Myalepta 3 mg por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Myalepta 3 mg por oldatos injekcióhoz Myalepta 5,8 mg por oldatos injekcióhoz Myalepta 11,3 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Myalepta 3 mg por oldatos injekcióhoz 3 mg metreleptint tartalmaz injekciós üvegenként*. 0,6 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldás után (lásd 6.6 pont) 5 mg metreleptint tartalmaz milliliterenként. Myalepta 5,8 mg por oldatos injekcióhoz 5,8 mg metreleptint tartalmaz injekciós üvegenként*. 1,1 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldás után (lásd 6.6 pont) 5 mg metreleptint tartalmaz milliliterenként. Myalepta 11,3 mg por oldatos injekcióhoz 11,3 mg metreleptint tartalmaz injekciós üvegenként*. 2,2 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldás után (lásd 6.6 pont) 5 mg metreleptint tartalmaz milliliterenként. *A metreleptin rekombináns humán leptinanalóg (amelyet Escherichia coli sejtekkel állíttatnak elő rekombináns DNS technológia segítségével, így rekombináns humán metionil-leptin jön létre). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz). Fehér liofilizált korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Myalepta a táplálék kiegészítésére, helyettesítő terápiának, a leptinhiány szövődményeinek

kezelésére javallott lipodystrophiás betegeknél:

• bizonyított veleszületett generalizált lipodystrophiában (Berardinelli−Seip-szindróma) vagy

szerzett generalizált lipodystrophiában (Lawrence-szindróma) szenvedő felnőtteknél és 2 éves és idősebb gyermekeknél;

• megerősített familiáris parciális lipodystrophiában vagy szerzett parciális lipodystrophiában

(Barraquer-Simons-szindróma) szenvedő felnőtteknél és 12 éves és idősebb serdülőknél, akiknél a standard kezelésekkel nem valósítható meg a megfelelő metabolikus kontroll.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést az anyagcserezavarok diagnosztizálásában és kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elkezdenie és figyelemmel kísérnie. Adagolás A metreleptin javasolt napi dózisa a testtömegen alapul, az 1. táblázatban megadottak szerint. Annak érdekében, hogy a betegek és gondozók megértsék, mi a helyes beadandó dózis, a gyógyszert felíró orvosnak meg kell adnia a megfelelő dózist milligrammban és a térfogatot milliliterben is. A gyógyszerelési hibák, többek között a túladagolás elkerülése érdekében be kell tartani a dózisszámítás és a dózismódosítás alábbi irányelveit. Javasolt a Myalepta használata közben 6 havonta ellenőrizni a beteg öninjekciózási technikáját. A dózisszámításhoz mindig a kezelés kezdetekor fennálló tényleges testtömeget kell használni.

1 táblázat A metreleptin ajánlott dózisa

Kiinduláskor mért Kiindulási napi dózis Dózismódosítás Maximális napi dózis

testtömeg (injekció térfogata) (injekció térfogata) (injekció térfogata)

Férfiak és nők, ≤ 40 kg 0,06 mg/ttkg 0,02 mg/ttkg 0,13 mg/ttkg (0,012 ml/ttkg) (0,004 ml/ttkg) (0,026 ml/ttkg)

Férfiak > 40 kg 2,5 mg 1,25 mg (0,25 ml) és 10 mg (0,5 ml) 2,5 mg (0,5 ml) között (2 ml)

Nők > 40 kg 5 mg 1,25 mg (0,25 ml) és 10 mg (1 ml) 2,5 mg (0,5 ml) között (2 ml) Dózismódosítás A klinikai válasz (pl. nem megfelelő metabolikus kontroll) vagy más megfontolás (pl. toleranciaproblémák, túlzott fogyás különösen gyermekeknél) alapján a dózis csökkenthető vagy növelhető az 1. táblázatban feltüntetett maximális dózisig. A még tolerálható maximális dózis kevesebb is lehet, mint az 1. táblázat maximális napi dózisa, ennek jele a túlzott fogyás, még abban az esetben is, amikor esetleg a metabolikus válasz nem teljes. A minimális klinikai válasz meghatározása legalább:

• 0,5% csökkenés a HbA1c-szintben és/vagy 25% csökkenés az inzulinigényben;

és/vagy

• 15% csökkenés a trigliceridek (TG) szintjében.

Ha 6 hónapos kezelés után nem látható klinikai válasz, akkor az orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a beteg megfelelő beadási technikát alkalmaz, a helyes dózist kapja, valamint betartja az étrendet. A kezelés leállítása előtt meg kell fontolni a dózis emelését. A metreleptin dózisnövelése felnőtteknél és gyermekeknél megfontolható a legalább 6 hónapos kezelés utáni nem teljes klinikai válasz alapján, ami lehetővé teszi az egyidejűleg adagolt inzulin, orális antidiabetikum és/vagy lipidcsökkentő dózisának csökkentését.

Gyermekeknél nem mindig figyelhető meg a HbA1c-szint és a trigliceridszint csökkenése, mivel a kezelés kezdetekor nem minden esetben vannak jelen anyagcserezavarok. Várhatóan a legtöbb gyermeknél szükség lesz a testtömegkilogrammonkénti dózis növelésére, különösen a serdülőkor elérésekor. A TG- és HbA1c-szint kórosabbá válása következhet be, ami a dózis emelését teheti szükségessé. Gyermekeknél az anyagcserezavarok hiányában a dózismódosítást elsősorban a testtömeg változásának megfelelően kell végrehajtani. Dózisemelést nem szabad 4 hétnél gyakrabban végezni. A testtömegcsökkenés miatti dóziscsökkentést hetente el lehet végezni. Fennáll a hypoglykaemia kockázata a Myalepta-val kezelt betegeknél, akik antidiabetikus kezelésben is részesülnek. A kiindulási inzulinigény nagymértékű, akár 50%-os vagy még nagyobb csökkentésére lehet szükség a kezelés korai szakaszában. Amikor az inzulinigény stabilizálódott, egyes betegeknél szükség lehet a többi antidiabetikus készítmény dózismódosítására is, hogy minimálisra csökkenjen a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.4 és 4.8 pont). A kezelés leállítása a betegeknél pancreatitis kockázata esetén A pancreatitis kockázata miatti (pl. pancreatitis a kórtörténetben, súlyos hypertriglyceridaemia) a Myalepta-kezelés leállításkor javasolt a dózis fokozatos csökkentése egy kéthetes időtartam alatt, amely alatt a betegnek alacsony zsírtartalmú értrendet javasolt követni. A fokozatos csökkentés ideje alatt monitorozni kell a trigliceridszintet, és szükség szerint meg kell fontolni a lipidcsökkentő gyógyszerek adagolásának megkezdését vagy dózisának módosítását. A pancreatitisnek megfelelő jelek és/vagy tünetek esetén azonnal megfelelő klinikai állapotfelmérést kell végezni (lásd 4.4 pont). Kihagyott dózis Ha a beteg kihagy egy dózist, azt a kihagyás észlelése után a lehető leghamarabb be kell adni, és a következő nap a normál adagolási rendet kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek A metreleptin klinikai vizsgálataiban nem vett részt elég 65 éves vagy idősebb beteg ahhoz, hogy meg lehessen határozni, máshogyan reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Az idős betegeknél általában óvatosan kell elvégezni a dózis kiválasztását és módosítását, noha kifejezett dózismódosításra nincs szükség. Vese- és májkárosodás A metreleptint nem vizsgálták vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nincs javasolt dózis. Gyermekek és serdülők A metreleptin biztonságosságát és hatásosságát 0–2 éves, generalizált lipodystrophiával élő, valamint 0–12 éves, parciális lipodystrophiával élő gyermekeknél nem igazolták. Gyermekekre vonatkozóan csak nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, különösen 6 évesnél fiatalabb, generalizált lipodystrophiával élők esetén. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Az egészségügyi szakembereknek képzésben kell részesíteniük a betegeket és gondozóikat a gyógyszer feloldására és a megfelelő subcutan injekciózási technikára vonatkozóan, hogy nehogy intramuscularis injekcióként adják be azt azok a betegek, akik csak minimális subcutan zsírszövettel rendelkeznek. A betegeknek és/vagy gondozóiknak a gyógyszer első dózisát egy képzett egészségügyi szakember felügyelete mellett kell elkészíteni és beadni.

Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni. A gyógyszer a nap bármely időpontjában beadható, az étkezések idejétől függetlenül. Az elkészített oldatot a has, comb vagy felkar szövetébe kell beadni. Ha ugyanarra a területre adják be az injekciót, javasolt minden nap másik beadási helyet használni. Az 1 ml-t meghaladó adagokat két injekcióként is be lehet adni (a napi teljes dózist egyenlően kell elosztani), hogy az injekció térfogata miatti lehetséges diszkomfortérzet minimális legyen. Amikor a térfogat miatt elosztják az adagokat, akkor azok különböző beadási helyeken egymás után beadhatók. Amikor kis dózisok/térfogatok kerülnek felírásra (pl. gyermekek számára) az injekciós üveg majdnem teljesen tele lesz a kívánt dózis kiszívása után is. Az elkészített oldat maradékát el kell dobni a használat után. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban, a betegeknek szóló információkat pedig a betegtájékoztatóban (7. pont).

2. táblázat A kezdő dózis kiszámítása

Tömeg és nem	Kezdő dózis kiszámítása
Férfiak és nők	Tömeg (kg) × 0,06 mg/ttkg = Egyéni napi kiindulási dózis mg-ban
≤ 40 kg, napi egy	Tömeg (kg) × 0,012 ml/ttkg = Egyéni napi kiindulási beadási térfogat
dózis	ml-ben

Példa: Egy 25 kg-os betegnél 0,06 mg/ttkg Myalepta-kezelést kezdenek. A beteg egyéni dózisa = 1,5 mg. A 25 kg-os betegnél 0,012 ml/ttkg = 0,3 ml Myalepta oldatot kell beadni kiinduláskor. Férfiak > 40 kg, napi A beteg egyéni, napi egyszeri dózisa mg-ban = 2,5 mg. egy dózis A napi egyszer beadandó dózis = 0,5 ml. Nők > 40 kg, napi egy A beteg egyéni, napi egyszeri dózisa mg-ban = 5 mg. dózis A napi egyszer beadandó dózis = 1 ml.

3. táblázat A Myalepta injekcióhoz való vízzel történő feloldásához szükséges fecskendő

Fecskendő Tű mérete (G és hossz)

Myalepta 3 mg por oldatos injekcióhoz 1,0 ml 21 G 40 mm-es tű Myalepta 5,8 mg por oldatos injekcióhoz 3,0 ml 21 G 40 mm-es tű Myalepta 11,3 mg por oldatos injekcióhoz 3,0 ml 21 G 40 mm-es tű

4. táblázat A Myalepta adagonkénti beadásához szükséges fecskendő

Fecskendő	Tű mérete (G és hossz)	A Myalepta beadandó dózistartománya
0,3 ml-es U100	31 G	Az alábbi adagokhoz:
inzulinfecskendő	8 mm-es tű	napi ≤ 1,5 mg/≤ 0,3 ml térfogat
1,0 ml	30 G	Az alábbi adagokhoz:

13 mm-es tű napi > 1,5 mg – 5 mg/0,3 ml – 1,0 ml térfogat 3,0 ml 30 G Az alábbi adagokhoz: 13 mm-es tű napi > 5 mg – 10 mg/> 1,0 ml térfogat

A 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a kezelés megkezdésekor a tényleges testtömeget kell használni a dózisszámításhoz; közülük pedig a legfeljebb 25 kg-os betegek esetében a kezdő dózis tekintetében az 5. táblázatot kell figyelembe venni.

5. táblázat Átváltási táblázat a 0,3 ml-es U100 inzulinfecskendőhöz

Beadandó

térfogati

A gyermek Az oldat tényleges Az oldat kerekített

A Myalepta dózisa „U” egység a

testtömege térfogata* térfogata

0,3 ml-es

fecskendőben

9 kg	0,54 mg	0,108 ml	0,10 ml	10
10 kg	0,60 mg	0,120 ml	0,12 ml	12
11 kg	0,66 mg	0,132 ml	0,13 ml	13
12 kg	0,72 mg	0,144 ml	0,14 ml	14
13 kg	0,78 mg	0,156 ml	0,15 ml	15
14 kg	0,84 mg	0,168 ml	0,16 ml	16
15 kg	0,90 mg	0,180 ml	0,18 ml	18
16 kg	0,96 mg	0,192 ml	0,19 ml	19
17 kg	1,02 mg	0,204 ml	0,20 ml	20
18 kg	1,08 mg	0,216 ml	0,21 ml	21
19 kg	1,14 mg	0,228 ml	0,22 ml	22
20 kg	1,20 mg	0,240 ml	0,24 ml	24
21 kg	1,26 mg	0,252 ml	0,25 ml	25
22 kg	1,32 mg	0,264 ml	0,26 ml	26
23 kg	1,38 mg	0,276 ml	0,27 ml	27
24 kg	1,44 mg	0,288 ml	0,28 ml	28
25 kg	1,50 mg	0,300 ml	0,30 ml	30

*Megjegyzés: A kiindulási és adagolási lépéseket a legközelebbi 0,01 ml-es értékre kell kerekíteni. A Myalepta napi egyszeri dózisa a 6. táblázat szerinti lépésekkel a maximális napi dózisig növelhető.

