, hogy az rHuPH20 szisztémás expozíciója dysmorphogenesist (teratogén eltérést) okozna.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) L-hisztidin L-hisztidin hidroklorid-monohidrát α,α-trehalóz-dihidrát L-metionin poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem figyeltek meg inkompatibilitást a MabThera szubkután formája és a fecskendőkben található polipropilén vagy polikarbonát anyagok, a rozsdamentes acélból készült felszívásra és beadásra alkalmazott tűk, illetve az előre töltött fecskendők polietilén Luer-csatlakozó zárósapkája között.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Első felbontást követően Az injekciós üvegből a fecskendőbe felszívott szubkután MabThera 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva 48 órán át, 30 °C-on világos helyen tárolva 8 órán át fizikailag és kémiailag stabil marad. Mikrobiológiai megfontolások miatt a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az elkészítés során validált és ellenőrzötten aszeptikus körülmények szükségesek. A tárolási idő és a beadás előtti feltételek betartása a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer kinyitása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Butil-gumidugóval, alumínium fedőlappal és egy rózsaszín műanyag lepattintható koronggal ellátott, átlátszó I. típusú injekciós üveg, amely 1400 mg/11,7 ml rituximabot tartalmaz. Egy doboz egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A MabThera steril, tartósítószer-mentes, pirogénmentes oldat, egyszerhasználatos injekciós üvegben található. A MabThera elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni. Az injekciós üvegen egy lehúzható matrica található, melyen feltüntetésre kerül a hatáserősség, az adagolás módja, valamint az indikáció. Ezt a matricát használat előtt el kell távolítani az injekciós üvegről, és rá kell ragasztani a fecskendőre. A fecskendők és más éles orvosi eszközök használatára és megsemmisítésére vonatkozó alábbi utasításokat szigorúan be kell tartani:

• a tűket és fecskendőket sosem szabad újra felhasználni;
• a használt tűket és fecskendőket egy speciális, éles eszközök számára kialakított, szúrásbiztos

tartályba kell helyezni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/98/067/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. június 2. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/en) található.

MabThera 1600 mg szubkután oldatos injekció

120 mg rituximabot tartalmaz milliliterenként. 1600 mg/13,4 ml rituximabot tartalmaz injekciós üvegenként. A rituximab géntechnológiával előállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest, glikozilált immunglobulin, amely humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc-variábilisrégiószekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős- (kínaihörcsög-ovarium) sejtszuszpenzió-kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és -eltávolító eljárásokat is alkalmazva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta vagy opálos, színtelen vagy sárgás folyadék, pH-értéke 5,2–5,8, ozmolalitása 300–400 mOsmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A MabThera korábban kezelésben nem részesült, és relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő felnőttek kezelésére javallott, kemoterápiával kombinálva. A korábban monoklonális antitestekkel (beleértve a MabThera-t is) kezelt betegekkel, vagy a MabThera és kemoterápia kombinációs kezelésre refrakter betegekkel kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok. További információért lásd az 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A MabThera-t tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont). Minden egyes MabThera dózis beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni. Mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt, amennyiben a MabThera-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával.

Adagolás A MabThera szubkután gyógyszerformájának ajánlott dózisa felnőtteknél egy fix-dózisú, 1600 mg-ot tartalmazó szubkután injekció, függetlenül a beteg testfelszínétől. A MabThera szubkután injekciók adásának elkezdése előtt minden betegnek egy teljes dózisú MabThera-t kell beadni intravénás infúzió formájában, a MabThera intravénás formájának alkalmazásával (lásd 4.4 pont). Amennyiben nem sikerült a betegnél egy teljes dózisú MabThera intravénás infúziót beadni a váltást megelőzően, a MabThera-kezelés következő ciklusait az intravénás formával kell folytatni mindaddig, amíg egy teljes intravénás dózist sikerül beadni. Ezért a MabThera szubkután formájára történő váltás csak a kezelés második vagy későbbi ciklusaiban lehetséges. Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő (intravénás vagy szubkután) gyógyszerformát és hatáserősséget kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően. A MabThera szubkután formája intravénás felhasználásra nem alkalmazható, kizárólag szubkután injekció formájában adható be. Az 1600 mg hatáserősség szubkután alkalmazható, kizárólag a CLL kezelésére. A tumor-lízis szindróma kockázatának csökkentése érdekében a CLL-ben szenvedő betegeknél megfelelő hidratációval és a kezelés megkezdése előtt 48 órával adott húgysavképződést gátló készítményekkel végzett profilaxis ajánlott. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél a 9 lymphocytaszám 25×10 /l-nél nagyobb, az akut infúziós reakció és/vagy citokin-felszabadulási szindróma mértékének és súlyosságának csökkentése érdekében röviddel a MabThera adása előtt 100 mg intravénás prednizon/prednizolon alkalmazása ajánlott. A MabThera javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és 2 relapszusos/refrakter betegek esetében: MabThera intravénás forma 375 mg/testfelszín-m az első kezelési ciklus 0. napján beadva, majd ezután a MabThera szubkután forma minden következő kezelési ciklus 1. napján, ciklusonként 1600 mg fix dózisban beadva (összesen 6 kezelési cikluson keresztül). A kemoterápiát a MabThera adása után kell alkalmazni. Dózismódosítás a kezelés alatt Nem ajánlott a MabThera dózisának csökkentése. Ha a MabThera-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A MabThera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek 65 éves és annál idősebb betegeknél a dózis módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja Szubkután injekciók: A MabThera 1600 mg-os szubkután gyógyszerformáját csak szubkután injekció formájában szabad beadni kb. 7 percen keresztül. A szubkután injekciós tűt csak közvetlenül az injekció beadása előtt szabad ráhelyezni a fecskendőre, hogy elkerülhető legyen a tű eldugulása.

