1. A GYÓGYSZER NEVE
Mevlyq 0,44 mg/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
0,44 mg eribulinnak megfelelő 0,5 mg eribulin-mezilátot tartalmaz milliliterenként. 0,88 mg eribulinnak megfelelő eribulin-mezilátot tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag Az oldatos injekció 40 mg etanolt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen vizes oldat; pH-értéke: 6,0–9,0.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Mevlyq olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az előrehaladott betegségre kapott legalább egy kemoterápiás kúra után progresszió lépett fel (lásd 5.1 pont). Az adjuváns kezelésként vagy metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazott korábbi terápiának antraciklint és taxánt kellett tartalmaznia, kivéve, ha a beteg nem volt alkalmas ezekre a kezelésekre. A Mevlyq irreszekábilis liposarcomában szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik előrehaladott vagy metasztatikus betegségükre korábban legalább egy, antraciklin-tartalmú terápiában részesültek (kivéve, ha ez nem volt alkalmazható) (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Mevlyq-et daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas szakorvosnak kell felírnia. A gyógyszert csak megfelelő képesítésű egészségügyi szakember adhatja be. Adagolás 2 Felhasználásra kész oldat formájában az eribulin javasolt dózisa 1,23 mg/m , amelyet intravénásan, 2-5 perc alatt kell beadni, minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján.
Megjegyzés:
Az ajánlott adag a hatóanyag (eribulin) bázis formájára vonatkozik. A betegnek beadandó egyedi 2 adagot a 0,44 mg/ml eribulint tartalmazó, felhasználásra kész oldat hatáserőssége és az 1,23 mg/m javasolt dózis alapján kell kiszámítani. Az alábbiakban szereplő dóziscsökkentési ajánlások a felhasználásra kész oldat hatáserőssége alapján beadandó eribulin-dózis formájában is meg vannak adva. A pivotális vizsgálatokban, a vonatkozó publikációkban, valamint bizonyos egyéb régiókban – például az Amerikai Egyesült Államokban és Svájcban – a vegyület só formáján (eribulin-mezilát) alapul az ajánlott adag.
A betegek hányingert vagy hányást tapasztalhatnak. Meg kell fontolni antiemetikumok, köztük kortikoszteroidok profilaktikus adását. Az adag elhalasztása a terápia során A Mevlyq 1. és 8. napon történő beadását az alábbi okok bármelyike miatt el kell halasztani: 9
- Abszolút neutrophilszám (ANC) < 1 × 10 /l
9
- Thrombocytaszám < 75 × 10 /l
- 3-as vagy 4-es fokú, nem hematológiai toxicitás.
Dóziscsökkentés a terápia során Az ismételt kezelés során javasolt dóziscsökkentést az alábbi táblázat mutatja be.
Dóziscsökkentési javaslatok
A Mevlyq korábbi alkalmazása után jelentkezett mellékhatás Az eribulin ajánlott
dózisa
Hematológiai
9 7 napnál tovább tartó 0,5 × 10 /l alatti abszolút neutrophil granulocytaszám 9 1 × 10 /l alatti abszolút neutrophil granulocytaszámmal járó, lázzal vagy fertőzéssel szövődött neutropenia 9 25 × 10 /l alatti vérlemezkeszámmal járó thrombocytopenia 9 2 50 × 10 /l alatti vérlemezkeszámmal járó thrombocytopenia, 0,97 mg/m amely vérzéssel szövődött vagy vér-, illetve thrombocytatranszfúziót igényel
Nem hematológiai
Bármilyen 3-as vagy 4-es fokú mellékhatás az előző ciklus során
A fent megadott bármelyik hematológiai vagy nem
hematológiai mellékhatás kiújulása
2 2 Az adag 0,97 mg/m -re történt csökkentése ellenére 0,62 mg/m 2 Az adag 0,62 mg/m -re történt csökkentése ellenére Megfontolandó a kezelés abbahagyása Az eribulin dózisát annak lecsökkentése után nem szabad visszaemelni. Májkárosodás Metasztázis okozta májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh A stádium) részére az eribulin ajánlott adagja 2 0,97 mg/m , amelyet intravénásan, 2-5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és 8. napján. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B stádium) részére az eribulin 2 ajánlott adagja 0,62 mg/m , amelyet intravénásan, 2-5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és
- napján.
A súlyos májkárosodást (Child-Pugh C) nem vizsgálták, de amennyiben az eribulint ilyen betegeknél alkalmazzák, várhatóan jelentősebb dóziscsökkentésre lesz szükség. Cirrhosis okozta májkárosodás Ezt a betegcsoportot nem vizsgálták. A fenti adagok alkalmazhatók enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban, de gyakori ellenőrzés javasolt, mivel az adagok ismételt módosítására lehet szükség.
