1. A GYÓGYSZER NEVE
Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldat 5 mg metiltioninium-kloridot tartalmaz milliliterenként. Egy 10 ml-es ampulla 50 mg metiltioninium-kloridot tartalmaz. Egy 2 ml-es ampulla 10 mg metiltioninium-kloridot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció) Tiszta, sötétkék színű oldat 3,0 és 4,5 közötti pH-értékkel. Az oldat ozmolalitása általában 10 – 15 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Gyógyszerek és vegyszerek okozta methaemoglobinaemia akut tüneti kezelése. A Methylthioninium chloride Proveblue felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (0 és 17 év közöttiek) számára javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Methylthioninium chloride Proveblue-t egészségügyi szakember adhatja be. Adagolás Felnőttek A készítmény szokásos adagja 1–2 mg/ttkg, azaz 0,2–0,4 ml/ttkg, 5 perc alatt beadva. Ismételt adag (1–2 mg/ttkg, azaz 0,2–0,4 ml/ttkg) az első dózis után egy órával adható be abban az esetben, ha az első adag után a tünetek fennállnak, illetve visszatérnek, vagy a methaemoglobin szintje lényegesen magasabb marad, mint a normál klinikai tartomány. A kezelés időtartama általában nem haladja meg az egy napot. A maximális javasolt kumulatív dózis a kezelés folyamán 7 mg/ttkg, ezt meghaladni nem szabad, mivel a maximális adagon felül adott Methylthioninium chloride az arra érzékeny betegeknél methaemoglobinaemiát okozhat. Anilin vagy dapszon okozta methaemaglobinaemia esetén a javasolt maximális kumulatív dózis a kezelés folyamán 4 mg/ttkg (lásd 4.4 pont). Túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy a folyamatos infúzióban történő adagolásra vonatkozóan ajánlást lehessen adni.
Különleges betegcsoportok Idősek Adagmódosítás nem szükséges. Vesekárosodás 2 A közepes fokú vesekárosodásban (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m ) szenvedő, 3 hónaposnál idősebb csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél az ajánlott adag 1–2 mg/ttkg. Az első 1 mg/ttkg-os adag beadása után egy órával 1 mg/ttkg-os ismételt adag adható, ha a tünetek tartósan fennállnak vagy ismétlődnek, vagy ha a methemoglobinszintek a normál klinikai tartománynál jelentősen magasabbak maradnak. A kezelés során a maximálisan ajánlott kumulatív dózis 2 mg/ttkg (lásd az 5.2 pontot). 2 A súlyos vesekárosodásban (eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ) szenvedő, 3 hónaposnál idősebb csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél az ajánlott adag egyszeri 1 mg/ttkg. A kezelés során a maximálisan ajánlott kumulatív dózis 1 mg/ttkg. A metiltioninium-kloridot a közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban 2 (eGFR 15-59 ml/perc/1,73 m ) szenvedő, 3 hónapos vagy annál fiatalabb csecsemőknél és újszülötteknél elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel nem állnak rendelkezésre adatok, és a metiltioninium-klorid túlnyomórészt renalisan eliminálódik. Alacsonyabb maximális kumulatív dózisok (<0,5 mg/ttkg) is megfontolhatók. 2 Enyhe vesekárosodásban (eGFR 60–89 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél nem javasolt az adag módosítása. A metiltioninium-klorid biztonságosságát és hatásosságát dializált és dialízis nélküli, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél még nem állapították meg. Nincsenek elérhető adatok. Májkárosodás A rendelkezésre álló vizsgálati adatok alapján nem adható ajánlás az adag módosítására vonatkozóan. Lásd 5.2 pont. Gyermekek és serdülők Három hónapnál idősebb csecsemők, gyermekek és serdülők: A felnőttekével azonos adagolás. Három hónapos vagy annál fiatalabb csecsemők és újszülöttek: A készítmény javasolt adagja 0,3–0,5 mg/ttkg, azaz 0,06–0,1 ml/ttkg, 5 perc alatt beadva. Ismételt adag (0,3–0,5 mg/ttkg, azaz 0,06–0,1 ml/ttkg) az első dózis után egy órával adható be abban az esetben, ha az első adag után a tünetek fennállnak, illetve visszatérnek, vagy ha a methaemoglobin szintje lényegesen magasabb marad, mint a normál klinikai tartomány (a fontos biztonságossági információkat lásd a 4.4 pontban). A kezelés időtartama általában nem haladja meg az egy napot. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Methylthioninium chloride Proveblue hypotoniás, és a helyi fájdalom elkerülése érdekében, különösen gyermekek esetén 50 ml, 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekcióval hígítható. Nagyon lassan, 5 perc alatt kell beadni. Tilos subcutan vagy intrathecalis injekcióban alkalmazni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy bármely más tiazinfestékkel szembeni túlérzékenység.
- Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban (G6PD) szenvedő betegek, a haemolyticus anaemia
veszélye miatt.
| • | Cianidmérgezés kezelése során, nitrit által okozott methaemoglobinaemiában szenvedő betegek. |
| • | Klorátmérgezés okozta methaemoglobinaemiában szenvedő betegek. |
| • | NADPH- (nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát) reduktáz-hiány. |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános figyelmeztetések A Methylthioninium chloride Proveblue-t nagyon lassan, 5 perc alatt kell beadni, annak megakadályozása érdekében, hogy a vegyület magas lokális koncentrációja további methaemoglobintermelődést idézzen elő. Kékeszölddé válhat a vizelet, a széklet és a bőr, ami akadályozhatja a cyanosis diagnosztizálását. Anilin okozta methaemoglobinaemiás betegeknél szükségessé válhat a metiltioninium-klorid adagjának ismétlése. A metiltioninium-kloridos kezelés során elővigyázatosság szükséges, mivel az súlyosbíthatja a Heinz-testek képződését és a haemolyticus anaemiát. Alacsonyabb adagok alkalmazását kell mérlegelni, és a teljes kumulatív dózis nem haladhatja meg a 4 mg/ttkg-ot. A Methylthioninium chloride Proveblue a dapszon reaktív metabolitja, a hidroxilamin képződése révén fokozhatja a dapszon okozta haemolyticus anaemiát, ami oxidálja a haemoglobint. A dapszon okozta methaemoglobinaemiában szenvedő betegek esetében javasolt a kezelés során nem túllépni a 4 mg/ttkg-os kumulatív dózist. Methaemoglobinaemia gyanúja esetén javasolt az oxigénszaturációt, ha lehetséges, kooximetriával mérni, mivel a pulzoximetria a metiltioninium-klorid adása közben hamis oxigénszaturációs adatokat szolgáltathat. Az aneszteziológusoknak dapszon-terápiában részesülő betegek esetén a Methylthioninium chloride Proveblue adása során ügyelniük kell a methaemoglobinaemiára és a BIS-sel (bispektrális index) kapcsolatos interferenciára. A Methylthioninium chloride Proveblue-kezelés alatt elektrokardiográfia (EKG) végzése és vérnyomás-monitorozás szükséges, mivel potenciális mellékhatásként hypotonia és arrhythmia léphet fel (lásd 4.8 pont). Ha nincs terápiás válasz a metiltioninium-kloriddal végzett kezelésre, akkor felmerül a citokróm-b5-reduktáz-hiány, a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány vagy a sulfhaemoglobinaemia gyanúja. Ebben az esetben alternatív kezelési lehetőségek megfontolására van szükség. A metiltioninium-klorid szerotoninerg gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazása súlyos vagy végzetes kimenetelű szerotonin-szindrómát idézhet elő. A metiltioninium-klorid szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI), szerotonin- és noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI), valamint monoamin-oxidáz-gátlókkal és opioidokkal történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). A szerotoninerg gyógyszerekkel kombinációban adott metiltioninium-kloriddal kezelt betegeknél ellenőrizni kell a szerotonin-szindróma esetleges előfordulását. Amennyiben szerotonin-szindróma tünetei lépnek fel, abba kell hagyni a metiltioninium-klorid alkalmazását, és szupportív kezelést kell megkezdeni.