A MabThera szubkután formáját a hasfal bőre alá kell beadni és soha nem szabad olyan területen alkalmazni, ahol a bőr vörös, véraláfutásos, érzékeny, kemény, illetve anyajegyek vagy hegek területén. Az injekciót csak a hasfalon lehet alkalmazni, mivel nincsen adat az injekció egyéb helyen történő beadásáról. A szubkután formával történő MabThera-kezelés során az egyéb szubkután formában alkalmazott gyógyszereket lehetőleg más területen kell beadni. Ha az injekció adását megszakítják, azt ugyanazon a területen vagy adott esetben más területen lehet folytatni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy egér fehérjével, hialuronidázzal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A 4.4 pontban közölt információk a MabThera szubkután gyógyszerformájának jóváhagyott indikációira, a non-Hodgkin-lymphoma kezelésére (1400 mg-os hatáserősség) valamint a CLL kezelésére (1600 mg-os hatáserősség) vonatkoznak. Az egyéb indikációkra vonatkozó információk a MabThera intravénás formájának alkalmazási előírásában találhatók. Progresszív multifokális leukoencephalopathia A MabThera alkalmazása a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) fokozott kockázatával járhat. A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinikailag indokolt. Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a liquor JC vírus DNS tesztje és ismételt neurológiai vizsgálat megfontolandók. Az orvosnak különösen azokra a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló tünetekre kell figyelnie, amelyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket is figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, amelyeket a beteg nem észlel. Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a MabThera alkalmazását véglegesen be kell fejezni. Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem

ismert, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a MabThera-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e. Infúzióval/alkalmazással kapcsolatos reakciók MabThera-kezelés során infúzióval/alkalmazással kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő. Ezek citokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól. Az alábbiakban leírt reakciók, így a citokinfelszabadulási szindróma, a tumorlízis szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységei reakciók nem specifikusan a MabThera beadásának módjával függnek össze és a MabThera mindkét gyógyszerformájával megfigyelhetők. Beszámoltak súlyos, halálos kimenetelű infúzióval kapcsolatos reakciókról a MabThera intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amely az első MabThera intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül lépett fel. Ezen reakciókat pulmonális események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetve a tumorlízis szindróma jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angioödéma és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont). Súlyos citokinfelszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, amelyet gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezen kívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumorlízis szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH), valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, amely a mellkas röntgenen látható. A szindróma gyakran az első infúzió megkezdése után egykét órán belül jelentkezik. A kedvezőtlen kimenetel tekintetében fokozott kockázatúak lehetnek azok a betegek, akiknél már előfordult pulmonalis elégtelenség vagy akiknél pulmonalis tumorinfiltráció áll fenn, ezért őket fokozott figyelemmel kell kezelni. Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont) és erőteljes tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tumorlízis szindróma és a pulmonalis infiltráció megoldódik, vagy kizárható. A jelek és tünetek teljes megszűnése után a továbbkezelt betegeknél ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma. Azokat a betegeket, akiknél a tumor tömege nagy, vagy akiknél a keringő malignus sejtek száma nagy 9 (≥25×10 /l), mint pl. a CLL-ben szenvedő betegeknél, és akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még 9 nagyobb mint 25×10 /l. Fehérjék intravénás alkalmazása során a betegeknél anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók előfordulását jelentették. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan az infúzió megkezdése után néhány percen belül jelentkeznek. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szerek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – rendelkezésre kell, hogy álljanak a MabThera-kezelés során, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek allergiás reakció esetén. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat. További reakciók, amelyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilis thrombocytopenia.

Minthogy hypotensió fordulhat elő a MabThera beadásakor, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelés felfüggesztése 12 órával a MabThera beadása előtt. A MabThera-val kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit hypotensió és bronchospasmus kísért a betegek 10%-ánál), lásd 4.8 pont. Ezek a tünetek általában reverzibilisek, ha az infúziót átmenetileg felfüggesztik, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve alkalmanként oxigént, intravénás sóoldatot vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát, mint súlyos reakciót. Klinikai vizsgálatokban a MabThera szubkután formájával történő kezelés során a betegek legfeljebb 50%-ánál észleltek az alkalmazással összefüggő reakciókat. A szubkután injekció beadása után 24 órán belül fellépő reakciók közé tartozott az erythema, pruritus, bőrkiütés és az injekció beadási helyén fellépő reakciók, mint fájdalom, duzzanat és bőrpír. Ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak (1-es vagy 2-es fokozatúak) és átmenetiek voltak (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a MabThera szubkután formájával történő kezelés során nagyon gyakoriak voltak a helyi bőrreakciók. A tünetek közé tartozott a fájdalom, duzzanat, induráció, vérzés, erythema, pruritus és bőrkiütés (lásd 4.8 pont). Néhány helyi bőrreakció a MabThera szubkután beadása után több mint 24 óra múlva jelentkezett. A MabThera szubkután injekció beadása után fellépő helyi bőrreakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és specifikus kezelés nélkül megszűnt. A MabThera szubkután injekciós kezelés elkezdése előtt minden betegnek be kell adni egy teljes dózisú intravénás MabThera-t, a MabThera intravénás gyógyszerformájának alkalmazásával. Az alkalmazással összefüggő reakciók legnagyobb kockázatát általában az első ciklusnál figyelték meg. A MabThera-kezelés intravénás infúzióval történő kezdése esetén az alkalmazással összefüggő reakciók jobban kézben tarthatók az intravénás infúzió lassításával vagy leállításával. Amennyiben a váltást megelőzően a betegnél nem sikerült egy teljes dózisú MabThera intravénás infúziót beadni, a MabThera kezelést intravénásan kell folytatni a következő ciklusokban mindaddig, amíg egy teljes intravénás dózist sikerül beadni. Ennek megfelelően a MabThera szubkután formájára történő váltás csak a kezelés második vagy későbbi ciklusaiban lehetséges. Az intravénás formához hasonlóan a MabThera szubkután injekciót is olyan helyen szabad beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll egy tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett. Minden egyes szubkután MabThera dózis beadása előtt egy analgetikumot/antipiretimukot és egy antihisztamint tartalmazó premedikációt kell alkalmazni. Mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt is. A MabThera szubkután injekció beadása után a betegeket legalább 15 percen át megfigyelés alatt kell tartani. A túlérzékenységi reakciók fokozott kockázata estén a megfigyelési periódus hosszabb is lehet. A betegeknek fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha a gyógyszer beadása után bármikor súlyos túlérzékenységi rekcióra vagy citokinfelszabadulási szindrómára utaló tünetek lépnek fel. Szívbetegségek Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a MabThera-val kezelt betegeknél, ezért szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás Bár a MabThera monoterápiában nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelése 9 9 esetén, akiknek a neutrofil száma <1,5×10 /l és/vagy a vérlemezkeszáma <75×10 /l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen a betegcsoportra vonatkozóan. A MabThera intravénás formáját 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója. Ezeknél a betegeknél a MabThera nem váltott ki myelotoxikus hatást. A MabThera-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot. Fertőzések A MabThera-kezelés során súlyos fertőzések fordulhatnak elő, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A MabThera nem alkalmazható aktív, súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél (pl. tuberkulózis, sepsis és opportunista fertőzések, lásd 4.3 pont). Fokozott óvatosság ajánlott, ha a MabThera alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknél előfordult visszatérő vagy krónikus fertőzés vagy az alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek súlyos fertőzésekre (lásd 4.8 pont). A hepatitis B reaktiválódását, beleértve halálos kimenetelű fulmináns hepatitist is jelentették intravénás MabThera kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. Egy a relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálatból származó korlátozott adatok szerint a MabThera-kezelés is ronthatja a primér hepatitis Bfertőzések kimenetelét. A MabThera-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi iránylevek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad MabThera-val kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében, a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Nagyon ritkán progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek a MabThera intravénás formájának forgalomba hozatalát követően, CLL-ben történő alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinálva kapta vagy egy hemopoetikus őssejt transzplantáció részeként. Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab alkalmazása során. Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye Mivel a rituximabbal kezelt betegeknél fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményéről számoltak be, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása.