Vesekárosodás Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) emelkedett lehet az eribulin-expozíció, és az adag csökkentésére lehet szükség. Minden vesekárosodásban szenvedő betegnél óvatosság és a biztonságosság gyakori ellenőrzése javasolt (lásd 5.2 pont). Idősek A beteg életkora alapján nincs specifikus adagmódosítási javaslat (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A Mevlyq-nek gyermekeknél és serdülőknél emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása. A Mevlyq biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében, születéstől 18 éves korig, lágyszöveti sarcoma esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Mevlyq intravénás alkalmazásra szolgál. Az adag hígítható legfeljebb 100 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban. 5%-os glükóz oldatos infúzióban nem hígítható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A beadás előtt gondoskodni kell megfelelő perifériás vénás hozzáférésről vagy átjárható centrális kanülről. Nincs jele annak, hogy az eribulin-mezilát hólyagképződést vagy irritációt okozna. Extravasatio esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó információk a 6.6 pontban találhatók.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Szoptatás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hematológia A myelosuppressio dózisfüggő, és elsősorban neutropenia formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép ellenőrzését minden betegnél el kell végezni az eribulin minden egyes adagjának beadása előtt. Az eribulin-kezelést csak olyan betegeknél szabad megkezdeni, akiknél az abszolút 9 9 neutrophilszám legalább 1,5 × 10 /l, a thrombocytaszám pedig több mint 100 × 10 /l. Lázas neutropenia az eribulinnal kezelt betegek kevesebb mint 5%-ánál fordult elő. A lázas neutropeniában, súlyos neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegeket a 4.2 pontban ismertetett ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. Azok a betegek, akiknél a glutamát-piruvát transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának (ULN) háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak. Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus sokk halálos kimenetelű eseteit jelentették.
A súlyos neutropenia az orvos megítélése szerint, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően kezelhető granulocyta-kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazásával vagy azzal egyenértékű terápiával (lásd 5.1 pont). Perifériás neuropathia Gyakran ellenőrizni kell a betegeknél, hogy fennállnak-e perifériás motoros és szenzoros neuropathia jelei. Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag elhalasztását vagy csökkentését teszi szükségessé (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokban előzetesen már fennálló 2-esnél súlyosabb fokú neuropathiában szenvedő betegek nem vehettek részt. Az előzetesen fennálló, 1-es vagy 2-es fokú neuropathiában szenvedő betegeknél azonban nem volt valószínűbb új tünetek kialakulása vagy a meglévő tünetek súlyosbodása, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot. QT-megnyúlás Egy 26 beteg bevonásával végzett, nem kontrollos, nyílt elrendezésű EKG-vizsgálat során az eribulin-koncentrációtól független QT-megnyúlást figyeltek meg a 8. napon, míg az 1. napon nem figyeltek meg QT-megnyúlást. Javasolt a beteg EKG-jának ellenőrzése, amennyiben a terápiát olyan betegnél kezdik meg, aki pangásos szívelégtelenségben vagy bradyarrhythmiában szenved, aki a QT-időt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel, például az Ia vagy a III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerekkel végzett egyidejű kezelésben részesül, illetve akinél elektrolitzavarok állnak fenn. A Mevlyq-kezelés megkezdése előtt a hypokalaemiát, a hypocalcaemiát és a hypomagnesaemiát rendezni kell, és ezeket az elektrolitokat a kezelés során időnként ellenőrizni kell. Az eribulin alkalmazását veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek esetén kerülni kell. Segédanyagok Ez a készítmény 80 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként. A készítmény adagjában (5 ml) található alkoholmennyiség kevesebb mint 5 ml sörnek vagy 2 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az eribulin főként (legfeljebb 70%-a) az epével választódik ki. A folyamatban részt vevő transzportfehérje nem ismert. Az eribulin nem szubsztrátja az emlőrákrezisztencia-proteinnek (breast cancer resistance protein, BCRP), a szerves anion- (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), a multidrog-rezisztencia-fehérje- (MRP2, MRP4) és az epesó-export-pumpa- (BSEP) transzportereknek. Gyógyszer-gyógyszer interakció nem várható a CYP3A4-gátlókkal és -induktorokkal. Az eribulin-expozíciót (AUC és Cmax) nem befolyásolta a CYP3A4- és P-glikoprotein- (Pgp) gátló ketokonazol, valamint a CYP3A4-induktor rifampicin. Az eribulin hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára In vitro adatok azt mutatják, hogy az eribulin a CYP3A4 nevű fontos gyógyszer-metabolizáló enzim gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre. Óvatosság és a nemkívánatos események monitorozása ajánlott olyan szűk terápiás indexű hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, melyek eliminációja főként CYP3A4-mediált metabolizmus útján megy végbe (például alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz).
Az eribulin releváns klinikai koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 2E1 CYP-enzimeket. Releváns klinikai koncentrációkban az eribulin nem gátolta a BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, OATP1B1- és OATP1B3-transzporter-mediált aktivitást.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az eribulin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az eribulin patkányokban embryotoxikus, foetotoxikus és teratogén. A Mevlyq-et nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha egyértelműen szükséges, és miután megtörtént az anya igényeinek és a magzat kockázatának gondos mérlegelése. Fogamzóképes korú nőknek feltétlenül fel kell hívni a figyelmét arra, hogy kerüljék el a teherbeesést, mialatt Mevlyq-et kapnak, valamint nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Mevlyq-kezelés alatt és 7 hónapig azt követően. Olyan férfiaknak, akiknek fogamzóképes korú partnerük van, fel kell hívni a figyelmét arra, hogy kerüljék a gyermeknemzést, mialatt Mevlyq-t kapnak, valamint hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Mevlyq-kezelés alatt és 4 hónapig azt követően. Szoptatás Nem ismert, hogy az eribulin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán vagy állati anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőkre nézve fennálló kockázat nem zárható ki, ezért a Mevlyq-et tilos szoptatás alatt alkalmazni (lásd 4.3 pont). Termékenység Patkányoknál és kutyáknál testicularis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll a Mevlyq-terápia miatti irreverzibilis nemzőképtelenség lehetősége.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Mevlyq okozhat olyan mellékhatásokat – például fáradtságot és szédülést – amelyek kis vagy közepes mértékben befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha fáradtnak érzik magukat vagy szédülnek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A mellékhatásprofil összefoglalása Az eribulin alkalmazásával összefüggésben álló, leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, leukopenia, anaemia és thrombocytopenia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió, és a társuló fertőzések. Újonnan kialakult perifériás neuropathiáról, illetve a már fennálló perifériás neuropathia rosszabbodásáról is beszámoltak. A jelentett nemkívánatos hatások között szerepelnek az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, obstipatio és stomatitis formájában megnyilvánuló gastrointestinalis toxicitások. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a fáradékonyság, alopecia, emelkedett májenzimszintek, sepsis és musculoskeletalis fájdalom szindróma. Mellékhatások táblázatos felsorolása Amennyiben másként nincs jelezve, az alábbi táblázat azoknál az emlőrákban és lágyrész-sarcomában
szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisági arányait mutatja be, akik a II. és III. fázisú vizsgálatok során az ajánlott adagot kapták. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Ahol 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók fordultak elő, ott fel vannak tüntetve a tényleges teljes gyakoriságok, valamint a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók gyakorisága is megadásra került.
