Myfenax 500 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Myfenax 250 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg mikofenolát-mofetilt tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula) A kapszulatest karamell színű, nem átlátszó, tengely irányban fekete színű „250” jelöléssel van ellátva. A kapszulasapka világoskék színű, nem átlátszó, tengely irányban fekete színű „M” jelöléssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Myfenax ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült, felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) betegek számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak megfelelő képesítéssel rendelkező transzplantációs szakorvos végezheti. Adagolás Felnőttek Veseátültetés A kezelést az átültetés után 72 órán belül kell elkezdeni. Az ajánlott adag veseátültetett betegeknek naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). Szívátültetés A kezelést az átültetés után 5 napon belül kell elkezdeni. Az ajánlott adag szívátültetett betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Májátültetés A májátültetés utáni első 4 napig intravénás mikofenolát-mofetil-kezelést kell adni, majd amint lehetséges, meg kell kezdeni az oralis mikofenolát-mofetil-kezelést. Az ajánlott oralis adag májtranszplantált betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév között) Az ebben a szakaszban található, gyermekgyógyászati adagolásra vonatkozó információk a mikofenolát-mofetil-termékcsalád valamennyi szájon át szedhető készítményére vonatkoznak. A különböző, szájon át szedhető készítmények klinikai felügyelet nélkül nem helyettesíthetők. A mikofenolát-mofetil ajánlott kiindulási dózisa vese-, szív- vagy májtranszplantált gyermekek és 2 serdülők esetén naponta kétszer 600 mg/m (testfelszín [body surface area, BSA]) oralisan alkalmazva

(a kiindulási teljes napi dózis nem haladhatja meg a napi 2 g-ot, belsőleges szuszpenzió esetében pedig a 10 ml-t (1 g/5 ml)). A dózist és a gyógyszerformát klinikai értékelés alapján egyénre kell szabni. Amennyiben a beteg jól tolerálja a javasolt kiindulási dózist, ezzel azonban nem érhető el klinikailag elégséges mértékű immunszuppresszió gyermek- és serdülőkorú szívátültetett vagy májtranszplantált betegek esetében, a 2 dózis naponta kétszer 900 mg/BSA m -re növelhető (a maximális teljes napi adag 3 g, illetve 15 ml a belsőleges szuszpenzió esetében (1 g/5 ml)). A gyermek- és serdülőkorú veseátültetett betegek 2 esetében javasolt fenntartó dózis naponta kétszer 600 mg/m marad (a maximális teljes napi dózis 2 g, vagy belsőleges szuszpenzió esetében pedig 10 ml (1 g/5 ml)). A mikofenolát-mofetil por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény (1 g/5 ml) olyan betegeknél alkalmazható, akik nem tudnak kapszulát vagy tablettát lenyelni és/vagy akiknek a testfelszíne kisebb 2 mint 1,25 m , mivel náluk fokozottan fennáll a fulladás veszélye. Azoknak a betegnek, akiknek 2 testfelülete 1,25-1,5 m , a mikofenolát-mofetil-kapszula naponta kétszer 750 mg dózisban (1,5 g-os 2 napi adag) adható. Azoknak a betegeknek, akiknek a testfelülete meghaladja 1,5 m -t, a mikofenolátmofetil-kapszula vagy -tabletta naponta kétszer 1 g dózisban (2 g-os napi adag) adható. Minthogy egyes mellékhatások gyakrabban fordulnak elő ennél a korcsoportnál (lásd 4.8 pont), mint a felnőtteknél, átmeneti dóziscsökkentésre vagy a kezelés megszakítására lehet szükség. Ilyen esetekben a vonatkozó klinikai faktorokat figyelembe kell venni, beleértve a reakció súlyosságát is. Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek Idős, veseátültetett betegeknél az ajánlott adag 1 g naponta kétszer, szív- vagy májátültetett idős betegeknél 1,5 g naponta kétszer. Vesekárosodás / 2 Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta < 25 ml/perc1,73 m ) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graftvesefunkció műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett, vagy májátültetett betegeknél. Súlyos májkárosodás Nem szükséges az adagot módosítani súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő, vesetranszplantált betegeknél. Nincsenek adatok súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő, szívátültetett betegeknél. Kezelés a kilökődési periódus alatt Felnőttek A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Az átültetett szív kilökődése esetén nincs alapja a dózismódosításnak. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan transzplantáción átesett gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányoknál és nyulaknál, a kapszulákat nem szabad felnyitni vagy összetörni, hogy elkerülhető legyen a kapszulában lévő por belélegzése, illetve annak közvetlen érintkezése a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Amennyiben ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