6. táblázat Dózismódosítás kiszámítása

Dózismódosítás

az alábbiak

Művelet

szerint

(ha szükséges)

Tömeg (kg) × 0,02 mg/ttkg = Dózismódosítás eredménye mg-ban A teljes napi beadandó térfogat a teljes dózis mg-ban, osztva 5-tel. Példa: Egy 15 kg-os betegnél 0,06 mg/kg Myalepta-kezelést kezdenek. A beteg egyéni dózisa = 0,9 mg. A 0,02 mg/ttkg-os dózisemelés a napi dózist Férfiak és nők 0,08 mg/ttkg-ra emeli = 1,2 mg. A teljes napi beadandó térfogat a teljes dózis ≤ 40 kg mg-ban, osztva 5-tel, ebben az esetben 1,2 mg/5 = 0,24 ml, ami 24 egységnek felel meg a 0,3 ml-es inzulinfecskendőn. A maximális napi dózis férfiaknál és nőknél 0,13 mg/ttkg vagy 0,026 ml/ttkg térfogatú injekció. Minden, 40 kg-nál nagyobb testtömegű betegnél a napi dózis egy módosítási lépése 1,25 mg vagy 0,25 ml beadási térfogat. A teljes napi beadandó térfogat a teljes dózis mg-ban, osztva 5-tel. Férfiak és nők Példa: Egy férfi betegnél napi 2,5 mg Myalepta-kezelést kezdenek. Az > 40 kg 1,25 mg-os dózismódosítási lépés a napi dózist 3,75 mg-ra emeli. A teljes napi beadandó térfogat 3,75 mg/5 = 0,75 ml. A maximális napi dózis férfiaknál és nőknél is 10 mg vagy 2 ml beadott térfogat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A klinikai vizsgálatokból származó adatok nem támasztják alá a biztonságosságot és a hatásosságot a HIV-vel összefüggő lipodystrophiában szenvedő betegeknél. Túlérzékenységi reakciók Jelentettek generalizált túlérzékenységet (pl. anafilaxia, urticaria vagy generalizált kiütés) a Myalepta-t alkalmazó betegeknél (lásd 4.8 pont). Az anafilaxiás reakció a gyógyszer beadása után azonnal jelentkezhet. Ha anafilaxiás reakció vagy más súlyos allergiás reakció jelentkezik, az alkalmazást azonnal, véglegesen abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. A Myalepta alkalmazásának abbahagyásával összefüggő akut pancreatitis Az utasítások be nem tartása vagy a Myalepta esetleges (hirtelen) abbahagyása a hypertriglyceridaemia és a kapcsolódó pancreatitis súlyosbodását okozhatja, különösen az olyan betegeknél, akiknél fennállnak a pancreatitis kockázati tényezői (pl. pancreatitis a kórtörténetben, súlyos hypertriglyceridaemia) (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél a metreleptin-kezelés alatt pancreatitis alakul ki, javasolt megszakítás nélkül tovább alkalmazni a metreleptint, mivel a kezelés hirtelen leállítása súlyosbíthatja a betegséget. Ha valamilyen ok miatt le kell állítani a metreleptin adását, javasolt egy kéthetes időszakban folyamatosan csökkentve leállítani a kezelést, alacsony zsírtartalmú étrend mellett, lásd 4.2 pont. A fokozatos csökkentés ideje alatt monitorozni kell a trigliceridszintet, és

szükség szerint meg kell fontolni a lipidcsökkentő gyógyszerek adagolásának megkezdését vagy dózisának módosítását. A pancreatitisnek megfelelő jelek és/vagy tünetek esetén azonnal megfelelő klinikai állapotfelmérést kell végezni. Hypoglykaemia együttesen alkalmazott inzulin és más antidiabetikumok mellett Fennáll a hypoglykaemia kockázata a Myalepta-val kezelt olyan betegeknél, akik antidiabetikus gyógyszereket kapnak, különösen inzulint vagy inzulinszekréciót serkentő szereket (pl. szulfonilureákat). A kiindulási inzulinigény nagymértékű, akár 50%-os vagy még nagyobb csökkentésére lehet szükség a kezelés első 2 hetében. Amikor az inzulinigény stabilizálódott, szükség lehet a többi antidiabetikum dózismódosítására is egyes betegeknél, hogy minimálisra csökkenjen a hypoglykaemia kockázata. Az egyidejűleg – különösen nagy dózisú – inzulinkezelést kapó, valamint az inzulinszekréciót serkentő szereket és a kombinációs kezelést kapó betegek vércukorszintjét szorosan monitorozni kell. Fel kell hívni a betegek és gondozóik figyelmét a hypoglykaemia jeleire és tüneteire. Klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemiát étel- vagy italfogyasztással és az antidiabetikus gyógyszerek dózismódosításával kezelték. Nem súlyos hypoglykaemiás események esetén meg lehet fontolni kezelésként a táplálkozás szabályozását az antidiabetikumok dózismódosításának alternatívájaként, a kezelőorvos véleménye alapján. Javasolt a beadási helyek váltogatása azon betegeknél, akik egyidejűleg inzulint (vagy más subcutan alkalmazott gyógyszert) és Myalepta-t is kapnak. T-sejtes lymphoma T-sejtes lymphoma eseteit (lásd 4.8 pont) jelentették a metreleptin használata alatt klinikai vizsgálatokban. Nem igazolták az ok-okozati összefüggést a gyógyszeres kezelés és a lymphoma kialakulása és/vagy progressziója között. Gondosan meg kell fontolni a kezelés előnyeit és kockázatait a szerzett generalizált lipodystrophiában szenvedő betegeknél és/vagy azon betegeknél, akik jelentős hematológiai rendellenességben szenvednek (beleértve az alábbiakat: leukopenia, neutropenia, csontvelő-rendellenességek, lymphoma és/vagy lymphadenopathia). Immunogenitás A klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran (88%) jelentek meg gyógyszer elleni antitestek (ADA) a metreleptin ellen. A betegek többségének vérében a metreleptin és egy rekombináns leptin receptor közötti reakciót gátló hatást figyeltek meg in vitro, de ennek befolyását a metreleptin hatásosságára nem sikerült megállapítani (lásd 4.8 pont). Noha klinikai vizsgálatokban nem igazolták, a neutralizáló antitestek elméletileg befolyásolhatják az endogén leptin aktivitását. Jelentős és súlyos fertőzések A súlyos fertőzésektől szenvedő betegeknél a metreleptin-kezelés folytatásáról a gyógyszert rendelő orvosnak kell döntenie. A metreleptin elleni gátló hatás kifejlődése és a súlyos fertőzések közötti összefüggés nem zárható ki (lásd 4.8 pont). Autoimmun betegségek Az autoimmun betegségek, ideértve a súlyos autoimmun hepatitiszt is, progresszióját/fellángolását figyelték meg néhány betegnél, akik Myalepta-kezelésben részesültek, azonban a metreleptin-kezelés és az autoimmun betegség progressziója között ok-okozati összefüggést megállapítani nem lehetett.