Szervrendszer Mellékhatások – minden súlyossági fok
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka vagy
(%-os gyakoriság) (%-os gyakoriság) (%-os gyakoriság) nem ismert
Fertőző Húgyúti fertőzés Sepsis (0,5%) betegségek és (8,5%) (3-as/4-es (3-as/4-es fokú: a parazitafertőzések fokú: 0,7%) 0,5%) Pneumonia (1,6%) Neutropeniás sepsis (3-as/4-es fokú: (0,2%) (3-as/4-es a
| 1,0%) | fokú: 0,2%) |
| Oralis candidiasis | Septicus sokk |
| Oralis herpes | (0,2%) (3-as/4-es |
a Felső légúti fertőzés fokú: 0,2%) Nasopharyngitis Rhinitis Herpes zoster
| Vérképzőszervi és | Neutropenia | Lymphopenia | *Disseminált |
| nyirokrendszeri | (53,6%) (3-as/4-es | (5,7%) (3-as/4-es | intra- |
| betegségek és | fokú: 46,0%) | fokú: 2,1%) | vascularis |
b tünetek Leukopenia Lázas neutropenia coagulatio (27,9%) (3-as/4-es (4,5%) (3-as/4-es a
| fokú: 17,0%) | fokú: 4,4%) |
| Anaemia (21,8%) | Thrombocytopenia |
| (3-as/4-es fokú: | (4,2%) (3-as/4-es |
| 3,0%) | fokú: 0,7%) |
Anyagcsere- és Csökkent étvágy Hypokalaemia táplálkozási (22,5%) (3-as/4-es (6,8%) (3-as/4-es d betegségek és fokú: 0,7%) fokú: 2,0%) tünetek Hypomagnesaemia (2,8%) (3-as/4-es fokú: 0,3%) Dehydratio (2,8%) (3-as/4-es fokú: d 0,5%) Hyperglykaemia Hypophosphataemia Hypocalcaemia
Pszichiátriai Insomnia
kórképek Depresszió Idegrendszeri Perifériás Dysgeusia c betegségek és neuropathia Szédülés (9,0%) tünetek (35,9%) (3-as/4-es 3-as/4-es fokú: d
| fokú: 7,3%) | 0,4%) |
| Fejfájás (17,5%) | Hypaesthesia |
| (3-as/4-es fokú: | Letargia |
| 0,7%) | Neurotoxicitás |
Szembetegségek Fokozott könnyezés és szemészeti (5,8%) (3-as/4-es
Szervrendszer Mellékhatások – minden súlyossági fok
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka vagy
(%-os gyakoriság) (%-os gyakoriság) (%-os gyakoriság) nem ismert
d tünetek fokú: 0,1%) Conjunctivitis
A fül és az Vertigo
egyensúly- Tinnitus
érzékelő szerv
betegségei és
tünetei
Szívbetegségek és Tachycardia
a szívvel
kapcsolatos
tünetek
Érbetegségek és Hőhullámok Mélyvénás tünetek Tüdőembolia (1,3%) thrombosis (3-as/4-es fokú: a 1,1%) a Légzőrendszeri, Dyspnoe (15,2%) Oropharyngealis Interstitialis mellkasi és (3-as/4-es fokú: fájdalom tüdőbetegség a mediastinalis 3,5%) Epistaxis (0,2%) (3-as/4-es betegségek és Köhögés (15,0%) Rhinorrhoea fokú: 0,1%) tünetek (3-as/4-es fokú: d 0,5%) Emésztőrendszeri Hányinger (35,7%) Hasi fájdalom Szájüregi fekély betegségek és (3-as/4-es fokú: Stomatitis (11,1%) Pancreatitis d tünetek 1,1%) (3-as/4-es fokú: d Székrekedés 1,0%) (22,3%) (3-as/4-es Szájszárazság d fokú: 0,7%) Dyspepsia (6,5%) Hasmenés (18,7%) (3-as/4-es fokú: d
| (3-as/4-es fokú: | 0,3%) |
| 0,8%) | Gastrooesophagealis |
| Hányás (18,1%) | reflux betegség |
| (3-as/4-es fokú: | Haspuffadás |
1,0%)
| Máj- és | Emelkedett | Hepatotoxicitás |
| epebetegségek, | glutamát-oxálacetát- | (0,8%) (3-as/4-es |
| illetve tünetek | transzamináz-szint | fokú: 0,6%) |
(7,7%) (3-as/4-es d fokú: 1,4%) Emelkedett glutamát-piruvát transzamináz-szint (7,6%) (3-as/4-es d fokú: 1,9%) Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint (1,7%) (3-as/4-es d fokú: 0,9%) Hyperbilirubinaemia (1,4%) (3-as/4-es fokú: 0,4%)
Szervrendszer Mellékhatások – minden súlyossági fok
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka vagy
(%-os gyakoriság) (%-os gyakoriság) (%-os gyakoriság) nem ismert
** A bőr és a bőr Alopecia Kiütés (4,9%) Angiooedema Stevens–
| alatti szövet | (3-as/4-es fokú: | Johnson- |
| betegségei és | 0,1%) | szindróma / |
| tünetei | Pruritus (3,9%) | toxicus |
(3-as/4-es fokú: epidermalis d b 0,1%) necrolysis Körömelváltozások Éjszakai izzadás Száraz bőr Erythema Hyperhidrosis Palmo-plantaris erythrodysaesthesia (1,0%) (3 as/4 es d fokú: 0,1%)
| A csont- és | Arthralgia és | Csontfájdalom |
| izomrendszer, | myalgia (20,4%) | (6,7%) (3-as/4-es |
| valamint a | (3-as/4-es fokú: | fokú: 1,2%) |
| kötőszövet | 1,0%) | Izomgörcsök (5,3%) |
| betegségei és | Hátfájás (12,8%) | (3-as/4-es fokú: |
d tünetei (3-as/4-es 0,1%)
| fokú:1,5%) | Csont- és |
| Végtagfájdalom | izomrendszeri |
| (10,0%) (3-as/4-es | fájdalom |