A Myfenax nem adható mikofenolát-mofetillel, vagy mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A kezelés nem alkalmazható olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akik nem használnak igen hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont). A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akiknek nincs negatív terhességiteszt-eredményük (lásd 4.6 pont). A kezelés nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha más megfelelő, alternatív, a szervkilökődést megakadályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont). A kezelés nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a Myfenax is növeli a

4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az ultraibolya (UV) sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával.

Az immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, így a mikofenolát-mofetillel kezelteknél is, nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések, mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B- vagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BKvírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben mikofenolátmofetilről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum-IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum-immunoglobulinokat mérni kell azoknál a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását.

Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és dyspnoe. Vérképzőszerv és immunrendszer A mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés, vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év 3 végéig havonta. Ha neutropenia alakul ki (abszolút neutrofilszám < 1,3 × 10 /µl) megfontolandó a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. Mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasiás eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest-aplasia mechanizmusa nem ismert. A mikofenolát-mofetil dózisának csökkentésekor vagy a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest aplasia rendeződhet. A graftkilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont). A mikofenolát-mofetilt kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a mikofenolát-mofetil-kezelés ideje alatt végzett vakcináció, kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő, gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenzavakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-, bélrendszer A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások, beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt, ezért a kezelést nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén. A mikofenolát inozin-monofoszfát-dehidrogenáz- (IMPDH) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz- (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch–Nyhan- és Kelley–Seegmiller-szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha a kombinációs terápiát az MPA enterohepatikus körforgását gátló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról, például ciklosporinról olyan egyéb gyógyszerekre váltják, amelyek nem rendelkeznek ilyen hatással, pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok), elővigyázatossággal kell alkalmazni, mert csökkenthetik a mikofenolát plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). A mikofenolát-mofetilt nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták.

A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A terápiás gyógyszerszint monitorozása Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a nagy immunológiai kockázatú betegek (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása vagy megvonása) megfelelő immunszuppressziójának biztosítása érdekében. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű információ azt jelzi, hogy a következő nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél:

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre.

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia

szívtranszplantált betegeknél. Ez vonatkozik a 6 évesnél fiatalabb gyermekekre az idősebb betegekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermekés serdülőkorú betegekkel összehasonlítva. A mikofenolát-mofetilt alkalmazó betegeknél teljes vérképvizsgálatot kell végezni heti rendszerességgel az első hónapban, havonta két alkalommal a kezelés második és harmadik hónapjában, majd havi rendszerességgel az első év során. Neutropenia kialakulása esetén indokolt lehet a mikofenolát-mofetil alkalmazásának megszakítása vagy abbahagyása.

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A kezelést körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél súlyos emésztőrendszeri betegség áll fenn. Idősek Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövet-invazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont). Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27%) jelentettek terhesség alatti mikofenolátí-mofetil-expozíció esetén. Ezért a kezelés terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a mikofenolát-mofetil-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolát- mofetilt alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel szilárd klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont) a mikofenolát-mofetilterápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer

egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására. A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatók. Oktatási anyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra, és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők, és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhességmegelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt, továbbá legalább 6 hétig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt illetve 90 napig a mikofenolát-mofetilkezelés befejezése után. Segédanyag A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aciklovir Magasabb aciklovir-plazmakoncenrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8%-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir, a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét gyógyszer koncentrációja tovább emelkedhet. Antacidok és protonpumpa-gátlók Antacidok, pl. magnézium- és alumínium-hidoxidok, valamint protonpumpa-gátlók, beleértve a lanzoprazolt és a pantoprazolt, és mikofenolát-mofetil együttadásakor az MPA expozíciójának csökkenését észlelték. Az átültetett szerv kilökődésének vagy a graft elvesztésének arányában nem találtak szignifikáns különbséget, amikor összehasonlították a mikofenolát-mofetil plusz protonpumpa-gátlókat, illetve a csak mikofenolát-mofetilt (protonpumpa-gátlókat nem) szedő betegeket. Ezen adatok alátámasztják ennek a feltevésnek az extrapolációját az összes antacidra, mivel mikofenolát-mofetil és magnézium vagy alumínium hidroxid-tartalmú antacidok együttadásakor az expozíció csökkenése számottevően kisebb, mint a mikofenolát-mofetil és protonpumpa-gátlók együttadásakor. Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl. kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok) Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatásosságát csökkenthetik.