Az autoimmun alapbetegség fellángolásainak (azaz a tünetek hirtelen és súlyos formában való megjelenésének) szoros nyomon követése javasolt. Az autoimmun betegségben szenvedő betegek esetében a Myalepta-kezelés előnyeinek és lehetséges kockázatainak gondos mérlegelése szükséges. Terhesség Nem tervezett terhesség következhet be a luteinizáló hormon (LH) felszabadításának helyreállása miatt, lásd 4.6 pont. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Embereknél interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A leptin egy citokin, ami képes módosítani a citokróm P450 (CYP450) enzim képződését. Mivel nem zárható ki, hogy a metreleptin enzimindukción keresztül esetlegesen csökkenti a CYP3A szubsztrátjainak expozícióját, a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet a metreleptinnel való együttes alkalmazáskor (lásd 4.6 pont). Ezért a kezelés ideje alatt meg kell fontolni egyéb, nem hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazását. A metreleptin CYP450 enzimekre gyakorolt hatása klinikailag releváns lehet szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátok esetében, ahol a dózist egyénileg kell beállítani. A metreleptin-kezelés megkezdése vagy leállítása esetén az ilyen szerekkel kezelt betegeknél monitorozni kell a terápiás hatást (pl. warfarin) vagy a gyógyszerkoncentrációt (pl. ciklosporin vagy teofillin), és a szer egyéni dózisát szükség szerint módosítani kell. A Myalepta-kezelés megkezdésekor fennáll a hypoglykaemia kockázata azon betegeknél, akik antidiabetikus gyógyszereket, különösen inzulint vagy inzulinszekréciót serkentő szereket kapnak (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőbetegeknek javasolni kell, hogy amennyiben szükséges, alkalmazzanak megfelelő fogamzásgátlást a metreleptinnel-kezelés alatt. A Myalepta hormonális fogamzásgátlókkal történő együttes alkalmazása csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók biológiai hasznosulását (lásd 4.5 pont). Tájékoztatni kell a nőket, hogy használjanak alternatív, nem hormonális fogamzásgátlást, ha a Myaleptát hormonális fogamzásgátlókkal együtt alkalmazzák. Terhesség A Myalepta alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Vetélést, halvaszületést és koraszülést jelentettek a terhesség alatt metreleptinnel kezelt nőknél, azonban jelenleg nem áll rendelkezésre bizonyíték a kezeléssel kapcsolatos ok-okozati összefüggésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények kevés bizonyítékot szolgáltatnak a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a metreleptin, illetve a metreleptin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A humán anyatejben megtalálható az endogén leptin. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Myalepta alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Nincs arra vonatkozó adat, hogy a metreleptin fokozná a termékenységet az LH-ra való hatásán és a következményes nem tervezett terhesség lehetőségén keresztül (lásd 4.4 pont). Állatkísérletekben nem tapasztaltak nemkívánatos hatást a hímek és nőstények termékenységére vonatkozóan (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Myalepta kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket kimerültség és szédülés miatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Összesen 148, generalizált vagy parciális lipodystrophiában szenvedő beteg kapott metreleptint a klinikai vizsgálatokban. A biztonságossági és hatásossági adatokat az alábbi tulajdonságokkal rendelkező parciális lipodystrophiában szenvedő betegek alcsoportjában elemezték: 12 éves és idősebb serdülők, akiknek leptinszintje < 12 ng/ml, trigliceridszintje ≥ 5,65 mmol/l és /vagy HbA1c-szintje ≥ 8%. A generalizált lipodystrophia és a parciális lipodystrophia ezen alcsoportjának betegei körében jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat sorolja fel. Ezenkívül bemutatja a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat is. A klinikai vizsgálatokban leggyakrabban előforduló mellékhatás a hypoglykaemia (14%) és a testtömegcsökkenés (17%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások osztályozása a MedDRA szervrendszeri kategóriánként és az abszolút gyakoriság szerint történt a 7. táblázatban. A gyakoriságok meghatározása az alábbiak szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A generalizált és parciális lipodystrophiában szenvedő, klinikai vizsgálatokban kezelt betegek száma miatt nem lehet biztonsággal meghatározni az < 1% gyakorisággal előforduló eseményeket.

7. táblázat A klinikai vizsgálatok generalizált lipodystrophiás betegeinél és parciális

lipodystrophia alcsoport betegeinél, valamint a forgalomba hozatalt követően a Myalepta-val

kapcsolatban 1-nél több betegnél jelentett mellékhatások

Nagyon Gyakoriság nem

Szervrendszeri kategória Gyakori

gyakori ismert*

Fertőző betegségek és Influenza, pneumonia parazitafertőzések Immunrendszeri betegségek és Anaphylaxiás reakció tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Hypoglykaemia Csökkent étvágy Diabetes mellitus, betegségek és tünetek hyperphagia, inzulinrezisztencia Idegrendszeri betegségek és Fejfájás tünetek

Nagyon Gyakoriság nem

Szervrendszeri kategória Gyakori

gyakori ismert*

Szívbetegségek és a szívvel Tachycardia kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Mélyvénás thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés, dispnoe, mediastinalis betegségek és tünetek pleuralis folyadékgyülem

Emésztőrendszeri betegségek és Hasi fájdalom, Felső hasi fájdalom, tünetek hányinger hasmenés, pancreatitis, hányás A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia Pruritus, kiütés, betegségei és tünetei urticaria A csont- és izomrendszer, valamint Arthralgia, myalgia a kötőszövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel Menorrhagia kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség, Zsírszövet helyén fellépő reakciók véraláfutás az gyarapodása, vérzés

injekció beadási	az injekció beadási
helyén, erythema az	helyén, fájdalom az
injekció beadási	injekció beadási
helyén, reakciók az	helyén, pruritus az
injekció beadási	injekció beadási
helyén	helyén, duzzanat az

injekció beadási helyén, rossz közérzet, perifériás duzzanat Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Csökkent Neutralizáló Kóros vércukorszint, eredményei testtömeg antitestek emelkedett trigliceridszint a vérben, hatóanyagspecifikus antitestek megjelenése, glikozilált hemoglobin emelkedése, testtömeg-növekedés *A forgalomba hozatalt követő globális tapasztalatok Egyes kiválasztott nemkívánatos hatások leírása A metreleptin alkalmazásának abbahagyásával összefüggő akut pancreatitis Klinikai vizsgálatokban 6 (4 generalizált lipodystrophiával és 2 parciális lipodystrophiával élő) beteg tapasztalt a kezelés miatt kialakuló pancreatitist. Minden beteg kórtörténetében szerepelt a pancreatitis és a hypertriglyceridaemia. A metreleptin alkalmazásának hirtelen leállítása és/vagy nem megfelelő adása a feltételezések szerint 2 betegnél hozzájárult a pancreatitis megjelenéséhez. A pancreatitis kialakulása ezen betegeknél a feltételezések szerint a hypertriglyceridaemia visszatérése miatt volt, és ezért fokozta a pancreatitis kockázatát a hatékony hypertriglyceridaemia-kezelés leállítása. Hypoglykaemia A metreleptin csökkentheti az inzulinrezisztenciát a diabeteses betegeknél, amelynek köszönhetően lipodystrophiában és egyidejű cukorbetegségben szenvedő betegeknél hypoglykaemia alakulhat ki. A hypoglykaemia a feltételezés szerint összefügg a metreleptin-kezeléssel, és a vizsgált betegek