d fokú: 0,7%) A mellkas csont- és izomrendszerének fájdalma Izomgyengeség Vese- és húgyúti Dysuria Haematuria
betegségek és Proteinuria
tünetek Veseelégtelenség Általános tünetek, Kimerültség Nyálkahártyaaz alkalmazás /gyengeség (53,2%) gyulladás (6,4%) helyén fellépő (3-as/4-es fokú: (3-as/4-es fokú: d reakciók 7,7%) 0,9%)
| Láz (21,8%) | Perifériás oedema |
| (3-as/4-es fokú: | Fájdalom |
| 0,7%) | Hidegrázás |
Mellkasi fájdalom Influenzaszerű megbetegedés
| Laboratóriumi és | Testtömeg- |
| egyéb vizsgálatok | csökkenés (11,4%) |
| eredményei | (3-as/4-es fokú: |
d 0,4%) a Köztük 5-ös fokú események b Spontán jelentésekből származó adatok c A következő preferált kifejezések tartoznak bele: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, polyneuropathia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia és demyelinizációs polyneuropathia d 4-es fokú esemény nem volt * Ritka ** Gyakoriság nem ismert
Összességében, a biztonságossági profil az emlőrákban és a lágyrész-sarcomában szenvedő betegpopulációkban hasonló volt. Válogatott mellékhatások ismertetése Neutropenia Az észlelt neutropenia reverzibilis volt és nem kumulatív, a mélypontig eltelt átlagos idő 13 nap volt, 9 és a súlyos neutropenia (< 0,5 × 10 /l) megszűnéséig eltelt átlagos időtartam 8 nap volt. 9 Hét napnál tovább fennálló 0,5 × 10 /l alatti neutrophilszám az emlőrákban szenvedő, az EMBRACEvizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 13%-ánál fordult elő. A sarcomás populációban a 404 beteg közül 151-nél (37,4% az összes súlyossági fokot belevéve), ezzel szemben az emlőrákos populációban 1559 beteg közül 902-nél (57,9% az összes súlyossági fokot belevéve) jelentettek neutropeniát a kezelésből eredő nemkívánatos eseményként (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE). A TEAE és a neutrophilszám kóros laborértékének előfordulási gyakorisága összevontan 307/404 (76,0%) volt a sarcomás, és 1314/1559 (84,3%) az emlőrákos populációban. A kezelés medián időtartama 12,0 hét volt a sarcomás betegeknél, és 15,9 hét az emlőrákos betegeknél. Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus sokk végzetes kimenetelű eseteit jelentették. Az 1963 emlőrákos és lágyrész-sarcomás beteg közül, akik klinikai vizsgálatok során eribulint kaptak az ajánlott dózisban, egy-egy esetben lépett fel végzetes kimenetelű neutropeniás sepsis (0,1%) és lázas neutropenia (0,1%). Ezenkívül, 3 esetben lépett fel végzetes kimenetelű sepsis (0,2%) és egy esetben végzetes kimenetelű septicus sokk (0,1%). A súlyos neutropenia kezelhető G-CSF alkalmazásával vagy az orvos megítélése szerinti, ezzel egyenértékű terápiával, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően. Az emlőrák javallatban végzett két III. fázisú vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 18%-a (305. vizsgálat), illetve 13%-a (301. vizsgálat) kapott G-CSF-t. A sarcoma javallatban végzett III. fázisú vizsgálat során (309. vizsgálat) az eribulinnal kezelt betegek 26%-a kapott G-CSF-et. A neutropenia az eribulin-kezelésben részesülő betegek kevesebb mint 1%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához. Disseminált intravascularis coagulatio Disseminált intravascularis coagulatio eseteiről számoltak be, jellemzően neutropeniával és/vagy szepszissel összefüggésben. Perifériás neuropathia Az 1559 emlőrákos beteg esetében az eribulin-kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a perifériás neuropathia volt (3,4%). A 2-es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 12,6 hét volt (4 ciklust követően). A 404 sarcomás beteg közül 2 beteg hagyta abba az eribulinnal végzett kezelést perifériás neuropathia miatt. A 2-es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 18,4 hét volt. Az emlőrákos betegek 7,4%-ánál, a sarcomás betegeknek pedig 3,5%-ánál alakult ki 3-as vagy 4-es fokú perifériás neuropathia. Klinikai vizsgálatok során az előzetesen már fennálló neuropathiában szenvedő betegeknél ugyanolyan valószínűséggel alakultak ki új, vagy súlyosbodtak a meglévő tünetek, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot. Az előzetesen már fennálló 1-es és 2-es fokú perifériás neuropathiában szenvedő emlőrákos betegeknél a kezelés által okozott 3-as fokú perifériás neuropathia gyakorisága 14% volt. Hepatotoxicitás Az eribulinnal végzett kezelés előtt normális/kóros májenzimszintekkel rendelkező néhány betegnél az eribulin-kezelés megkezdésekor kialakult emelkedett májenzimszintekről számoltak be. Ezek az emelkedések a betegek többségénél az eribulin-kezelés korai szakaszában, az 1-2. ciklusban alakultak