Kolesztiramin Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA-AUC 40%-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). A két gyógyszer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatása csökkenhet. Ciklosporin A A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja. Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják az MPA-AUC-szint kb. 30%-os növekedése várható. A CsA gátolja az MPA enterohepatikus körforgását, ami 30-50%-kal alacsonyabb MPA-expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a mikofenolát-mofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos mikofenolát-mofetil-dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszuppresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem gátolja. A β−glükuronidázt termelő baktériumok elleni antibiotikumok (pl.: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) a bélben befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet. Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre: Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett és az antibiotikum megszakítását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkciójára utaló klinikai bizonyíték, akkor a mikofenolát-mofetil adagjának megváltoztatása általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően. Norfloxacin és metronidazol Egészséges önkénteseknél semmilyen szignifikáns kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolátmofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen mikofenolát-mofetil-adag beadása után. Trimetoprim/szulfametoxazol Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására. A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl. izavukonazol, telmizartán) Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az MPAexpozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a mikofenolát-mofetilt egyidejűleg alkalmazzák. Izavukonazol Az MPA-expozíció (AUC0-∞) 35%-kal történő növekedését figyelték meg, ha izavukonazollal egyidejűleg alkalmazták. Telmizartán Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körülbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartán a PPAR-gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gamma-receptor) expresszójának fokozásával megváltoztatja az MPA eliminációját, ami fokozott uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9) -expressziót és -aktivitást eredményez. Összehasonlítva a transzplantátumkilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos

események profilját a mikofenolát-mofetil- és egyidejűleg telmizartán-kezelésben részesülő betegek és a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye. Ganciklovir Az oralis mikofenolát-mofetil és intravénás ganciklovir ajánlott dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a gyógyszerek együttes adása (kompetíció a renális tubuláris szekrécióért) az MPAG és a ganciklovir koncentrációjának növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a mikofenolát-mofetil-adag módosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a mikofenolát-mofetilt, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl. a valganciklovirt együtt adják, figyelembe kell venni a ganciklovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Oralis fogamzásgátlók Az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikáját és farmakodinamikáját a mikofenolát-mofetil együttes alkalmazása nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben (lásd 5.2 pont). Rifampicin A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPAexpozíció (AUC0-12h) 18%-kal, azaz 70%-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA-expozíciós szinteket ellenőrizni és a mikofenolát-mofetiladagokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon. Szevelamer Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30%-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25%-kal az AUC0-12h-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a mikofenolát-mofetilt legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról. Takrolimusz Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolátmofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC- vagy Cmax-értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz-AUC kb. 20%-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (1,5 g naponta kétszer, reggel és este) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban úgy tűnt, hogy veseátültetett betegeknél a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd még 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák Élő kórokozót tartalmazó vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitestválaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Lehetséges kölcsönhatások A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG AUCértékét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek,

kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A mikofenolát-mofetil szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása. Terhesség A mikofenolát-mofetil terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akiknek nincs negatív terhességiteszt-eredményük (lásd 4.3 pont). A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát, és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan. A terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű, negatív szérum- vagy vizelet-terhességiteszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl. nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon orvoshoz. A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár;

• A mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán abortuszt,

összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.

• Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség olyan

nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil-expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%-a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5%-a). A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt mikofenolát-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:

• A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külsőhallójárat-atresia (középfül).
• Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol

ülő szemüregek.

• A szem rendellenességei (pl. coloboma).
• Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.
• Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).

• Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső-atresia).
• Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.
• Vesefejlődési rendellenességek.

Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:

• Microphtalmia
• Veleszületett plexus chorioideus cysta
• Septum pellucidum agenesia
• Nervus olfactorius agenesia.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél, a kezelés ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Férfiak A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően. Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait. Termékenység A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2 3 szorosa az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak veseátültetett betegeknél, és 1,3 2 szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak szívátültetett betegeknél. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgenerációnál, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5 szerese volt veseátültetett, és az ajánlott 3 g/nap adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,3 szerese volt szívátültetett betegeknél. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mikofenolát-mofetil közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén elővigyázatossággal járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakterialis infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a mikofenolát-mofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az

1. táblázatban találhatók, a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakorisági kategóriák szerint

csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese-, a máj-, és a szívtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek.

1. táblázat: Mellékhatások a mikofenolát-mofetil-kezelést felnőtteknél és serdülőknél

tanulmányozó vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követő esetbejelentések alapján

Mellékhatás

(MedDRA)

Szervrendszeri

kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszer Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Bakteriális fertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gombás fertőzés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Protozoon fertőzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vírusfertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Jóindulatú bőrdaganat Gyakori Gyakori Gyakori Lymphoma Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Lymphoproliferatív rendellenességek Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Daganat Gyakori Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvértestaplasia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Csontvelő-elégtelenség Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ecchymosis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Leukocytosis Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Nem gyakori Pseudolymphoma Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Acidózis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Mellékhatás

(MedDRA)

Szervrendszeri

kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Hypercholesterinaemia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperkalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypocalcaemia Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hypokalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesiaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hyperurikaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Köszvény Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Gyakori Gyakori Gyakori

Pszichiátriai kórképek

Zavartság	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Depresszió	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Insomnia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Nyugtalanság Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Abnormális gondolatok Nem gyakori Gyakori Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Paraesthesia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Somnolentia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Tremor Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Convulsio Gyakori Gyakori Gyakori Dysgeusia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypertonia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypotonia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphocele Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vénás trombózis Gyakori Gyakori Gyakori Vasodilatatio Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Bronchiectasia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Mellékhatás

(MedDRA)

Szervrendszeri

kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Hasi puffadás Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Colitis Gyakori Gyakori Gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Esophagitis Gyakori Gyakori Gyakori Eructatio Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Flatulentia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gastritis Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis

haemorrhagia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gastrointestinalis fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gingiva hyperplasia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Ileus	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Szájnyálkahártya-fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Nausea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancreatitis Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Stomatitis Gyakori Gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben Gyakori Gyakori Gyakori Emelkedett laktátdehidrogenáz-szint a vérben Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszint Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hepatitis Gyakori Nagyon gyakori Nem gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Sárgaság Nem gyakori Gyakori Gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Acne Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Alopecia Gyakori Gyakori Gyakori Bőrkiütés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Bőr-hypertrophia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Mellékhatás

(MedDRA)

Szervrendszeri

kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Emelkedett húgysavszint a vérben Nem gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Asthenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hidegrázás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Oedema Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hernia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Gyakori Gyakori Fájdalom Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Láz Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori De novo purinszintézisgátlókkal összefüggő akut Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori gyulladásos szindróma Kiválasztott mellékhatások leírása Rosszindulatú elváltozások Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a

4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok vese- és szívátültetett betegeknél, nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt.

Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és fungalis fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágens és látens virális reaktiváció okoz. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel növekszik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium-fertőzés volt. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolát-mofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese-, szív , és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMV-viraemia/szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő. Az immunszuppresszánsokkal, köztük a mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél BK-vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolátmofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak.

Tiszta vörösvértest-aplasiás (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Rendellenes neutrophil-morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger–Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil-működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophilmaturációra emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy, mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulteratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenát és gastritis haemorrhagiás formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetil-kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus oedemát és az anafilaxiás reakciót is. Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Spontán abortusz eseteit jelentették, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegeknél, lásd 4.6 pont. Veleszületett fejlődési rendellenességek Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan betegek gyermekeinél, akik mikofenolátot más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd 4.6 pont. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél. Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél. Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók A kulcsfontosságú vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arcés scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletalis fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom. A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A mellékhatások típusát és gyakoriságát egy olyan hosszú távú klinikai vizsgálatban tanulmányozták,

amelybe 33 vesetranszplantált pediátriai (3–betöltött 18. életév közötti) beteget vontak be, akik naponta kétszer 23 mg/ttkg mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át. Összességében az ennél a 33 gyermeknél és serdülőnél megállapított biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amelyet a felnőtt szerviallograft-recipienseknél figyeltek meg. Hasonló megfigyeléseket tettek egy másik klinikai vizsgálatban is, amelyet 100 vesetranszplantált pediátriai (1 éves és betöltött 18. életév közötti) beteg bevonásával végeztek. Azoknál a betegeknél, 2 2 akik 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át, naponta kétszer, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kapó felnőtteknél tapasztaltakhoz. A gyakrabban előforduló mellékhatásokat az alábbi 2. táblázat ismerteti:

2. táblázat: Száz gyermek- és serdülőkorú vesetranszplantált beteg esetében a

mikofenolát-mofetilt tanulmányozó vizsgálatban gyakrabban észlelt mellékhatások

2 2

összefoglalása (adagolás az életkor/testfelszín alapján [600 mg/m , legfeljebb 1 g/m

naponta kétszer.])

Mellékhatás <6 évesek 6-11 évesek 12-18 évesek

(n=33) (n=34) (n=33)

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori parazitafertőzések (48,5%) (44,1%) (51,5%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (30,3%) (29,4%) (12,1%) Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (51,5%) (32,4%) (27,3%)

Emésztőrendszeri betegségek és

tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (87,9%) (67,6%) (30,3%) Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (69,7%) (44,1%) (36,4%) A betegek egy alpopulációjából (vagyis a 100-ból 33 betegtől) származó adatok alapján magasabb volt a súlyos hasmenés (gyakori, 9,1%) és a mucocutan candidiasis (nagyon gyakori, 21,2%) gyakorisága 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mint az idősebb pediátriai betegek kohorszában, utóbbiaknál ugyanis nem számoltak be súlyos hasmenésről (0,0%), a mucocutan candidiasis pedig gyakori volt (7,5%). A pediátriai máj- és szívtranszplantált betegekre vonatkozó, rendelkezésre álló orvosi szakirodalom áttekintése rámutat, hogy a jelentett mellékhatások típusa és gyakorisága összhangban van a veseátültetés után gyermek- és serdülőkorú, valamint felnőtt betegeknél megfigyelt mellékhatásokkal.

A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a következő mellékhatások gyakorisága magasabb a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont):

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre;

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia a

6 évesnél fiatalabb szívtranszplantált betegeknél, az idősebb gyermekekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermek- és serdülőkorú betegekkel összehasonlítva;

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A 2 évesnél fiatalabb vesetranszplantált betegeknél magasabb lehet a fertőzések és a légúti események kockázata, mint az idősebb betegeknél. Ezeket az adatokat azonban körültekintően kell értelmezni, ugyanis nagyon korlátozott számú, forgalomba hozatal utáni jelentés áll rendelkezésre ugyanazon betegekről, akiknél több fertőzés is fennáll. Mellékhatások esetén megfontolható a dózis átmeneti csökkentése vagy az adagolás átmeneti megszakítása, amennyiben ezt klinikailag szükségesnek ítélik. Idősek Idősebb betegeknél (≥ 65 év) általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövet-invazív cytomegalovirus-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek döntő többségében vagy nem jelentettek mellékhatást, vagy pedig azok összhangban voltak a gyógyszer ismert biztonságossági profiljával és kedvező kimenetellel zárultak. Mindazonáltal, elszigetelt esetekben, súlyos nemkívánatos eseményeket, köztük egy halálos kimenetelű esetet is megfigyeltek a forgalomba hozatalt követően. Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő-szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia alakul ki, a mikofenolát-mofetil adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesavszekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA06