Immunizálás A MabThera-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben szenvedő betegeknél. Élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A MabThera-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban a relapszusos, alacsony malignitású non- Hodgkin-lymphomában szenvedő, intravénás MabThera monoterápiában részesülő betegek közül kezeletlen, egészséges kontrollokkal összehasonlítva - kevesebben reagáltak a tetanusz emlékeztető antigénnel (16% versus 81%) és a Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigénnel (4% versus 69%, min. kétszeres antitest-titer emelkedést vizsgálva) történő oltásra. Figyelembe véve a két betegség közötti hasonlóságot, a CLL-ben szenvedő betegek esetében hasonló eredmények feltételezhetőek, azonban ezt klinikai vizsgálatok során nem tanulmányozták. Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumpsz, rubeola és bárányhimlő) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a MabThera kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt. Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens—Johnsonszindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben feltételezhető a MabThera-val való összefüggés, a kezelést végleg abba kell hagyni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a MabThera lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan. CLL-ben szenvedő betegek esetében a MabThera együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Továbbá, a fludarabinnak és a ciklofoszfamidnak nem volt egyértelmű hatása a MabThera farmakokinetikájára. Azoknál a betegeknél, akiknek humán anti-egér antitest- (HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest- (ADA) titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciók léphetnek fel, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A rituximab B-sejtdepléciós betegeknél észlelt hosszú retenciós ideje miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a MabThera-kezelés befejezése után további 12 hónapig. Terhesség Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentán. MabThera kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt-depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során MabThera-val kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a MabThera nem adható terhes nőknek, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot.

Szoptatás A rituximab anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatos korlátozott számú adat szerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentráció nagyon alacsony (a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%). Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le 2 éves korig. Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6 hónapig nem ajánlott a szoptatás. Termékenység Állatkísérletekben a rituximab vagy a rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A MabThera-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de a farmakológiai hatás és az eddig jelentett mellékhatások arra utalnak, hogy a MabThera nem vagy alig befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az ebben a pontban található információk a MabThera onkológiai alkalmazására vonatkoznak. Az autoimmun javallatokra vonatkozó információk a MabThera intravénás formájának alkalmazási előírásában találhatók. A biztonságossági profil összefoglalása A fejlesztési programban a MabThera szubkután gyógyszerformájának biztonságossági profilja hasonló volt, mint az intravénás formáé, kivéve a helyi bőrreakciókat. A MabThera szubkután gyógyszerformájával kezelt betegeknél nagyon gyakoriak voltak a helyi bőrreakciók, beleértve az injekció beadásának helyén megjelenő reakciókat. A fázis 3 SABRINA (BO22334) vizsgálatban a MabThera szubkután gyógyszerformájával kezelt betegek legfeljebb 20%-ánál jelentettek helyi bőrreakciókat. A MabThera szubkután gyógyszerformáját vizsgáló karon a leggyakrabban előforduló helyi bőrreakció az injekció beadásának helyén fellépő erythema (13%), fájdalom (7%) és oedema (4%) volt. A szubkután adagolást követő mellékhatások enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, kivéve egy beteget, aki 3-as fokozatú helyi bőrreakcióról (injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütés) számolt be az első szubkután MabThera beadását követően (2. ciklus). A helyi bőrreakciók bármely fokozatának előfordulása a MabThera szubkután gyógyszerformáját vizsgáló karon az első szubkután ciklust (2. ciklus) követően volt a leggyakoribb, majd a másodiknál, és az ezt követő injekciók során az előfordulás gyakorisága csökkent. Hasonló eseményeket figyeltek meg és jelentettek a CLL-ben szenvedő betegekkel végzett SAWYER vizsgálatban (BO25341) a MabThera szubkután karon kezelt betegek legfeljebb 42%-ánál. A leggyakrabban előforduló helyi bőrreakciók az injekció beadásának helyén előforduló erythema (26%), fájdalom (16%) és duzzanat (5%) voltak. A SAWYER vizsgálatban két betegnél jelentkezett 3-as fokozatú helyi bőrreakció (az injekció beadásának helyén előforduló erythema, az injekció beadásának helyén előforduló fájdalom, és az injekció beadásának helyén előforduló duzzanat). A MabThera szubkután gyógyszerformájának alkalmazása során jelentett mellékhatások Három klinikai vizsgálatban: a SparkThera, SABRINA (két, non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálat) és a CLL-ben szenvedő betegekkel végzett SAWYER vizsgálatban tanulmányozták a MabThera szubkután gyógyszerformájával kapcsolatos, az alkalmazással összefüggő heveny reakciók kockázatát.

A SABRINA vizsgálatban két betegnél (2%) jelentettek az alkalmazással összefüggő súlyos (legalább 3-as fokozatú) reakciót a MabThera szubkután injekció beadása után. Ezek a mellékhatások a 3-as fokozatú, az injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütés, valamint szájszárazság voltak. A SparkThera vizsgálatban nem számoltak be súlyos, az alkalmazással összefüggő reakcióról. A SAWYER vizsgálatban (BO25341) 4 betegnél (5%) jelentettek súlyos (legalább 3-as fokozatú), az alkalmazással összefüggő reakciót a MabThera szubkután adagolását követően. Ezek az események 4-es fokozatú thrombocytopenia, 3-as fokozatú szorongás, az injekció beadásának helyén előforduló erythema és urticaria voltak. A MabThera intravénás gyógyszerformájának alkalmazása során jelentett mellékhatások Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok A MabThera általános biztonságossági profilja non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett

vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a MabThera-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, amelyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a későbbi infúziók során jelentősen csökken, nyolc dózis MabThera-infúzió után kevesebb, mint 1%. A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkinlymphomás betegek kb. 30-55%-ánál, a CLL-ben szenvedő betegek 30-50%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos mellékhatások a következők:

• infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási, illetve tumorlízis

szindrómát is) lásd 4.4 pont;

• fertőzések, lásd 4.4 pont;
• cardiovascularis betegségek, lásd 4.4 pont.