ki, és bár a legtöbb beteg esetében valószínűleg a máj eribulin-kezeléshez való alkalmazkodásának jeleként, nem pedig jelentős májtoxicitásnak vélik, hepatotoxicitást szintén jelentettek. Különleges betegcsoportok Idősek Az eribulin ajánlott adagjával kezelt 1559 beteg részvételével végzett vizsgálatok során 283 beteg (18,2%) volt 65 éves vagy idősebb. A sarcomás betegek 404 főből álló populációjában 90, eribulinnal kezelt beteg (22,3%) volt 65 éves vagy idősebb. Az eribulin biztonságossági profilja idős betegeknél (65 évesek és idősebbek) hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegekéhez, kivéve a gyengeséget/fáradékonyságot, amelyek az életkorral emelkedő tendenciát mutattak. Időseknél nem javasolt az adag módosítása. Májkárosodásban szenvedő betegek Azok a betegek, akiknél a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladta a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak (lásd még 4.2 és 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egy túladagolásos esetben a beteg véletlenül 7,6 mg eribulint kapott (a tervezett dózis körülbelül négyszeresét), és ezt követően a 3. napon túlérzékenységi reakció (3-as fokú), a 7. napon pedig neutropenia (3-as fokú) alakult ki nála. Szupportív kezelés mellett mindkét mellékhatás elmúlt. Az eribulin-túladagolásra nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szorosan ellenőrizni kell. A túladagolás kezelésének részét kell képezniük a – jelentkező klinikai manifesztációk kezelésére szolgáló – szupportív orvosi beavatkozásoknak.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX41 Az eribulin-mezilát a mikrotubulusok dinamikus átrendeződésének inhibitora, amely a daganatellenes szerek halikondrin osztályába tartozik. A Halichondria okadai nevű tengeri szivacsból izolált természetes anyag, a halikondrin B szerkezetileg egyszerűsített szintetikus analógja. Az eribulin gátolja a mikrotubulusok növekedési fázisát anélkül, hogy hatással lenne a rövidülési fázisra, valamint a tubulint működésképtelen aggregátumokká zárja. Az eribulin tubulin alapú mitózisgátló mechanizmus útján fejti ki hatásait, ami a sejtciklus G2/M fázisának gátlásához, a mitotikus orsók kialakulásának megakadályozásához, és a hosszas és irreverzibilis mitózisgátlás után végső soron apoptotikus sejthalálhoz vezet.
Klinikai hatásosság Emlőrák
AZ ÉLETBEN LÉVŐ BETEGEK ARÁNYA
Az eribulin-mezilát hatásosságát emlőrákban elsősorban két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá. A pivotális III. fázisú EMBRACE vizsgálatba (305. vizsgálat) bevont 762 betegnek lokálisan recidivált vagy metasztatikus emlőrákja volt, és korábban legalább két, de maximum öt, antraciklint és taxánt tartalmazó (kivéve, ha ellenjavallt volt) kemoterápiás kúrában részesültek. Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A betegek HER2-státusza a következő volt: 16,1% pozitív, 74,2% negatív és 9,7% nem ismert, míg a betegek 18,9%-a háromszorosan negatív volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eribulin-mezilátra vagy az orvos választása szerinti kezelésre (treatment of physician’s choice, TPC), amely 97%-ban kemoterápiából (26% vinorelbin, 18% gemcitabin, 18% kapecitabin, 16% taxán, 9% antraciklin, 10% más kemoterápia), illetve 3% hormonális kezelésből állt. A vizsgálat elsődleges végpontja olyan összesített túlélési (overall survival, OS) eredménnyel teljesült, amely az események 55%-ának bekövetkezésekor értékelve statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt az eribulin-csoportban, mint a TPC-csoportban. Ezt az eredményt megerősítette az események 77%-ánál elvégzett aktualizált összesített túlélési elemzés.
305. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció)
Eribulin-
Hatásossági paraméter mezilát TPC
1,0 n = 508 (n = 254)
Eribulin-mezilát
0,9 Összesített túlélés
0,8 Események száma 0,7 Medián (hónap) 13,2 10,5
Az orvos választása
a 0,6 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,805 (0,677, 0,958)
szerinti kezelés
(TPC) b
0 Névleges P-érték 0,014 ,5 (lograng-próba) 0,4 a Cox-féle arányos hazárd modell b A földrajzi helyzet, a Her2/neu státusz és a 0,3 kapecitabin korábbi alkalmazása szerint rétegezve. 0,2 0,1 0,0
IDŐ (hónap)
KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA
Eribulin-mezilát TPC Független értékelés szerint a progessziómentes túlélés (PFS) medián időtartama az eribulin esetében 3,7 hónap volt, szemben a TPC-karon tapasztalt 2,2 hónappal (relatív hazárd [HR]: 0,865, 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,714, 1,048, p = 0,137). Azoknál a betegeknél, akiknél a terápiás válasz értékelhető volt, az objektív válaszarány a RECIST-kritériumok alapján az eribulin-karon 12,2% (95%-os CI: 9,4%, 15,5%), ezzel szemben a TPC-karon 4,7% (95%-os CI: 2,3%, 8,4%) volt a független értékelés szerint. A betegek taxánra rezisztens és nem rezisztens csoportjában egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az összesített túlélés aktualizálása során a HR az eribulin versus
TPC esetében 0,90 (95%-os CI: 0,71, 1,14) volt az eribulin javára a taxán-rezisztens betegeknél és 0,73 (95%-os CI: 0,56, 0,96) a taxánra nem rezisztens betegek eseTtéÚbLeÉnL.Ő K ARÁNYA A kapecitabinnal korábban még nem kezelt és a kapecitabinnal előzőleg már kezelt betegeknél egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az aktualizált összesített túlélés elemzése az eribulin-csoportban túlélési előnyt mutatott a TPC-csoporthoz képest mind a kapecitabinnal előzőleg kezelt betegeknél (HR: 0,787, 95%-os CI: 0,645, 0,961), mind a kapecitabinnal korábban még nem kezelt betegeknél (HR: 0,865, 95%-os CI: 0,606, 1,233). A kevesebb terápiás vonallal kezelt metasztatikus emlőrákban végzett második III. fázisú vizsgálat, a 301. számú vizsgálat, egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel (n = 1102) végeztek az eribulin-mezilátmonoterápia OS és PFS, mint elsődleges összetett végpontok tekintetében mutatott hatásosságának értékelésére kapecitabin-monoterápiával összehasonlítva. A betegek legfeljebb három korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, köztük egy antraciklint és egy taxánt is, valamint az előrehaladott betegség kezelésére legfeljebb két kemoterápiás kúrát; a 0 korábbi kemoterápiában részesültek százalékos aránya 20,0%, az 1 korábbi kemoterápiában részesülteké 52,0%, míg a 2 korábbi kemoterápiában részesülteké 27,2% volt. A betegek HER2-státusza a következő volt: 15,3% pozitív, 68,5% negatív és 16,2% nem ismert, míg a betegek 25,8%-a háromszorosan negatív volt.
301. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció)
Hatásossági paraméter OS az ITT-populációban
1,0
Eribulin-mezilát Kapecitabin
Eribulin-mezilát
0,9 (n = 554) (n = 548)
0,8 Események száma 0,7 Medián (hónap) 15,9 14,5
Kapecitabin
a 0,6 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,879 (0,770, 1,003) b P-érték (lograng-próba) 0,056 0,5 a Cox-féle arányos hazárd modell b 0,4 A földrajzi helyzet és a Her2/neu státusz szerint rétegezve 0,3 0,2 0,1 0,0
IDŐ (hónap)
KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA
Eribulin-mezilát Kapecitabin A független értékeléssel megállapított progessziómentes túlélés hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban, a medián túlélési idő az előbbiben 4,1 hónap, míg az utóbbiban 4,2 hónap volt (HR 1,08; [95%-os CI: 0,932; 1,250]). A független értékeléssel megállapított objektív válaszarány szintén hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban; 11,0% (95%-os CI: 8,5; 13,9) az eribulin-csoportban és 11,5% (95%-os CI: 8,9; 14,5) a kapecitabin-csoportban. A 305. és 301. vizsgálat eribulin- és kontrollcsoportjában részt vevő HER2-negatív és HER2-pozitív betegek összesített túlélési adatai az alábbiakban láthatók:
305. vizsgálat – aktualizált összesített túlélés az ITT-populációban
Hatásossági paraméter
HER2-negatív HER2-pozitív
Eribulin- Eribulin-
TPC TPC
mezilát mezilát
(n = 192) (n = 40)
(n = 373) (n = 83)
Események száma 285 151 66 37 Hónapok medián száma 13,4 10,5 11,8 8,9 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,849 (0,695, 1,036) 0,594 (0,389, 0,907) p-érték (lograng-próba) 0,106 0,015
301. vizsgálat – összesített túlélés az ITT-populációban