Hatásmechanizmus A mikofenolát-mofetil a mikofenolsav (MPA) 2-morfolinoetil-észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nem-kompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozinnukleotid-szintézis de novo útját anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T- és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken. Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrzőpontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Orális adás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és nagymértékben felszívódik és preszisztémás metabolizmus során aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Mint azt az akut kilökődés gátlása bizonyítja vesetranszplantáció után, a mikofenolát-mofetil immunszuppresszív hatása az MPA-koncentrációtól függ. Az orális mikofenolát-mofetil átlagos biohasznosulása az MPA-AUC alapján az intravénásan adott mikofenolát-mofetilének 94%-a volt. Étel nem befolyásolta a felszívódás mértékét (MPA-AUC), amikor naponta kétszer 1,5 g-ot adtak veseátültetett betegeknek. Az MPA-Cmax viszont 40%-kal csökkent étel jelenlétében. A mikofenolát-mofetil orális adás után nem mérhető szisztémásan a plazmában. Eloszlás Az enterohepatikus körforgás miatt a plazma-MPA-koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető meg 6-12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA- AUC 40%-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal. Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97%-ban kötődik a plazmaalbuminhoz. A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA-AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 6 hónappal a transzplantáció után). Biotranszformáció Az MPA-t lényegében a glükuronil-transzferáz (UGT1A9 izoforma) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glükuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológiailag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia). Elimináció Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag < 1%-a) a vizelettel. Orálisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93% a vizeletből és 6% a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87%) MPAG formájában ürül a vizelettel. Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG-plazmakoncentrációknál azonban (>100 µg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgást gátló gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin, az MPA AUC-értékét csökkentik (lásd 4.9 pont).

Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikusaniontranszporter polipeptidek (OATP) és a multidrog-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP-izoformák, az MRP2 és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) a glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrog-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de úgy tűnik, hogy részvétele az abszorpciós folyamatra korlátozódik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikusaniontranszportereivel. Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance-értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance-értékek magasabbak (11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezésiidő-értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazmaalbumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken a mikofenolát-expozíció, ha a mikofenolát-mofetilt ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban 2 szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta < 25 ml/perc/1,73 m ) az átlagos plazma-MPA-AUC 28-75%-kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG-AUC 3-6-szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneknél; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott mikofenolát-mofetil-adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegeknél. Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeknél transzplantáció után az átlagos MPA-AUC0-12 óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma-MPAG-AUC0-12 óra 2-3-szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeknél. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeknél átmenetileg emelkedhet a plazma-MPA szabad frakciója és koncentrációja. A mikofenolát-mofetil adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisos önkénteseknél a májban az MPA-glükuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása ezekre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegség, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat. Gyermekek és serdülők 33 gyermek- és serdülőkorú veseallograft-recipiensnél megállapították, hogy a 27,2 óra⋅mg/l expozíciós célértékhez legközelebb eső MPA-AUC0-12h-értéket előrejelzetten biztosító dózis 2 600 mg/m volt, és hogy a becsült testfelszín alapján számított dózisok esetén körülbelül 10%-kal csökkent az interindividuális variabilitás (variációs koefficiens (CV)). Ezért a testfelszín alapján történő adagolás előnyösebb, mint a testtömeg alapján történő adagolás. A farmakokinetikai paramétereket 55 gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) 2 2 veseátültetett betegnél vizsgálták, akik naponta kétszer 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolát-

mofetilt kaptak oralisan. Ezzel az adaggal a felnőtt veseátültetett betegekéhez hasonló MPA-AUCérték volt elérhető, ezek a felnőtt betegek naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kaptak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban, ahogy az alább, a 3. táblázatban látható. Az MPA-AUCértékek mindegyik pediátriai korcsoportban hasonlóak voltak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban. A májtranszplantált gyermekeket és serdülőket illetően 7 olyan értékelhető, egyidejűleg ciklosporinés kortikoszteroid-kezelésben részesülő beteg vett részt egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben az oralis mikofenolát-mofetil biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját értékelték. Megbecsülték azt a dózist, amellyel várhatóan 58 óra⋅mg/l expozíció érhető el a stabil 2 poszttranszplantációs periódusban. A (600 mg/m dózishoz korrigált) AUC0-12 átlaga ± SD 47,0±21,8 óra⋅mg/l, a korrigált Cmax pedig 14,5±4,21 mg/l volt, a maximumkoncentráció eléréséig eltelt idő mediánja 0,75 óra volt. Ennélfogva a vizsgálati populációban a naponta kétszer 2 740-806 mg/m tartományba eső dózisra lett volna szükség ahhoz, hogy el lehessen érni az AUC0-12 58 óra⋅mg/l célértékét a késői poszttranszplantációs periódusban. 2 Amikor összehasonlították a (600 mg/m ) dózisra normalizált MPA AUC-értékeit 12 vesetranszplantált, 6 évesnél fiatalabb gyermeknél 9 hónappal a transzplantáció után, illetve 7 májtranszplantált gyermeknél [medián életkor: 17 hónap (tartomány: 10–60 hónap beválasztáskor)] 6 hónappal a transzplantáció után és azt követően, fény derült arra, hogy azonos dózis esetén az AUC-értékek átlagosan 23%-kal alacsonyabbak voltak a pediátriai májtranszplantált betegeknél, mint a pediátriai vesetranszplantált betegeknél. Ez összhangban van azzal, hogy májtranszplantált felnőtt betegeknél nagyobb dózis szükséges ugyanakkora expozíció eléréséhez, mint vesetranszplantált felnőtt betegeknél. Azonos adagolású mikofenolát-mofetilt kapó, felnőtt transzplantált betegek körében hasonló az MPAexpozíció a vesetranszplantált és a szívtranszplantált betegeknél. A pediátriai vesetranszplantált betegeknél és a felnőtt vesetranszplantált betegeknél, a számukra engedélyezett dózisok alkalmazása esetén kialakuló MPA-expozíció megállapított hasonlóságával összhangban, a meglévő adatok arra engednek következtetni, hogy az ajánlott adagolás mellett létrejövő MPA-expozíció hasonló lesz a pediátriai szívtranszplantált és felnőtt szívtranszplantált betegeknél.