Az egyéb súlyos, jelentett gyógyszermellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont). A MabThera önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát az 1. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehet megbecsülni a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

1. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett

mellékhatások MabThera monoterápiás/fenntartó kezelésben vagy kemoterápiával

kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin-lymphomában és chronicus

lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél

Nagyon Nagyon

MedDRA Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

gyakori ritka

Szervrendszer

Fertőző bakteriális szepszis, súlyos enterovíruso betegségek és fertőzések, tüdőgyulladás, vírusfertőzés s + parazitafertő- vírusfertőzé- lázas fertőzés, meningoenc + 2, 3 zések sek, herpes zoster, ephalitis + + gombás fertőzések, ismeretlen eredetű + fertőzések, akut bronchitis, + sinusitis, 1 hepatitis B Vérképzőszervi neutropenia, anaemia, coagulatiós a szérum késői + 4 és leukopenia, pancytopenia, zavarok, IgM-szint neutropenia + + nyirokrendszeri lázas granulocytopenia aplasztikus átmeneti 4 betegségek és neutropenia, anaemia, növekedése + tünetek thrombocyto- haemolyticus penia anaemia, lymphadenopathia Immunrendszeri infúzióval túlérzékenység anaphylaxia Tumorlízis- infúzióval betegségek és kapcsolatos szindróma, kapcsolatos 5 tünetek reakciók , citokin akut, angioödéma felszabadulá reverzibilis si thrombocyt 5 5 szindróma , openia szérumbeteg -ség

Anyagcsere- és	hyperglykaemia,
táplálkozási	testtömeg-
betegségek és	csökkenés,
tünetek	perifériás ödéma,

arcödéma, LDHemelkedés, hypocalcaemia Pszichiátriai depresszió, kórképek idegesség Idegrendszeri paraesthesia, dysgeusia perifériás cranialis betegségek és hypaesthesia, neuropathia, neuropathia, tünetek agitáció, arcidegbénu egyéb 6 álmatlanság, -lás érzéskiesése 6 vasodilatatio, k szédülés, szorongás Szembetegségek könnytermelés súlyos 6 és szemészeti zavara, látásvesztés tünetek conjunctivitis A fül és az tinnitus, fülfájás Hallásveszté 6

egyensúly- s

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Nagyon Nagyon

MedDRA Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

gyakori ritka

Szervrendszer

+ + Szívbetegségek myocardialis balkamra- súlyos Szívelégtele 5 és 7 5 és 7 és a szívvel infarctus , elégtelenség, cardialis n-ség + 5 és kapcsolatos arrhythmia, supraventri- betegségek + 7 tünetek pitvarfibrilláció, cularis

tachycardia,	tachycardia,
+	+
szívbetegség	ventricularis

tachycardia, + angina, + myocardialis ischaemia, bradycardia Érbetegségek és hypertensio, vasculitis tünetek orthostaticus (elsősorban hypotensio, cutan), hypotensio leukocytocla s-ticus vasculitis 5 Légzőrendszeri, Bronchospasmus , asthma, interstitialis légzési tüdőinfiltrác 8 mellkasi és légzőrendszeri bronchiolitis tüdőbetegség elégtelenség ió 5

mediastinalis	betegség, mellkasi	obliterans,
betegségek és	fájdalom,	tüdőbetegség,
tünetek	dyspnoe, fokozott	hypoxia

köhögés, rhinitis Emésztőrendsze émelygés hányás, hasmenés, haspuffadás emésztőrend ri betegségek és hasi fájdalom, -szeri 8 tünetek dysphagia, perforáció stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia, torokirritáció A bőr és a bőr pruritus, urticaria, izzadás, súlyos alatti szövet bőrkiütés, éjszakai izzadás, bullosus + + betegségei és alopecia bőrbetegség bőrreakciók,

tünetei Stevens–

Johnsonszindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- 8 szindróma)

A csont- és	fokozott
izomrendszer,	izomtónus,
valamint a	myalgia,
kötőszövet	arthralgia,
betegségei és	hátfájdalom,
tünetei	nyakfájdalom,

fájdalom

Vese- és húgyúti Veseelégtele

5

betegségek és nség

tünetek

Általános láz, tumorfájdalom, fájdalom az tünetek, az hidegrázás, kipirulás, infúzió helyén alkalmazás asthenia, elesettség, helyén fellépő fejfájás megfázásra reakciók jellemző tünetek, + fáradtság, + hidegrázás, + többszervi 5 elégtelenség

Nagyon Nagyon

MedDRA Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

gyakori ritka

Szervrendszer

Minden mellékhatás gyakorisága az összes súlyossági fokozatba eső reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembe vételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, amelyeknél csak a súlyos reakciók kerültek beszámításra (≥ 3as fokozat, NCI common toxicity criteria). A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre. 1 leukaemiában 2

3 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 4 lásd alább a Hematológiai mellékhatások fejezetét is 5

6

7 főként már meglévő szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze. 8

incidenciával fordultak elő a MabThera karokban, mint a kontroll karokban: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzészavar, pyrexia.

jelentettek a MabThera intravénás forma klinikai vizsgálataiban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. A főbb tünetek többek közt láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angioödéma, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torokirritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumorlízis szindróma tünetei voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőödémát és akut reverzibilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) rosszabbodását, tüdőödémát, többszervi elégtelenséget, tumorlízis-szindrómát, citokinfelszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget és légzési elégtelenséget alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal jelentettek. Az infúzió beadásával összefüggő reakciók incidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a nyolcadik MabThera-t tartalmazó kezelési ciklusig 1% alá csökkent. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A MabThera B-sejt-depléciót váltott ki a betegek kb. 70-80%-ánál, de ez csak kevés betegnél járt együtt a szérum-immunglobulinszint csökkenésével.

Candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a MabThera monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó fenntartó MabThera-kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3-as vagy 4-es fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. MabThera-kezelés során ezen kívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek. A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinálva vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex-vírus), a JC-vírus (progresszív multifokális

fertőzések (lásd 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML-eseteket, amelyek a betegség progressziója és az

reaktiválódásának eseteit is jelentették, amelynek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a MabThera-t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3. és 4. fokozatú hepatitis B fertőzés incidenciája (a reaktiválódott és elsődleges fertőzés) az R-FC-csoportban 2%, míg az FC-csoportban 0% volt. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg MabThera-val kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő és a betegek többsége HIV-fertőzött volt. Hematológiai mellékhatások A klinikai vizsgálatokban 4 hetes MabThera monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4-es fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó fenntartó MabThera-kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5% versus 2%, 3-4-es fokozat) és neutropeniát (10% versus 4%, 3-4-es fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (< 1%, 3-4-es fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4-es fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88% versus CHOP 79%, R-FC 23% versus FC 12%), 3-4-es fokozatú neutropeniát (R-CVP 24% versus CVP 14%, R-CHOP 97% versus CHOP 88%, R-FC 30% versus FC 19% előzőleg nem kezelt CLL esetén), és a 3-4-es fokozatú pancytopeniát (R-FC 3% versus FC 1% előzőleg nem kezelt CLL esetén) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. A MabThera intravénás formájával végzett vizsgálatokban, korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél megállapították, hogy az R-FC kezelésben részesült betegek legfeljebb 25%-ánál 9 a neutropenia elhúzódott (meghatározása: a neutrophilszám 1×10 /l alatt marad az utolsó dózist követő 9

1. és 42. nap között) vagy később alakult ki (meghatározása: a neutrophilszám 1×10 /l alatt van az

utolsó dózist követő 42 napon túl olyan betegeknél, akiknél korábban nem fordult elő elhúzódó neutropenia, vagy akiknél 42 napnál hamarabb rendeződött) a MabThera és FC kombinációs kezelést követően. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, amelyek az utolsó MabThera-infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a Binet stádiumbeosztás szerinti „C” stádiumban lévő betegek az R-FC karon több nemkívánatos eseményt tapasztaltak, mint az FC karon (R-FC 83% versus FC 71%). A relapszusos/refrakter CLL-vizsgálatban 3-4-es fokozatú thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek az R-FC-csoportban míg a betegek 9%-ánál az FC-csoportban. A MabThera-val végzett vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre visszatért. Cardiovascularis mellékhatások A MabThera monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. Hármas vagy négyes fokozatú arrhythmiát (így ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4-es fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a MabThera-val kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos mellékhatásként jelentett cardialis események (így pitvarfibrilláció, myocardialis infarctus, balkamra-elégtelenség, myocardialis ischaemia) a MabThera-val kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek <1%-ánál fordultak elő. A MabThera és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3-as és 4-es fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a MabThera infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz, fertőzés, akut myocardialis

infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más 3-as és 4-es fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP- és CHOP-csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúér-betegség manifesztációját is. A CLL-ben a

1. vagy 4. fokozatú szívbetegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli

vizsgálatban (R-FC 4%, FC 3%) mind a relapszusos/refrakter vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%). Légzőrendszer Intersticialis tüdőbetegséggel járó eseteket jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Neurológiai betegségek A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP-kezelés , legfeljebb 8 cikluson át) négy (2%) R-CHOP-kezelés ben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három (1,5%), CHOP-csoportba tartozó betegnél fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban. A CLL-ben a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri betegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%) mind a relapszusos/refrakter vizsgálatban (R-FC 3%, FC 3%). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei a látászavar, fejfájás, epilepsziás rohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Gastrointestinalis betegségek A non-Hodgkin-lymphoma kezelésére MabThera-t kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a MabThera-t többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták. IgG-szint A fenntartó MabThera kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (< 7 g/l), mind az obszervációs, mind a MabThera csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, míg a MabThera csoportban nem változott. A két éves kezelési periódus alatt végig a MabThera csoportban a betegek 60%-ánál a normálérték alsó határa alatti IgG-szint volt észlelhető, míg az obszervációs csoportban ez az arány lecsökkent (36% 2 év után). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Beteg-szubpopulációk – MabThera monoterápia Idősek (65 éves és annál idősebb betegek): A bármilyen fokozatú gyógyszermellékhatások és a 3/4-es fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (65 év alatti) hasonló volt. Nagy tumortömeg (‘bulky disease’): Nagy tumortömeggel bíró betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3-as és 4-es fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumortömegű betegség esetén (25,6%, illetve 15,4%). A bármilyen fokozatú mellékhatások incidenciája hasonló volt a két betegcsoportban. Ismételt kezelés: A további, ismételt MabThera-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú, illetve 3/4-es fokozatú).

Beteg-szubpopulációk - MabThera kombinációs kezelés Idősek (65 éves és annál idősebb betegek): A 3. és 4. fokozatú vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások incidenciája a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatalabb (65 év alatti) betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A jóváhagyott intravénás MabThera dózisnál nagyobb dózisok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált 2 intravénás MabThera dózis 5000 mg (2250 mg/testfelszín-m ) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági aggályt. Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. A MabThera szubkután NHL gyógyszerformájával végzett SABRINA vizsgálatban (BO22334) három beteg a szubkután beadandó formulából véletlenül vénásan kapott legfeljebb 2780 mg dózisú rituximabot nemkívánt hatások előfordulása nélkül. Azokat a betegeket, akiknél a MabThera-val a gyógyszer túladagolása vagy hibás gyógyszeradagolás fordul elő, szorosan ellenőrizni kell. A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek MabThera túladagolást. Három esetben nem jelentettek nemkívánatos eseményt. A két, jelentett nemkívánatos esemény az 1,8 g rituximab-dózis esetén észlelt influenzaszerű tünetek, és a 2 g rituximab-dózis esetén jelentett halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC-kód: L01FA01 A MabThera szubkután gyógyszerformája rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz (rHuPH20). Ez egy enzim, amely szubkután beadás során a vele együtt adagolt anyagok eloszlását és felszívódását segíti elő. Hatásmechanizmus A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, amely egy a pre-B és érett B lymphocytákon található nem-glikozilált foszfoprotein. Az antigén a B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma típusok több mint 95%-ában expresszálódik. A CD20 megtalálható mind a normális, mind a malignus B-sejteken, de nem található a hematopoietikus őssejteken, a pro-B-sejteken, a normális plazmasejteken vagy más normális szövetben. Ez az antigén az antitest kötődésekor nem kerül a sejtek belsejébe és nem válik le a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a plazmában szabad antigénként és így nem vesz részt az antitesthez való kötődési versenyben.