14,2%-ánál előfordult. A generalizált lipodystrophiás és parciális lipodystrophiás betegek alcsoportjában jelentett összes hypoglykaemiás eset enyhe volt, és nem mutatott szabályos kialakulási mintázatot vagy klinikai következményt. Az esetek többségét általában megfelelően szabályzott táplálkozással kezelni lehetett, és csak viszonylag kevés esetben kellett módosítani az antidiabetikus gyógyszerelést. T-sejtes lymphoma T-sejtes lymphomát három esetben jelentettek a metreleptin használata alatt klinikai vizsgálatokban. Mindhárom betegnek szerzett generalizált lipodystrophiája volt. A betegek közül kettőt diagnosztizáltak perifériás T-sejtes lymphomával a gyógyszer alkalmazása alatt. Mindketten immunhiányosak voltak, és a kezelés megkezdése előtt is jelentős hematológiai rendellenességekkel, köztük súlyos csontvelő-rendellenességekkel rendelkeztek. Egy egyedi esetben gyermekkorú, gyógyszert kapó betegnél anaplasticus nagysejtes lymphomát jelentettek, a betegnek nem volt a kezelés előtt hematológiai rendellenessége. Immunogenitás A klinikai vizsgálatokban (NIH 991265/20010769 és FHA101 vizsgálat) az elérhető adatokkal rendelkező generalizált lipodystrophiás és parciális lipodystrophiás betegeknél az ADA-k aránya 88% volt (74 betegből 65). In vitro a betegek kibővített csoportjába tartozók többségének vérében (102 betegből 98 esetében, azaz 96%-ban) a metreleptin és egy rekombináns leptin receptor közötti reakciót gátló hatást figyeltek meg, de ennek befolyását a metreleptin hatásosságára nem sikerült megállapítani. Öt, generalizált lipodystrophiában szenvedő betegnél jelentkezett súlyos és/vagy intenzív fertőzés, ami időbeni összefüggést mutatott a > 80%-os metreleptin elleni gátló aktivitással. Ezen események közé tartozott 1 súlyos és intenzív vakbélgyulladás epizód, 2 súlyos és intenzív pneumonia epizód, egy súlyos és intenzív sepsis és egy nem súlyos és intenzív gingivitis epizód 1 betegnél, valamint 6 súlyos és intenzív sepsis vagy bacteraemia és 1 nem súlyos intenzív fülfertőzés epizód 1 betegnél. Egy súlyos és intenzív vakbélgyulladásos fertőzés időbeni összefüggést mutatott metreleptin elleni gátló aktivitással egy parciális lipodystrophiában szenvedő betegnél, aki nem a parciális lipodystrophiás betegek alcsoportjában volt. Noha időbeli összefüggést mutattak, a jelenleg elérhető bizonyítékok alapján nem lehetséges egyértelműen bizonyítani vagy cáfolni a metreleptin-kezeléssel való direkt kapcsolatot. A metreleptin elleni gátló aktivitással rendelkező lipodystrophiás betegek az egyidejű fertőzéskor reagáltak a szokásos kezelésre (lásd 4.4 pont). Reakciók az injekció beadásának helyén A metreleptinnel kezelt lipodystrophiás betegek 3,4%-ánál jelentettek az injekció beadási helyén jelentkező reakciókat. A klinikai vizsgálatokban a lipodystrophiás betegek esetében jelentett összes esemény enyhe vagy középsúlyos volt, és egy esetben sem vezetett a kezelés abbahagyásához. A legtöbb esemény a kezelés megkezdése utáni első 1-2 hónapban jelentkezett. Gyermekek és serdülők Két befejezett klinikai vizsgálatban (NIH 991265/20010769 és FHA101) 52 gyermekgyógyászati beteg (4 parciális lipodystrophiás alcsoportba tartozó beteg és 48 generalizált lipodystrophiával élő) vett részt és kapott metreleptint. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 2 éves kor alatti, generalizált lipodystrophiás betegek esetében, illetve 12 év alatti parciális lipodystrophiás betegek esetében. Összességében a metreleptin biztonságossága és tolerálhatósága hasonló gyermekeknél és felnőtteknél. A generalizált lipodystrophiás betegeknél a mellékhatások teljes incidenciája életkortól függetlenül hasonló volt. 2 betegnél jelentettek súlyos mellékhatásokat, a hypertonia és az anaplasticus nagysejtes lymphoma rosszabbodását.

A parciális lipodystrophiában szenvedő betegeknél a korcsoportok közötti értékelés korlátozott a kis mintaelemszám miatt. Nem jelentettek mellékhatást gyermekgyógyászati betegek esetében a parciális lipodystrophiás betegek alcsoportjában. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A forgalomba hozatalt követően egy esetben, egy csecsemő volt 10-szeres metreleptin-túladagolásnak kitéve 8 hónapig. Ebben az esetben az elhúzódó túladagolás súlyos anorexiával társult, ami vitamin- és cinkhiányt, vashiányos vérszegénységet, fehérje- és energiahiányos alultápláltságot és alacsony mértékű tömeggyarapodást okozott, amelyek támogató kezelést és dózismódosítást követően rendeződtek. Túladagolás esetén a betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások jelei és tünetei tekintetében, és támogató kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, aminosavak és származékaik, ATC kód: A16AA07 Hatásmechanizmus A metreleptin a humán leptinreceptorhoz való kötődéssel és annak aktiválásával utánozza a leptin fiziológiai hatásait. A receptor az I. típusú citokinreceptor-családba tartozik, ami a JAK/STAT transzdukciós útvonalon keresztül hat. Csak a metreleptin metabolikus hatásait vizsgálták. Nincs várható hatása a subcutan zsír eloszlására. Klinikai hatásosság és biztonságosság A metreleptin-kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, egykaros vizsgálatban (NIH 991265/20010769 vizsgálat) értékelték örökletes vagy szerzett generalizált lipodystrophiával, illetve familiáris vagy szerzett parciális lipodystrophiával élő betegeknél. A betegek akkor voltak beválaszthatók, ha > 6 hónapos korúak voltak, leptinszintjük 12 ng/ml alatt volt és legalább 1 anyagcserezavarral rendelkeztek az alábbi 3-ból:

●	diabetes mellitus megléte, vagy
●	éhomi inzulinkoncentráció > 30 μNE/ml, vagy
●	éhomi trigliceridkoncentráció > 2,26 mmol/l vagy postprandialisan emelkedett trigliceridszint

> 5,65 mmol/l. A vizsgálat közös elsődleges hatásossági végpontjainak meghatározása az alábbi volt:

• a HbA1c-szint tényleges változása a kiindulástól a 12. hónapra, valamint
• az éhomi szérum trigliceridek százalékos változása a kiindulástól a 12. hónapra.