Hatásossági paraméter
HER2-negatív HER2-pozitív
Eribulin- Eribulin-
Kapecitabin Kapecitabin
mezilát mezilát
(n = 380) (n = 83)
(n = 375) (n = 86)
Események száma 296 316 73 73 Hónapok medián száma 15,9 13,5 14,3 17,1 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,838 (0,715, 0,983) 0,965 (0,688, 1,355) p-érték (lograng-próba) 0,030 0,837 Megjegyzés: a 305. és 301. vizsgálatban nem szerepelt egyidejű anti-HER2-terápia. Liposarcoma Liposarcoma javallatban az eribulin hatásosságát a pivotális, III. fázisú sarcoma-vizsgálat (309. vizsgálat) támasztja alá. Ebben a vizsgálatban olyan betegek (n = 452) vettek részt, akik lokálisan kiújult, inoperábilis és/vagy metasztatikus lágyrész-sarcoma kétféle altípusa – leiomyosarcoma vagy liposarcoma – egyikében szenvedtek. A betegek legalább két korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, amelyek egyikének antraciklin-tartalmúnak kellett lennie (kivéve, ha ellenjavallt volt). Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. 2 A betegeket 1:1 arányban randomizálták 1,23 mg/m eribulinra, amelyet a 21 napos ciklusok 1. és 2 2 2
- napján alkalmaztak, vagy 850 mg/m , 1000 mg/m vagy 1200 mg/m dakarbazinra (az adagot a
vizsgálatot végző orvos határozta meg a randomizáció előtt), amelyet 21 naponta alkalmaztak. A 309. vizsgálatban az eribulin-karra randomizált betegeknél az OS statisztikailag szignifikáns mértékű javulását figyelték meg a kontroll karhoz viszonyítva. Ez az OS medián értékében (13,5 hónap az eribulinnal kezelt betegeknél vs. 11,5 hónap a dakarbazinnal kezelt betegeknél) bekövetkezett 2 hónapos javulásában nyilvánult meg. A progressziómentes túlélésben vagy az összesített válaszarányban nem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között az összesített populációban. Az eribulin kezelési hatásainak meghatározása a liposarcomás betegekre (45% differenciálatlan, 37% myxoid/kereksejtes és 18% pleomorf a 309. vizsgálatban) korlátozódik, és az OS és PFS előre tervezett alcsoportelemzésén alapul. Előrehaladott vagy metasztatikus leiomyosarcomában szenvedő betegeknél nem volt különbség az eribulin és a dakarbazin között a hatásosság tekintetében.
309. vizsgálat
309. vizsgálat 309. vizsgálat
Leiomyosarcoma
Liposarcoma alcsoport A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE ITT-populáció
alcsoport
Eribulin- Eribulin- Eribulin-
Dakarbazin Dakarbazin Dakarbazin
mezilát mezilát mezilát
(n = 72) (n = 152) (n = 224)
(n = 71) (n = 157) (n = 228)
Összesített túlélés
Események 52 63 124 118 176 181 száma Hónapok 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5 medián száma Relatív hazárd 0,511 (0,346, 0,753) 0,927 (0,714, 1,203) 0,768 (0,618, 0,954) (95%-os CI) Névleges 0,0006 0,5730 0,0169 p-érték
Progressziómentes túlélés
Események 57 59 140 129 197 188 száma Hónapok 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6 medián száma Relatív hazárd 0,521 (0,346, 0,784) 1,072 (0,835, 1,375) 0,877 (0,710, 1,085) (95%-os CI) Névleges 0,0015 0,5848 0,2287 p-érték
309. vizsgálat – Összesített túlélés a liposarcoma alcsoportban
1,0 0,8 Eribulin-mezilát 0,6 Dakarbazin 0,4 0,2 0,0
IDŐ (hónap)
KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA:
Eribulin-mezilát Dakarbazin
309. vizsgálat – Progressziómentes túlélés a liposarcoma alcsoportban
A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE
Eribulin-mezilát
Dakarbazin
Idő (hónap)
KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA:
Eribulin-mezilát Dakarbazin Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az eribulin-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák javallat esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az eribulin-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a rhabdomyosarcoma és a nem rhabdomyosarcoma lágyszöveti sarcoma kezelésének javallata esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás Az eribulin farmakokinetikáját gyors eloszlási fázis jellemzi, amelyet körülbelül 40 órás átlagos terminális felezési idővel egy elnyújtott eliminációs fázis követ. Eloszlási térfogata nagy (az átlagok 2 tartománya: 43–114 l/m ). Az eribulin gyengén kötődik plazmafehérjékhez. Az eribulin plazmafehérje-kötődése (100-1000 ng/ml) humán plazmában a 49% és 65% közötti tartományba esett. Biotranszformáció 14 C-eribulin betegeknek történt beadása után a változatlan eribulin volt a fő keringő vegyülettípus a plazmában. A metabolitok koncentrációi az anyavegyület kevesebb mint 0,6%-t tették ki, ami megerősíti, hogy az eribulinnak nincsenek jelentősebb humán metabolitjai.