A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez, míg az Fc domén B-sejt lízishez vezető immun effektor funkciókat aktivál. Az effektor által mediált sejtlízis lehetséges mechanizmusa a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitestfüggő celluláris toxicitás (ADCC), amelyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és az NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. Farmakodinámiás hatások A perifériás B-sejt szám a normális alá csökkent az első MabThera dózis befejezése után. Hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeknél a B-sejtszám normalizálódása a kezelés után 6 hónapon belül megkezdődött és általában a terápia befejezése után 12 hónapon belül a normál szintre tért vissza, bár ez néhány betegnél tovább tarthat (legfeljebb 23 hónapos medián normalizálódási idő az indukciós kezelés után). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél azonnali B-sejt depléciót figyeltek meg a perifériás vérben, a két, 14 nap különbséggel beadott, 1000 mg-os MabThera dózist követően. A perifériás B-sejt szám a 24. héttől kezdett emelkedni és a betegek többségénél a periféria újbóli benépesítésére utaló jelek a 40. héten voltak először megfigyelhetők, függetlenül attól, hogy a MabThera-t monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapták. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai hatásosság és biztonságosság a MabThera szubkután gyógyszerformájával chronicus lymphocytás leukaemiában Egy két részből álló, 1b fázisú multicentrikus, randomizált, nyílt, párhuzamos csoportos vizsgálatot (SAWYER BO25341) végeztek korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegekkel, hogy megvizsgálják a kemoterápiával kombinált szubkután MabThera gyógyszerforma farmakokinetikai profiljának non-inferioritását, valamint hatásosságát és biztonságosságát. Az első rész célkitűzése annak a szubkután MabThera gyógyszerforma dózisnak a kiválasztása volt, amely olyan MabThera szérum-Cmin-szinteket eredményez, melyek az intravénás MabThera gyógyszerformájával összehasonlíthatóak. A vizsgálatba összesen 64, CLL-ben szenvedő beteget vontak be kemoterápiával kombinált intravénás MabThera gyógyszerformával végzett kezelésük bármely pontján, az 5. ciklust megelőzően. A vizsgálat második részéhez a MabThera szubkután gyógyszerforma 1600 mg-os dózisát választották ki. A második rész célkitűzése az volt, hogy a megfigyelt Cmin-szintek tekintetében megállapítsák a non-inferioritást a kiválasztott szubkután MabThera dózis és a referenciaként szolgáló intravénás MabThera dózis között. Összesen 176 CLL-ben szenvedő beteget randomizáltak az alábbi két kezelési csoportba: 2

• Szubkután MabThera (n = 88); az első ciklus intravénás MabThera 375 mg/m dózisban,

kemoterápiával kombinálva, majd a további (2-6.) ciklusokban szubkután MabThera 1600 mg-os dózisban, kemoterápiával kombinálva.

2

• Intravénás MabThera (n=88); az első ciklus intravénás MabThera 375 mg/m kemoterápiával

2 kombinálva, majd további, legfeljebb 5 ciklus intravénás MabThera 500 mg/m dózisban, kemoterápiával kombinálva. A SAWYER vizsgálat második részébe bevont 176 beteg elemzése alapján a válaszarányokat a

1. táblázat mutatja.

2. táblázat SAWYER (BO25341) Hatásossági eredmények (beválasztás szerinti - ITT, intent-to-

treat - populáció)

2. rész

N=176

Rituximab Rituximab

intravénás szubkután

gyógyszerforma gyógyszerforma

(n=88) (n=88)

Becsült érték 80,7% (n=71) 85,2% (n=75)

a

ORR

95%-os CI [70,9%–88,3%] [76,1%–91,9%]

Becsült érték 31,8% (n=28) 27,3% (n=24)

a

CRR

95%-os CI [22,3%–42,6%] [18,3%–37,8%]

PFS események aránya 42,0% (n=37) 34,1% (n=30)

b

PFS

95%-os CI 0,76 [0,47%–1,23%]

ORR – Összesített válaszarány (Overall Response Rate) CRR – Teljes válaszok aránya (Complete Response Rate) PFS – Progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival) (események aránya, betegség progresszió/relapszus vagy bármilyen okból bekövetkező halál)

a

• 3 hónapos utánkövetési viziten (2. rész)

b

• a végső analízis idején (medián követési idő 53 hónap)

Összességében az eredmények megerősítik, hogy a szubkután MabThera gyógyszerforma 1600 mg-os 2 dózisban hasonló előny/kockázat profillal rendelkezik, mint az 500 mg/testfelszín-m dózisban alkalmazott intravénás MabThera gyógyszerforma. Immunogenitás A szubkután MabThera gyógyszerforma fejlesztési programjából származó adatok arra utalnak, hogy az anti-rituximab antitest (ADA) képződése szubkután adagolás során hasonló, mint azt az intravénás adagolás során megfigyelték. A SAWYER vizsgálatban (BO25341) a kezelés hatására kialakuló/fokozódó anti-rituximab antitestek előfordulása mindkét kezelési karon hasonló volt; 15% az intravénás és 12% a szubkután csoportban. A kezelés hatására kialakuló/fokozódó anti-rHuPH20 antitestek előfordulását csak a szubkután karon lévő betegeknél mérték, és 12% volt. Egyetlen anti-rHuPH20 pozitivitást mutató betegnél sem volt kimutatható neutralizáló antitest pozitivitás. A szubkután MabThera-kezelés során kialakuló anti-rituximab vagy rHuPH20 ellenes antitest klinikai relevanciája nem ismert. Sem az anti-rituximab, sem az anti-rHuPH20 antitestek jelenléte nem befolyásolta a MabThera biztonságosságát, hatásosságát vagy farmakokinetikáját. Klinikai hatásosság és biztonságosság chronicus lymphocytás leukaemiában a MabThera koncentrátum oldatos infúzióhoz gyógyszerrel való kezelés során Két nyílt, randomizált vizsgálatban összesen 817, korábban nem kezelt, és 552 relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő beteget randomizáltak 4 hetente, 6 cikluson keresztül alkalmazott FC 2 2 kemoterápiára (fludarabin 25 mg/m , ciklofoszfamid 250 mg/m , 1–3. napokon) vagy MabThera és FC 2 kombinációs kezelésre (R-FC). A MabThera-t 375 mg/m dózisban alkalmazták az első ciklus során a 2 kemoterápiát megelőző napon, és 500 mg/m dózisban minden további kezelési ciklus első napján. A relapszusos/refrakter CLL-ben végzett vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket előzőleg monoklonális antitestekkel kezeltek, vagy akik refrakternek bizonyultak (nem értek el legalább 6 hónapos részleges remissziót) a fludarabinra vagy bármelyik nukleozid analógra. A hatásosságot összesen 810 beteg (403 R-FC, 407 FC) esetében vizsgálták az első vonalbeli vizsgálatban (2a. és

2b. táblázat) és 552 beteg esetében (276 R-FC, 276 FC) a relapszusos/refrakter vizsgálatban (3. táblázat). Az első vonalbeli vizsgálatban 48,1 hónapos medián megfigyelési idő után a medián progressziómentes túlélés 55 hónap volt az R-FC-csoportban és 33 hónap az FC-csoportban (p <0,0001, lograng-próba). A teljes túlélés analízise szignifikáns előnyt mutatott az R-FC-kezelés javára az önmagában adott FC kemoterápiával szemben (p=0,0319, lograng-próba) (2a. táblázat). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatkozó előny következetesen megfigyelhető volt a betegek legtöbb alcsoportjában, melyeket a vizsgálat megkezdésekor a betegség kockázata szerint analizáltak (pl. Binet-A-C stádium) (2b. táblázat).