A NIH 991265/20010769 vizsgálatot 14 éven keresztül végezték, és az elsődleges hatásossági elemzést mind a generalizált lipodystrophiában szenvedő, mind a parciális lipodystrophiában szenvedő betegeknél elvégezték 12 hónap kezelést követően. Több adagolási rendet is felmértek a NIH vizsgálatban, ami a 4.2 pontban javasolt adagolást eredményezte.

Az egyidejűleg alkalmazott antidiabetikus és lipidcsökkentő kezelések rendjét nem tartották állandó szinten a vizsgálatban, de az elemzés nem mutatott szignifikáns különbséget a hatásosságban a teljes vizsgálati populációhoz képest az olyan betegeknél, akiknél nem történt dózisemelés vagy készítmény hozzáadása az antidiabetikus vagy lipidcsökkentő kezeléshez. Generalizált lipodystrophia A vizsgálatba bevont 66, generalizált lipodystrophiában szenvedő beteg közül 45 (68%) volt örökletes generalizált lipodystrophiás és 21 (32%) volt szerzett generalizált lipodystrophiás. Összességében a betegek közül 51 (77%) volt nő, 31 (47%) fehér, 11 (17%) spanyol-amerikai és 16 (24%) fekete. A medián életkor a kiinduláskor 15 év volt (tartomány: 1–68 év), és 45 beteg (68%) volt 18 évesnél fiatalabb. Az éhomi leptinkoncentráció mediánja kiinduláskor 1,0 ng/ml volt férfiaknál (tartomány: 0,3–3,3 ng/ml) és 1,1 ng/ml nőknél (tartomány: 0,2–5,3 ng/ml) a LINCO RIA tesztmódszer eredményei alapján. A metreleptin-kezelés medián időtartama 4,2 év volt (tartomány: 3,4 hónap–13,8 év). A gyógyszert subcutan kellett naponta egyszer vagy kétszer (két egyenlő adagban) beadni. A súlyozott átlagos napi dózis (azaz a különböző dózisok alkalmazási idejét is figyelembe vevő átlagos dózis) a kiinduláskor 40 kg-nál nagyobb testtömegű 48 beteg esetében 2,6 mg volt férfiaknál és 5,2 mg nőknél a kezelés első évében, és 3,7 mg férfiaknál és 6,5 mg nőknél a teljes vizsgálati időszakban. A súlyozott átlagos napi dózis a kiinduláskor legfeljebb 40 kg-os 18 betegnél 2,0 mg volt férfiaknál és 2,3 mg nőknél a kezelés első évében, és 2,5 mg férfiaknál és 3,2 mg nőknél a teljes vizsgálati időszakban.

8. táblázat Egy nyílt, egykaros vizsgálat (NIH 991265/20010769) elsődleges kimeneti eredményei

a kiértékelhető, metreleptinnel kezelt, generalizált lipodystrophiás betegeknél a 12. hónapban

n Kiindulás Változás a kiinduláshoz képest a

Paraméter

12. hónapra

HbA1c (%) 59

Átlag (SD) 8,6 (2,33) -2,2 (2,15)

P < 0,001

Éhomi trigliceridszint (mmol/l) 58

Átlag (SD) 14,7 (25,6) -32,1% (71,28)

P 0,001

SD = szórás Azon 45 generalizált lipodystrophiás beteg körében, akik kiindulási HbA1c-szintje legalább 7% volt, és rendelkeztek adattal a 12. hónapban, az átlagos (SD) kiindulási HbA1c-szint 9,6% (1,63) volt, és a HbA1c-szintben bekövetkezett átlagos csökkenés a 12. hónapra 2,8% volt. Azon 24 generalizált lipodystrophiás beteg körében, akik kiindulási trigliceridszintje legalább 5,65 mmol/l volt, és rendelkeztek adattal a 12. hónapban, az átlagos (SD) kiindulási trigliceridszint 31,7 mmol/l (33,68) volt, és a trigliceridszintben bekövetkezett átlagos százalékos csökkenés a 12. hónapra 72% volt. Azon 39 generalizált lipodystrophiás beteg körében, akik a kiinduláskor inzulint kaptak, 16 (41%) képes volt teljesen elhagyni az inzulinhasználatot a metreleptin alkalmazásának megkezdése után. A betegek többsége (13/16) a metreleptin alkalmazásának első évében tudta abbahagyni az inzulinhasználatot. Azon 32 generalizált lipodystrophiás beteg körében, akik a kiinduláskor oralis antidiabetikumot kaptak, 7 (22%) képes volt elhagyni annak használatát. Azon 34 generalizált lipodystrophiás beteg körében, akik a kiinduláskor lipidcsökkentő kezelést kaptak, összesen 8 (24%) hagyta el annak használatát a metreleptin-kezelés alatt. A vese- és májfunkciók javulása bizonyítást nyert a generalizált lipodystrophiában szenvedő, metreleptinnel kezelt betegeknél. Azon 24 beteg körében, akiknél rendelkezésre álltak a vesére

vonatkozó adatok, a fehérjekiválasztási arány a kiinduláshoz (1675,7 mg/24 óra) képest átlagosan -906,1 mg/24 óra értékkel változott a 12. hónapra. Azon 43 beteg körében, akiknél rendelkezésre álltak a májra vonatkozó adatok, a GPT (glutamát-piruvát transzamináz vagy más néven alanin-aminotranszferáz) szintje a kiinduláshoz (112,5 NE/l) képest átlagosan –53,1 NE/l értékkel, a GOT (glutamát-oxálacetát transzamináz vagy más néven aszpartát-aminotranszferáz) szintje pedig a kiinduláshoz (75,3 NE/l) képest átlagosan –23,8 NE/l értékkel változott a 12. hónapra. Parciális lipodystrophia alcsoport Parciális lipodystrophiában szenvedő betegek egy alcsoportját elemezték, akiknek trigliceridszintje legalább 5,65 mmol/l és/vagy HbA1c-szintje legalább 6,5% volt kiinduláskor. A 31, parciális lipodystrophiában szenvedő alcsoportba tartozó értékelt beteg közül 27 (87%) volt örökletes parciális lipodystrophiás és 4 (13%) volt szerzett parciális lipodystrophiás. Összességében a betegek közül 30 (97%) volt nő, 26 (84%) fehér, 2 (7%) spanyol-amerikai és 0 fekete. A medián életkor a kiinduláskor 38 év volt (tartomány: 15-64 év), és 5 beteg (16%) volt 18 évesnél fiatalabb. Az átlagos éhomi leptinkoncentráció a kiinduláskor 5,9 ng/ml (1,6–16,9) volt a LINCO RIA teszt mérése alapján. A metreleptin-kezelés medián időtartama 2,4 év volt (tartomány: 6,7 hónap-14,0 év). A gyógyszert subcutan kellett naponta egyszer vagy kétszer (két egyenlő adagban) beadni. A súlyozott átlagos napi dózis (azaz a különböző dózisok alkalmazási idejét is figyelembe vevő átlagos dózis) a kiinduláskor 40 kg-nál nehezebb 31 beteg esetében 7,0 mg volt a kezelés első évében és 8,4 mg a teljes vizsgálati időszakban.