Elimináció 2 Az eribulin clearance-e alacsony (az átlagok tartománya 1,16–2,42 l/h/m ). Heti alkalmazás mellett nem figyelhető meg az eribulin jelentős akkumulációja. A farmakokinetikai tulajdonságok a 2 0,22-3,53 mg/m -es eribulin-dózistartományban nem dózis- vagy időfüggőek. Az eribulin elsősorban az epével választódik ki. A kiválasztódásában szerepet játszó transzportfehérje jelenleg nem ismert. In vitro preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az eribulint a Pgp transzportálja. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy az eribulin klinikailag jelentős koncentrációkban in vitro nem Pgp-gátló. Továbbá a Pgp-gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása in vivo nem befolyásolja az eribulin-expozíciót (AUC és Cmax). Az in vitro vizsgálatok azt is jelezték, hogy az eribulin nem szubsztrátja a szerveskation-transzporter 1-nek (OCT1). 14 C-eribulin betegeknek történt adása után az adag körülbelül 82%-a választódott ki a széklettel és 9%-a a vizelettel, ami azt jelzi, hogy a renalis clearance nem jelentős útja az eribulin eliminációjának. A teljes radioaktivitás legnagyobb részét a változatlan eribulin tette ki a székletben és a vizeletben. Májkárosodás Egy vizsgálat során értékelték az eribulin farmakokinetikáját májmetasztázisok miatt enyhe (Child-Pugh A; n = 7) és közepesen súlyos (Child-Pugh B; n = 4) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A normál veseműködésű betegekhez (n = 6) képest az eribulin-expozíció enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 1,8-szeresére, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél pedig 3-szorosára emelkedett. Az eribulin enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek 2 2 0,97 mg/m -es adagban, és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,62 mg/m -es adagban történt beadása valamelyest magasabb eribulin-expozíciót eredményezett, mint amely normál 2 májműködésű betegnél 1,23 mg/m -es adag beadása után létrejött. Az eribulin alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Cirrhosis miatt májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatot (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél fokozott eribulin-expozíciót észleltek, nagymértékű interindividuális változékonyság mellett. Az eribulin farmakokinetikáját egy
- fázisú vizsgálat során értékelték, amelybe normál veseműködésű (kreatinin-clearance: ≥80 ml/perc;
n = 6), közepes fokú (30–50 ml/perc; n = 7) vagy súlyos fokú (15 – < 30 ml/perc; n = 6) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be. A kreatinin-clearance-et a Cockcroft–Gault-képlettel határozták meg. Közepes és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,5-szer (90%-os CI: 0,9–2,5) magasabb dózis-normalizált AUC(0-inf)-értéket figyeltek meg (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az eribulin in vitro a bakteriális reverz mutációs vizsgálat (Ames-teszt) során nem volt mutagén hatású. Az eribulin pozitív volt az egér-lymphoma mutagenezis-vizsgálatában, és klasztogén volt az in vivo patkány-micronucleus-vizsgálat során. Az eribulinnal karcinogenitás-vizsgálatokat nem végeztek. Az eribulinnal nem végeztek fertilitási vizsgálatot, de az ismételt adagolású, nem klinikai vizsgálatok eredményei alapján, amelyek testicularis toxicitást mutattak mind patkányoknál (a tubulus seminiferus epitheliumának hypocellularitása hypospermiával/aspermiával), mind kutyáknál, az eribulin-kezelés a férfiak nemzőképességét veszélyeztetheti. Egy patkányokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálat megerősítette, hogy az eribulin toxikus hatású az embrionális fejlődés során, és teratogén hatása van. Vemhes patkányokat 0,009, 0,027, 0,088 és 0,133 mg/kg-nak megfelelő eribulin-meziláttal kezeltek a 8., 10. és 12. gesztációs napon. Dózisfüggő hatásként a vemhességek felszívódásának emelkedett számát, valamint csökkent magzati testtömeget figyeltek meg 0,088 mg/kg és ennél nagyobb adagok
esetében, valamint 0,133 mg/kg-os adag mellett a fejlődési rendellenességek (az alsó állkapocs, a nyelv, a gyomor és a lép hiánya) fokozott előfordulási gyakoriságát regisztrálták.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Vízmentes etanol Injekcióhoz való víz Sósav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Felbontatlan injekciós üvegek 2 év Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam A hígítatlan oldat kémiai és fizikai stabilitása felbontás után, fecskendőben tárolva, 25 °C-on 4 órán át, illetve 2 °C – 8 °C-on 24 órán át igazolt. A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása a felhasználás során, 2 °C – 8 °C-on 72 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználás előtt a felhasználó a felelős, de ez az időszak normál esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C – 8 °C-on, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
2 ml oldatot tartalmazó 4 ml-es, színtelen, I-es típusú üvegből készült injekciós üveg, teflonbevonatú butil gumidugóval és lepattintható alumínium borítólemezzel ellátva. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Mevlyq citotoxikus daganatellenes gyógyszer, és mint minden toxikus vegyületet, elővigyázatossággal kell kezelni. Kesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Ha az oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha nyálkahártyára kerül, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. A Mevlyq-et csak a citotoxikus szerek kezelésében
megfelelő képzettséggel rendelkező személyzet készítheti el és adhatja be. A személyzet terhes tagja nem dolgozhat Mevlyq-kel. Aszeptikus technika alkalmazásával a Mevlyq legfeljebb 100 ml-re hígítható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. Beadást követően ajánlott átöblíteni az infúziós szereléket 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, biztosítandó, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Nem keverhető más gyógyszerekkel, és nem hígítható 5%-os glükóz oldatos infúzióban. Ha a készítmény beadásához adagolótüskét alkalmaznak, akkor át kell tekinteni az eszköz gyártója által mellékelt használati utasítást. A Mevlyq injekciós üvegek 13 mm-es dugóval vannak ellátva. A kiválasztott eszköznek kompatibilisnek kell lennie a kis injekciós üvegekhez való dugókkal. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
YES Pharmaceutical Development Services GmbH Basler Strasse 7 61352 Bad Homburg Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/23/1789/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. február 9
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.