2a. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése

A MabThera és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése

a csak FC-kezeléssel szemben - medián megfigyelési idő: 48,1 hónap

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő Kockázatcsökkenés

(hónapok) Kaplan–Meier-féle becslése

FC R-FC Log-rang

(N=409) (N=408) p-érték

Progressziómentes túlélés (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	45%
Teljes túlélés	NR	NR	0,0319	27%
Eseménymentes túlélés	31,3	51,8	<0,0001	44%

Válaszarány (CR, nPR vagy PR) 72,6% 85,8% <0,0001 n.a. CR arány 16,9% 36,0% <0,0001 n.a.

A válasz időtartama*	36,2	57,3	<0,0001	44%
Betegségmentes túlélés (DFS)**	48,9	60,3	0,0520	31%
Új kezelésig eltelt idő	47,2	69,7	<0,0001	42%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet-próba alkalmazásával történt. NR: nem érték el; n.a.: nem értelmezhető *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik

2b. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése

Progressziómentes túlélés relatív hazárdok a Binet stádium szerint (beválasztás

szerinti populáció, ITT) – 48,1 hónapos medián megfigyelési idő

Progressziómentes túlélés (PFS) Betegek száma Relatív hazárd p-érték (Wald-

(95%-os CI) teszt, nem

FC R-FC korrigált)

Binet-A stádium	22	18	0,39 (0,15–0,98)	0,0442
Binet-B stádium	259	263	0,52 (0,41–0,66)	<0,0001
Binet-C stádium	126	126	0,68 (0,49–0,95)	0,0224

CI: Konfidenciaintervallum A relapszusos/refrakter vizsgálatban, a medián progressziómentes túlélés (elsődleges végpont) 30,6 hónap volt az R-FC-csoportban és 20,6 hónap az FC-csoportban (p=0,0002, lograng-próba). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatott előnyt majdnem minden, a betegség kiindulási kockázata alapján analizált beteg-alcsoportban megfigyelték. A teljes túlélés kis mértékű, de nem szignifikáns növekedését jelentették az R-FC-karon, az FC-karhoz képest. A refrakter vagy relapszusos betegségben szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre klinikai és farmakokinetikai adatok.

3. táblázat Relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemia kezelése - a MabThera

és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a csak

FC-kezeléssel szemben (medián megfigyelési idő: 25,3 hónap)

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő Kockázatcsökkenés

(hónapok) Kaplan-Meier-féle becslése

FC R-FC Lograng

(N=276) (N=276) p-érték

Progressziómentes túlélés (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% Teljes túlélés 51,9 NR 0,2874 17% Eseménymentes túlélés 19,3 28,7 0,0002 36%

Válaszarány (CR, nPR vagy PR) 58,0% 69,9% 0,0034 n.a.

CR-arány 13,0 % 24,3 % 0,0007 n.a.

A válasz időtartama*	27,6	39,6	0,0252	31%
Betegségmentes túlélés (DFS)**	42,2	39,6	0,8842	–6%
Új kezelésig eltelt idő	34,2	NR	0,0024	35%

A válaszarány és a CR-arány analízise khí-négyzet-próba alkalmazásával történt. *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik, NR: nem érték el n.a.: nem értelmezhető **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik Más, támogató jellegű vizsgálatok adatai, ahol a MabThera-t egyéb kemoterápiás kezelésekkel kombinációban alkalmazták (így pl. CHOP, FCM, PC, PCM, bendamusztin és kladribin) előzetesen nem kezelt és/vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél, szintén magas összesített válaszarányt, és a progressziómentes túlélési arányokban előnyt mutattak, bár a toxicitás (különösen a myelotoxicitás) mérsékelten magasabb volt. Ezek a vizsgálatok alátámasztják a MabThera bármilyen kemoterápiával történő együttes alkalmazását. Körülbelül 180, MabThera-val korábban kezelt beteg adatai klinikai előnyt mutattak (beleértve a teljes választ) és alátámasztják a MabThera-val történő ismételt kezelés hatásosságát. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a MabThera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől CLL-ben. Lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az 1600 mg fix dózisú MabThera-t szubkután alkalmazták öt cikluson keresztül, négyhetente adagolva olyan korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél, akik az első ciklusban intravénás MabThera gyógyszerformát kaptak, kemoterápiával kombinálva (fludarabin és ciklofoszfamid (FC). A

1. ciklusban a szérum MabThera Cmax értéke alacsonyabb volt a szubkután karon, mint az intravénás

karon; a mértani közép (CV%) érték 202 (36,1) mikrogramm/ml illetve 280 (24,6) mikrogramm/ml volt, az ebből számított mértani közép aránya (Cmax, SC/Cmax, IV) 0,719 volt (90%-os CI: 0,653–0,792). A szubkután MabThera csoport mértani közép tmax értéke körülbelül 3 nap volt, míg az intravénás MabThera csoportban a tmax az infúzió végénél vagy ahhoz közel volt mérhető. Az 5. ciklusban (a 6. ciklus dózisának beadása előtt) a mértani közép Cmin (CV%) értékek magasabbak voltak a szubkután MabThera csoportban, mint az intravénás MabThera csoportban; 97,5 mikrogramm/ml (42,6) illetve