9. táblázat Egy vizsgálat (NIH 991265/20010769) elsődleges kimeneti eredményei a kiértékelhető,

metreleptinnel kezelt, parciális lipodystrophiás alcsoportba tartozó betegek esetében a

12. hónapban

Paraméter n Kiindulás Változás a kiinduláshoz képest a

12. hónapra

HbA1c (%) 27

Átlag (SD) 8,8 (1,91) -0,9 (1,23)

P < 0,001

Éhomi trigliceridszint (mmol/l) 27

Átlag (SD) 15,7 (26,42) -37,4% (30,81)

P < 0,001

SD = szórás A parciális lipodystrophiás alcsoport azon 15 betege körében, akik kiindulási trigliceridszintje legalább 5,65 mmol/l volt, és rendelkeztek adattal a 12. hónapban, az átlagos (SD) kiindulási trigliceridszint 27,6 mmol/l (32,88) volt, és a trigliceridszintben bekövetkezett átlagos százalékos csökkenés a 12. hónapra 53,7% volt. A parciális lipodystrophiás alcsoport azon 18 betege körében, akik kiindulási HbA1c-szintje legalább 8% volt, és rendelkeztek adattal a 12. hónapban, az átlagos (SD) kiindulási HbA1c-szint 9,9% (1,59) volt, és a HbA1c-szintben bekövetkezett átlagos százalékos csökkenés a 12. hónapra 1,3% volt. Gyermekek és serdülők A generalizált lipodystrophia csoportban a korcsoportonkénti betegszám az alábbiak szerint alakult: 5 beteg volt < 6 éves (köztük egyetlen beteg < 2 éves), 12 beteg ≥ 6 – < 12 éves és 28 beteg ≥ 12 - < 18 éves; a parciális lipodystrophia alcsoportban nem volt < 12 éves beteg, és 4 beteg volt ≥ 12 - < 18 éves.

A generalizált lipodystrophia csoportban minden ≥ 6 éves korcsoportban csökkenést tapasztaltak a kiindulási HbA1c-szintben; a 12. hónapra bekövetkezett átlagos változás/az utolsó megfigyelt, továbbvezetett változás (last observation carried forward, LOCF) hasonló volt a két korcsoportban (-1,1% és –2,6%). Az 5, < 6 éves korú betegnél tapasztalt átlagos változás 0,2% volt. Ezek a korcsoportok között megfigyelt különbségek valószínűsíthetően a kiinduláskor mért átlagos HbA1c-szint különbségének köszönhetőek, ami a normál tartományban volt a < 6 éves betegeknél (5,7%), és alacsonyabb volt a ≥ 6 – < 12 éves betegeknél (6,4%), mint az idősebb korcsoportban (9,7%). A kiindulástól számított átlagos csökkenést figyelték meg a 12. hónapra/LOCF érték alapján a trigliceridszint esetében a generalizált lipodystrophia csoportban, nagyobb mértékű átlagos változást észleltek az idősebb korcsoportban (-42,9%) a fiatalabb korcsoportokhoz képest (10,5% és -14,1%). A parciális lipodystrophiás alcsoport 4, 12 és 18 év közötti betegénél az átlagos változás a

1. hónapra/LOCF érték alapján a HbA1c-szint esetében -0,7% volt, a trigliceridszint esetében pedig

-55,1% volt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Myalepta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően lipodystrophiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Kivételes körülmények Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre a metreleptin farmakokinetikájára vonatkozóan a lipodystrophiás betegeknél, ezért nem végeztek formális expozíció–válasz elemzéseket. Felszívódás A szérum leptin (endogén leptin és metreleptin) csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül 4,0 órával egyszeri, 0,1-0,3 mg/ttkg-os dózis subcutan beadása után jelentkezett egészséges felnőtt alanyoknál. Egy lipodystrophiával élő betegekkel végzett támogató vizsgálatban a medián tmax 4 óra volt (tartomány: 2-6 óra, N = 5) egyszeri metreleptinadag beadása után. Eloszlás Egy egészséges felnőtt alanyokkal végzett vizsgálatban a metreleptin intravénás beadása után a leptin térfogati eloszlása (endogén leptin és metreleptin) körülbelül 4-5-szörös plazmatérfogatú volt; a térfogat (átlag ± SD) a napi 0,3 mg/ttkg dózis esetében 370 ± 184 ml/ttkg, az 1,0 mg/ttkg dózis esetében 398 ± 92 ml/ttkg és a 3,0 mg/ttkg dózis esetében 463 ± 116 ml/ttkg volt. Biotranszformáció Nem végeztek formális anyagcsere-vizsgálatokat. Elimináció Nem klinikai adatok szerint a metreleptin eliminációjának legfőbb útvonala a renális clearance, és ehhez látszólag nem járul hozzá szisztémás metabolizmus vagy degradáció. Egyetlen subcutan 0,01-0,3 mg/ttkg-os dózis metreleptin egészséges felnőtt alanyoknak történő beadása után a felezési idő 3,8-4,7 óra volt. Intravénás alkalmazást követően a metreleptin clearance-e 79,6 ml/ttkg/óra volt egészséges önkénteseknél. A metreleptin clearance ADA-k jelenlétében késleltetettnek mutatkozik.