Hyperglykaemiás és diabetes mellitusban szenvedő betegek Amennyiben a metiltioninium-kloridot az injekcióhoz 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldatos injekcióval hígítják, akkor azt hyperglykaemiás vagy diabetes mellitusban szenvedő betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel állapotuk a glükóz-oldat következtében rosszabbodhat. Gyermekek és serdülők Fokozott elővigyázatosság szükséges az újszülötteknél és a 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél való alkalmazás során, mivel esetükben a methaemoglobinnak haemoglobinná való redukciójához szükséges NADPH-methaemoglobin-reduktáz koncentrációja alacsonyabb, ami érzékenyebbé teszi ezeket a gyermekeket a magas dózisú metiltioninium-klorid okozta methaemoglobinaemiára. Fényérzékenység A metiltioninium-klorid cután fényérzékenységi reakciót okozhat, amennyiben a bőr erős fényforrásoknak van kitéve, például fototerápiának, műtőlámpáknak vagy helyileg világító eszközöknek, például pulzoximéternek. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy gondoskodjon óvintézkedésekről a fényhatás elkerülése érdekében, mivel a metiltioninium-klorid alkalmazása után fényérzékenység léphet fel.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A súlyos központi idegrendszeri reakciók – a potenciálisan végzetes kimenetelű szerotonin-szindrómát is beleértve – lehetősége miatt a metiltioninium-klorid kerülendő olyan betegeknél, akik a szerotoninerg ingerületátvitelt serkentő gyógyszereket kapnak. Ezek közé tartoznak az SSRI-k (szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók), a bupropion, a buszpiron, a klomipramin, a mirtazapin és a venlafaxin. Opioidok, például tramadol, fentanil, petidin és dextrometorfán, szintén növelhetik a szerotonin-szindróma kialakulásának kockázatát, ha metiltioninium-kloriddal együtt alkalmazzák. Ha a metiltioninium-klorid intravénás alkalmazása nem kerülhető el a szerotoninerg gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akkor a lehető legalacsonyabb adag beadását követően, a páciensnél a központi idegrendszeri hatásokat legfeljebb 4 órán keresztül gondosan meg kell figyelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A metiltioninium-klorid a monoamin-oxidáz egy hatékony reverzibilis gátlószere (lásd 4.4 pont). A metiltioninium-klorid a CYP1A2 in vitro induktora. Ez a kölcsönhatás klinikailag nem tekinthető relevánsnak, mivel a metiltioninium-kloriddal történő kezelés általában nem haladja meg az egy napot. Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat során a Methylthioninium chloride Proveblue 2 mg/ttkg-os egyszeri intravénás adagja nem okozott klinikailag releváns hatást a midazolám (CYP3A4), a koffein (CYP1A2), az omeprazol (CYP2C19), a warfarin (CYP2C9) és a dextrometorfán (CYP2D6) farmakokinetikájára. A metiltioninium-klorid az OCT2, MATE1 és MATE2-K transzporterek potenciális inhibitora.Az inhibíció klinikai következményei nem ismertek. A metiltioninium-klorid Proveblue alkalmazása átmenetileg megnövelheti az olyan gyógyszerekkel való expozíciót, amelyek az OCT2/MATE utat érintve elsődlegesen vesén keresztül választódnak ki, mint pl. cimetidin, metformin és aciklovir. A metiltioninium-klorid a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A klinikai következmények valószínűsíthetően minimálisnak tekinthetők az átmeneti és gyakran csak egyszeri, akut vészhelyzet esetén alkalmazott dózis miatt.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a metiltioninium-klorid tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberre a potenciális veszély nem ismert. A Methylthioninium chloride Proveblue terhesség ideje alatt nem alkalmazható, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van, például az életet veszélyeztető methaeamoglobinaemia esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy a metiltioninium-klorid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A metiltioninium-klorid tejbe való kiválasztódását állatok esetében nem vizsgálták. Az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. A kinetikai adatok alapján a szoptatást a Methylthioninium chloride Proveblue-val történő kezelést követően legfeljebb 8 napra fel kell függeszteni. Termékenység In vitro vizsgálat során kimutatták, hogy a metiltioninium-klorid dózisfüggő módon csökkenti a humán sperma motilitását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A metiltioninium-klorid közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshez szükséges képességeket valójában a zavartság, a szédülés és a lehetséges látászavarok befolyásolhatják. Ugyanakkor ennek kockázata korlátozott, mivel a gyógyszer csak vészhelyzetben, kórházban, akut kezelés során történő alkalmazásra szolgál.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt leggyakoribb mellékhatások: szédülés, paraesthesia, ízérzés zavara, hányinger, a bőr elszíneződése, chromaturia, izzadás, az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom, végtagfájdalom. A metiltioninium-klorid intravénás injekciója esetenként hypotensiót és arrhythmiát okozott, mely rendellenességek ritkán halálos kimenetelűek lehetnek. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (0 – 17 éves) figyelték meg az intravénás beadást követően. A gyakoriságok nem ismertek (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Ahol az jelzésre kerül, a gyakoriság egy nagyon kis mintán alapul.
Szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Methaemoglobinaemia Nem ismert betegségek és tünetek 1 hyperbilirubinaemia Nem ismert
Haemolyticus anaemia Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakciók Nem ismert
Szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakoriság
Pszichiátriai kórképek Zavart tudat Nem ismert
Nyugtalanság Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nagyon gyakori
| Fejfájás | Gyakori |
| Szorongás | Gyakori |
| Tremor | Nem ismert |
| Láz | Nem ismert |
| Aphasia | Nem ismert |
| Paraesthesia | Nagyon gyakori |
| Ízérzés zavara | Nagyon gyakori |
| Szerotoninerg gyógyszerek | Nem ismert |
egyidejű alkalmazása esetén szerotonin-szindróma (lásd 4.4 és 4.5 pont)
Szembetegségek és szemészeti tünetek Mydriasis Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Arrhythmia Nem ismert tünetek Tachycardia Nem ismert
Érbetegségek és tünetek Hypertensio Nem ismert
Hypotensio Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe Nem ismert mediastinalis betegségek és tünetek Tachypnoe Nem ismert
Hypoxia Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Émelygés Nagyon gyakori
| Hányás | Gyakori |
| Hasi fájdalom | Gyakori |
| A széklet elszíneződése | Nem ismert |
(kékeszöld)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Bőrelszíneződés (kék) Nagyon gyakori és tünetei
| Verejtékezés | Nagyon gyakori |
| Urticaria | Nem ismert |
| Fototoxicitás/fényérzékenység | Nem ismert |
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Cromaturia (kékeszöld) Nagyon gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén Mellkasi fájdalom Gyakori fellépő reakciók Lokális szövetelhalás a beadás Nem ismert helyén
Fájdalom az injekció Gyakori beadásának helyén
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Alacsony haemoglobinszint Nem ismert eredményei
Szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakoriság
A csont- és izomrendszer, valamint a Végtagfájdalom Nagyon gyakori kötőszövet betegségei és tünetei 1 Csak csecsemők esetében számoltak be róla Gyermekek és serdülők A mellékhatások ugyanazok, mint felnőttek esetében (kivétel a csak csecsemőknél megfigyelt hyperbilirubinaemia). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Methaemoglobinaemiában nem szenvedő egyének Methaemoglobinaemiában nem szenvedőknek nagy adagban (≥ 7 mg/ttkg), intravénásan adva a Methylthioninium chloride Proveblue hányingert és hányást, mellkasi szorító érzést, mellkasi fájdalmat, tachycardiát, nyugtalanságot, erős verejtékezést, tremort, mydriasist, a vizelet kékeszöld elszíneződését, a bőr és a nyálkahártyák kékes elszíneződését, hasi fájdalmat, szédülést, paraesthesiát, fejfájást, zavartságot, hypertensiót, enyhe methaemoglobinaemiát (akár 7%-osat) okoz, továbbá elváltozások jelenhetnek meg az elektrokardiogramon (T-hullám ellaposodása vagy inverziója). A tünetek általában az injekciót követő 2–12 órában elmúlnak. Methaemoglobinaemiában szenvedő egyének A metiltioninium-klorid kumulatív adagjai okozhatnak dyspnoét és tachypnoét, mivel valószínűleg a methaemoglobinaemia miatt kevesebb oxigén érhető el, továbbá okozhatnak mellkasi fájdalmat, tremort, cyanosist és haemolyticus anaemiát. Haemolyticus anaemiáról beszámoltak még súlyos túladagolás (20–30 mg/ttkg) alkalmával, anilin vagy klorátok okozta methaemoglobinaemiás csecsemők és felnőttek esetén is. Súlyos haemolysisben szenvedő betegek esetén haemodialysis alkalmazható. Gyermekek és serdülők Csecsemőknél 20 mg/ttkg metiltioninium-klorid adása után hyperbilirubinaemiát figyeltek meg. Két csecsemő meghalt 20 mg/ttkg metiltioninium-klorid adását követően. Mindkét csecsemő esetében összetett egészségügyi körülmények álltak fenn, és a metiltioninium-klorid csak részlegesen volt felelős. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, a methaemoglobin-szintet monitorozni kell, és szükség esetén a beteget megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Minden egyéb terápiás készítmény, antidotumok, ATC-kód: V03AB17 Alacsony koncentrációban, in vivo a metiltioninium-klorid felgyorsítja a methaemoglobin haemoglobinná történő átalakulását. Megfigyelték, hogy a Methylthioninium chloride Proveblue szelektíven festi meg a szöveteket. A mellékpajzsmirigy-műtéteknél (nem javasolt) való alkalmazása központi idegrendszeri mellékhatásokat váltott ki, ha a készítményt szerotoninerg gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazták (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a metiltioninium-klorid methaemoglobinaemia kezelése során kifejtett hatásosságát két retrospektív vizsgálat és egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálat során igazolták. A hatásossággal kapcsolatos esetismertetések a szakirodalomban hozzáférhetők. A fontos biztonságossági információk a 4.4 pontban találhatók.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az intravénás beadást követően a Methylthioninium chloride Proveblue-t a szövetek gyorsan felveszik. Szájon át történő alkalmazás esetén is jól felszívódik. Az adag túlnyomó része a vizelettel kerül kiválasztásra, általában leuko-metiltioninium-klorid formájában. A metiltioninium-klorid átlagos terminális felezési ideje (szórás, standard deviation [SD]) intravénás beadás után 24,7 (7,2) óra. In vitro a Methylthioninium chloride Proveblue a P-gp inhibitora. In vitro a Methylthioninium chloride Proveblue nem szubsztrátja a BCRP-nek vagy OCT2-nek, és in vitro nem inhibitora a BCRP-nek, OAT1-nek vagy OAT3-nak. Farmakokinetika vesekárosodásban szenvedő betegeknél A metiltioninium-klorid egyszeri 1 mg/ttkg-os adagját követően az AUC0-96h 52%-kal nőtt az enyhe 2 vesekárosodásban (becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) 60–89 ml/perc/1,73 m ), 116%-kal a 2 közepes fokú vesekárosodásban (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m ), illetve 192%-kal nőtt a súlyos 2 vesekárosodásban (eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ) szenvedő alanyoknál. A Cmax értéke 42%-kal nőtt az enyhe, 34%-kal a közepes fokú és 15%-kal a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. A felezési idő enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem változott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő személyeknél hosszabb, 33 órás átlagos felezési időről számoltak be. Az Azure B egyszeri 1 mg/ttkg-os adagját követően az AUC0-96h 29%-kal nőtt az enyhe 2 vesekárosodásban (becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) 60–89 ml/perc/1,73 m , 94%-kal a 2 közepes fokú vesekárosodásban (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m ), illetve 339%-kal a súlyos 2 vesekárosodásban (eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ) szenvedő alanyoknál. A Cmax értéke 23%-kal nőtt az enyhe, 13%-kal a közepes fokú és 65%-kal a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. Farmakokinetika májkárosodásban szenvedő betegeknél A metiltioninium-klorid egyszeri 1 mg/ttkg-os adagját követően az AUC0-96h 81%-kal nőtt az enyhe (Child–Pugh-pontszám 5-6), 35%-kal a közepes fokú (Child–Pugh-pontszám 7-9) és 35%-kal a súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám 10-15) szenvedő vizsgálati személyeknél az egészséges alanyokhoz képest. A Cmax értéke 24%-kal nőtt az enyhe, valamint 22%-kal a közepes fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati személyeknél, és 13%-kal csökkent a súlyos májkárosodásban