61,5 mikrogramm/ml (63,9), így a korrigált mértani középarány [90%-os CI] 1,53 [1,27–1,85] volt. A mértani közép AUC- (CV%) értékek a 6. ciklusban ugyancsak magasabbak voltak a szubkután csoportban, mint az intravénás csoportban, előbbiben 4088 mikrogramm×nap/ml (34,2), az utóbbiban 3630 mikrogramm×nap/ml (32,8), a korrigált mértani középarány [90%-os CI] 1,10 [0,98–1,24] volt. A BO25341 (SAWYER) vizsgálat populációs farmakokinetikai elemzése alapján a becsült abszolút biohasznosulás 68,4%. Eloszlás/elimináció Az 1600 mg-os szubkután MabThera gyógyszerforma becsült felezési ideje 30 nap, a becsült clearance 0,22 l/nap, a központi kompartment megoszlási térfogata pedig 4,65 l. Különleges betegcsoportok Mint a monoklonális antitesteknél általában, a rituximab farmakokinetikai paramétereit befolyásolja a testméret. Valamennyi clearance- és térfogatérték növekedett a testfelszín (BSA) növekedésével. Emellett a centrális volumen kissé (9%-kal) alacsonyabb volt a nők, mint a férfiak esetében. A szubkután gyógyszerforma felszívódási paraméterei a testtömeg index (BMI) növekedésével párhuzamosan csökkentek. Azok a feltételes szimulációk, amelyek összefoglalták az összes testmérettől függő paraméter rituximab expozícióra gyakorolt hatását, azt mutatták, hogy míg fixdózisú szubkután adagolást követően nagyobb expozíciós különbségek (Cmin és AUCτ) alakulnak ki a kis és nagy testméretű alanyok között a testtömeghez igazított intravénás adagoláshoz képest, addig a Cmin- és az AUCτ-értékek valamennyi testméret csoportban fenntarthatók legalább az intravénás adagolással elérhető szinten, tehát legalább ugyanaz a tervezett telítettségi szint elérhető, mint intravénás adagolással. A >90 kg testsúlyú alanyok Cmin értékei intravénás és szubkután adagolás esetében azonosak voltak. A 60–90 kg illetve <60 kg testsúlyú alanyok esetében az átlagos Cmin értékek intravénás adagolást követően körülbelül 16% illetve 34%-kal alacsonyabbak voltak, mint szubkután adagolás esetében. A nagy testfelszínű tercilisbe tartozó alanyok Cmin-értékei ugyancsak megegyeztek az intravénás és szubkután alkalmazás esetén. A középső és az alacsony tercilisbe tartozó alanyok átlagos Cmin-értékei intravénás adagolást követően kb. 12%-kal, illetve 26%-kal alacsonyabbak voltak, mint szubkután kezelés esetén. Az eredményeket nemcsak a testméret befolyásolja, az időfüggő clearance is magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek kiinduláskor nagyobb volt a tumor mérete, ami összhangban áll a cél-mediált eliminációval. A nagyobb betegségteherrel küzdő betegek magasabb időfüggő clearance-e alacsonyabb kezdeti expozícióhoz vezethet, és hosszabb időre lehet szükség ugyanolyan expozíció eléréséhez, mint az alacsonyabb betegségteherrel bíró alanyok esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rituximab nagyfokú specificitást mutatott a B-sejteken lévő CD20 antigénre. A toxicitási vizsgálatok cynomolgus majmokon kizárólag a B-sejtek várt farmakológiai csökkenését okozták a perifériás vérben és a nyirokszövetben. Fejlődés-toxicitási vizsgálatokat végeztek cynomolgus majmokon, legfeljebb 100 mg/ttkg dózisok alkalmazásával (a 20–50. gesztációs napokon adva), amelyekben nem figyeltek meg rituximab által kiváltott, magzatra gyakorolt toxikus hatást. Megfigyeltek azonban dózisfüggő farmakológiai B-sejt depléciót a magzatok lymphoid szerveiben, amely posztnatálisan is fennmaradt és az IgG-szint csökkenésével járt együtt az érintett újszülött állatokon. A B-sejtek száma a születés után 6 hónapon belül normalizálódott és nem csökkentette az immunizálásra adott reakciót. Nem végeztek standard mutagenitási vizsgálatokat, mivel ezek a vizsgálatok nem relevánsak ennél a molekulánál. Nem végeztek hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat állatokon a rituximabbal. Nem vizsgálták specifikusan a rituximab vagy az rHuPH20 termékenységre gyakorolt hatását. Általános toxicitási vizsgálatokban cynomolgus majmokon nem észleltek a hím vagy nőstény reproduktív szervekre gyakorolt negatív hatást. Továbbá, az rHuPH20 nem befolyásolta az ondó minőségét.

Egér embriofoetális fejlődési vizsgálatokban az rHuPH20 magzati súlycsökkenést és implantációs veszteséget okozott olyan szisztémás expozícióknál, amely meghaladja a humán terápiás expozíciót. Nincs arra utaló adat, hogy az rHuPH20 szisztémás expozíciója dysmorphogenesist (teratogén eltérést) okozna.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) L-hisztidin L-hisztidin hidroklorid-monohidrát α,α-trehalóz-dihidrát L-metionin poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem figyeltek meg inkompatibilitást a MabThera szubkután formája és a fecskendőkben található polipropilén vagy polikarbonát anyagok, a rozsdamentes acélból készült felszívásra és beadásra alkalmazott tűk, illetve az előre töltött fecskendők polietilén Luer-csatlakozó zárósapkája között.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Első felbontást követően Az injekciós üvegből a fecskendőbe felszívott szubkután MabThera 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva 48 órán át, 30 °C-on világos helyen tárolva 8 órán át fizikailag és kémiailag stabil marad. Mikrobiológiai megfontolások miatt a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az elkészítés során validált és ellenőrzötten aszeptikus körülmények szükségesek. A tárolási idő és a beadás előtti feltételek betartása a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer kinyitása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Butil-gumidugóval, alumínium fedőlappal és egy kék műanyag lepattintható koronggal ellátott, átlátszó I. típusú injekciós üveg, amely 1600 mg/13,4 ml rituximabot tartalmaz. Egy doboz egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A MabThera steril, tartósítószer-mentes, pirogénmentes oldat, egyszerhasználatos injekciós üvegben található. A MabThera elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni. Az injekciós üvegen egy lehúzható matrica található, melyen feltüntetésre kerül a hatáserősség, az adagolás módja, valamint az indikáció. Ezt a matricát használat előtt el kell távolítani az injekciós üvegről, és rá kell ragasztani a fecskendőre. A fecskendők és más éles orvosi eszközök használatára és megsemmisítésére vonatkozó alábbi utasításokat szigorúan be kell tartani:

• a tűket és fecskendőket sosem szabad újra felhasználni;
• a használt tűket és fecskendőket egy speciális, éles eszközök számára kialakított, szúrásbiztos

tartályba kell helyezni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/98/067/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. június 2. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.