Magasabb akkumulációt figyeltek meg magasabb ADA-szint mellett. A klinikai válasz alapján dózismódosítást kell végezni (lásd 4.4 pont). Farmakokinetika a különleges betegcsoportokban Májkárosodás Nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nem klinikai adatok szerint a metreleptin eliminációjának legfőbb útvonala a renális clearance, és ehhez látszólag nem járul hozzá szisztémás metabolizmus vagy degradáció. Ezért a farmakokinetika módosulhat a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Életkor, nem, rassz, testtömegindex Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat az életkornak, nemnek, rassznak és testtömegindexnek a metreleptin farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozóan lipodystrophiás betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a várt farmakodinámiás válaszon, például étvágytalanságon és testtömegcsökkenésen kívüli egyéb hatás nem várható. Nem végeztek kétéves karcinogenitási vizsgálatot rágcsálóknál A metreleptin nem mutat genotoxicitási potenciált, és nem figyeltek meg proliferatív vagy preneoplasticus elváltozásokat egereknél és kutyáknál a legfeljebb 6 hónapos kezelést követően. Egerekkel végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak a párzással, termékenységgel vagy embryofoetalis fejlődéssel kapcsolatos mellékhatásokat a maximális vizsgált dózisig, ami a maximálisan javasolt klinikai dózis körülbelül 15-szöröse volt egy 60 kg-os beteg testfelszíne alapján számítva. Egy egerekkel végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a metreleptin megnyúlt gestatiót és dystociát okozott minden vizsgált dózisnál, amelynek kezdő dózisa körülbelül megfelelt a javasolt klinikai dózisnak egy 60 kg-os beteg testfelszíne alapján számítva. A megnyúlt gestatio eredményeképpen egyes nőstények elpusztultak ellés közben, és az utódoknak alacsonyabb volt a túlélése a közvetlenül születés utáni időszakban. Ezeket az eredményeket közvetve a metreleptin farmakológiájával kapcsolatosnak tulajdonítják, és a kezelt állatok tápanyaghiánya eredményezi, de az is lehetséges, hogy a spontán és oxitocinindukált összehúzódásokra gyakorolt gátló hatás miatt következik be, amit a leptinnel kezelt humán myometrium-szeleteken figyeltek meg. Csökkent anyai testtömeget figyeltek meg a gestatiótól kezdve a szoptatásig minden dózis esetében, és ez csökkent testtömegű utódokat eredményezett elléskor, ami egészen a kifejlett korig megmaradt. Azonban nem figyeltek meg fejlődési rendellenességet, és nem érintette egyik dózis sem az első és második generáció szaporodási teljesítményét. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem tartalmaztak toxikokinetikai elemzést. Különálló vizsgálatok azonban felfedték, hogy az egérmagzatok metreleptin-expozíciója alacsony volt (< 1%) a vemhes egérnek subcutan beadott metreleptin injekció után. A vemhes egerek AUC expozíciója körülbelül 2–3-szor volt magasabb, mint a nem vemhes egereknél megfigyelt érték 10 mg/ttkg metreleptin subcutan beadását követően. 4–5-szörös emelkedést figyeltek meg a t1/2-értékben a vemhes egereknél a nem vemhes egerekhez képest. A vemhes állatoknál megfigyelt nagyobb metreleptin-expozíció és hosszabb t1/2 összefügghet a csökkent eliminációs kapacitással, mivel a vemhes egereknél nagyobb mértékben kötődött az oldott leprinreceptorhoz.

Nem végeztek olyan vizsgálatokat, amelyben a metreleptint közvetlenül juvenilis állatoknak adták. Ugyanakkor, a publikált vizsgálatok szerint az euleptinaemiás, serdülőkor előtt álló nőstény egereknél a serdülőkor hamarabb következett be.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glicin szacharóz poliszorbát 20 glutaminsav nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év. Injekcióhoz való vízzel történő feloldás után azonnal fel kell használni a gyógyszert, az nem tárolható későbbi felhasználás céljából.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Myalepta 3 mg por oldatos injekcióhoz

1. típusú üvegből készült injekciós üveg (3 ml), klórbutil gumidugóval és alumínium lezáró/piros

műanyag lepattintható kupakkal. Myalepta 5,8 mg por oldatos injekcióhoz

1. típusú üvegből készült injekciós üveg (3 ml), klórbutil gumidugóval és alumínium lezáró/kék

műanyag lepattintható kupakkal. Myalepta 11,3 mg por oldatos injekcióhoz

1. típusú üvegből készült injekciós üveg (5 ml), klórbutil gumidugóval és alumínium lezáró/fehér

műanyag lepattintható kupakkal. 1 vagy 30 injekciós üveges kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A beteg 1 vagy 30 injekciós üveg Myalepta-t fog kapni egy dobozban, kiszereléstől függően, amit a felhasználás napjáig hűtőszekrényben kell tárolni. A beteg külön fogja megkapni az oldószert (azaz az injekcióhoz való vizet), a feloldáshoz használatos fecskendőket/tűket, a beadáshoz használatos fecskendőket/tűket, az alkoholos törlőkendőket és az éles eszközök kidobására szolgáló tárolóedényt. A feloldásra vonatkozó utasítások 1. Vegye ki az injekciós üveget a hűtőszekrényből, és hagyja az injekciós üveget 10 percig melegedni, hogy elérje a szobahőmérsékletet (20 °C – 25 °C) a feloldás előtt. 2. Szemrevételezéssel vizsgálja meg a gyógyszert tartalmazó injekciós üveget. A liofilizált por korongjának érintetlennek és fehér színűnek kell lennie. 3. Feloldás: Myalepta 3 mg por oldatos injekcióhoz Egy 1 ml-es fecskendővel, 21 G-s vagy kisebb átmérőjű tűvel szívjon fel 0,6 ml injekcióhoz való vizet. Ne használjon más oldószert a feloldáshoz! Myalepta 5,8 mg por oldatos injekcióhoz Egy 3 ml-es fecskendővel, 21 G-s vagy kisebb átmérőjű tűvel szívjon fel 1,1 ml injekcióhoz való vizet. Ne használjon más oldószert a feloldáshoz! Myalepta 11,3 mg por oldatos injekcióhoz Egy 3 ml-es fecskendővel, 21 G-s vagy kisebb átmérőjű tűvel szívjon fel 2,2 ml injekcióhoz való vizet. Ne használjon más oldószert a feloldáshoz! 4. Vezesse a tűt a liofilizált port tartalmazó injekciós üvegbe a dugó közepébe szúrva azt, és irányítsa a kifolyó oldószert az injekciós üveg falára, hogy elkerülje a túlzott habképződést. 5. Húzza ki a tűt és a fecskendőt az injekciós üvegből, és óvatos forgatással oldja fel teljesen a tartalmát, amíg a folyadék le nem tisztul. Ne rázza és ne kevergesse erősen! A feloldott oldat kevesebb mint 5 perc alatt letisztul. A megfelelő összekeverés után a Myalepta feloldott oldata tiszta, színtelen, és nem látszanak benne száraz poros csomók, buborékok és hab. Ne használja fel, ha az oldat elszíneződött vagy zavaros, illetve, ha darabos részecskék maradnak benne! 6. Feloldás után az oldat milliliterenként 5 mg metreleptint tartalmaz. 7. A beadásra vonatkozó utasításokat lásd 4.2 pontban. Az injekcióhoz való vízzel feloldott Myalepta egyszeri felhasználásra szolgál, és azt azonnal be kell adni. Megsemmisítés Az elkészített, de fel nem használt oldatot nem szabad későbbi felhasználás céljából tárolni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Olaszország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Myalepta 3 mg por oldatos injekcióhoz EU/1/18/1276/003 EU/1/18/1276/004 Myalepta 5,8 mg por oldatos injekcióhoz EU/1/18/1276/005 EU/1/18/1276/006 Myalepta 11,3 mg por oldatos injekcióhoz EU/1/18/1276/001 EU/1/18/1276/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. március 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.