szenvedőknél az egészséges alanyokhoz képest. A felezési idők az egészséges vizsgálati személyeknél, valamint az enyhe, közepes fokú, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonlók voltak. Az Azure B AUC0-96h-értéke 71%-kal nőtt az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám 5-6) szenvedő vizsgálati személyeknél, míg 21%-kal csökkent a közepes fokú (Child–Pugh-pontszám 7-9) és 41%-kal csökkent a súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám 10-15) szenvedő alanyoknál az egészséges vizsgálati személyekhez képest. A Cmax nem változott az enyhe májkárosodásban szenvedő vizsgálati személyeknél, míg 28%-kal csökkent a közepes fokú, és 48%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedőknél az egészséges alanyokhoz képest. A bizonyítékok összessége nem támasztja alá, hogy a májkárosodásnak egyértelmű és következetes hatása lenne a metiltioninium-klorid és az Azure B farmakokinetikájára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételtdózis-toxicitás Az egyhónapos ismételtdózis-toxicitási vizsgálat kutyáknál nem mutatott makroszkópikus toxikus hatásokat. A klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek esetén tapasztalt, és a klinikai alkalmazással kapcsolatban esetlegesen jelentőséggel bíró mellékhatások a következők voltak: mérsékelt regeneratív anaemia megemelkedett átlagos vérlemezkeszámmal és fibrinogénszinttel, a vér átlagos összbilirubin-értékeinek minimális növekedése és a vizelet bilirubinszintjének mérsékelt emelkedése fokozottan fordult elő. Genotoxicitás A metiltioninium-klorid mutagénnek bizonyult a génmutációs vizsgálatokban baktériumoknál és egerek lymphomasejtjeiben, azonban az élő egerekkel végzett micronucleus-tesztek során, 62 mg/ttkg-os adagban intravénásan adva nem. Karcinogenitás Hím egereknél és hím patkányoknál a metiltioninium-klorid karcinogén hatására találtak néhány bizonyítékot. Nőstény egerek esetében a karcinogén hatás bizonyítékai nem voltak egyértelműek, míg a nőstény patkányoknál nem találtak bizonyítékot a karcinogén hatásra. Reprodukcióra kifejtett toxicitás In vitro kimutatták, hogy a metiltioninium-klorid az adag függvényében csökkenti a humán sperma motilitását. Azt is kimutatták, hogy tenyészetben gátolja a kétsejtes egérembriók növekedését és tenyésztett humán luteális sejtekben a progeszteron termelését. Patkányoknál és nyulaknál teratogén hatásokról számoltak be, magzati és anyai toxicitás esetén. Patkányoknál megnövekedett reszorpciós arányt figyeltek meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Kifejezetten tilos 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval keverni, mert kimutatták, hogy a klorid csökkenti a metiltioninium-klorid oldékonyságát.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év Felbontás vagy hígítás után: Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/hígítási módja kizárja a mikrobás kontamináció kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, akkor az alkalmazás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az ampulla az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
I-es típusú üvegampulla. Dobozonként egy tálcát tartalmaz, 5 db 10 ml-es ampullával. Dobozonként egy tálcát tartalmaz, 5 db vagy 20 db 2 ml-es ampullával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A Methylthioninium chloride Proveblue az injekcióhoz, a helyi fájdalom megelőzése érdekében, különösen gyermekek esetén 50 ml, 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldatos injekcióval hígítható. A parenteralis oldatokat az alkalmazás előtt javasolt ellenőrizni, hogy nincsenek-e bennük részecskék. Ne használja a Methylthioninium chloride Proveblue-t, ha az oldat elszíneződött, homályos, zavaros, illetve üledék vagy részecskék láthatók benne. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
PROVEPHARM SAS 22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)
EU/1/11/682/001 EU/1/11/682/002 EU/1/11/682/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. május 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. február 8.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.