3. táblázat: Az MPA átlagos számított farmakokinetikai paraméterei életkor és a

transzplantáció óta eltelt idő szerint (vesetranszplantáció vonatkozásában)

A

Korcsoport (n) Korrigált Cmax mg/l Korrigált AUC0-12 óra⋅mg/l

A

átlag ± SD átlag ± SD (CI)

7. nap

<6 év (17) 13,2±7,16 27,4±9,54 (22,8–31,9)

6–<12 év (16) 13,1±6,30 33,2±12,1 (27,3–39,2)

D 12–18 év (21) 11,7±10,7 26,3±9,14 (22,3–30,3)

B p-érték - -

C <2 év (6) 10,3±5,80 22,5±6,68 (17,2–27,8)

>18 év (141) 27,2±11,6

3. hónap

<6 év (15) 22,7±10,1 49,7±18,2

E 6–<12 év (14) 27,8±14,3 61,9±19,6

F 12–18 év (17) 17,9±9,57 53,6±20,2

B p-érték - -

C <2 év (4) 23,8±13,4 47,4±14,7

>18 év (104) 50,3±23,1

9. hónap

<6 év	(12)	30,4±9,16	60,9±10,7
6–<12 év	(11)	29,2±12,6	66,8±21,2
12–18 év	(14)	18,1±7,29	56,7±14,0

B p-érték 0,004 -

C <2 év (4) 25,6±4,25 55,8±11,6

>18 év (70) 53,5±18,3 AUC0-12h=a plazmakoncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbe alatti terület a 0 órás és a 12 órási időpont között; CI=megbízhatósági tartomány; Cmax=maximum koncentráció; MPA=mikofenolsav; SD=szórás; n = betegek száma. A 2 A pediátriai korcsoportokban a Cmax és az AUC0-12h értéke 600 mg/m dózisra korrigált (a 95%-os megbízhatósági tartomány (CI) csak a 7. napi AUC0-12h értékénél áll rendelkezésre); a felnőttek csoportjában az AUC0-12h értéke 1 g dózisra korrigált. B A p-érték a három fő pediátriai korcsoport összesített p-értékét reprezentálja és csak akkor kerül feltüntetésre, ha szignifikáns (p<0,05). C A <2 évesek csoportja a <6 évesek csoportjának alpopulációja: nem végeztek statisztikai összehasonlításokat. D n=20. E Egy beteg adatai nem álltak rendelkezésre mintavételi hiba miatt. F n=16. Idősek Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (≥ 65 év) betegeknél, összehasonlítva a fiatalabb transzplantált betegek adataival. Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek Mikofenolát-mofetilt (1 g naponta kétszer), valamint etinil-ösztradiol (0,02 mg-0,04 mg) mellett levonorgesztrelt (0,05-0,20 mg), dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodént (0,05 mg-0,10 mg) tartalmazó kombináltorálisfogamzásgátló-kezelést adtak 18 nem-transzplantált nőnek (nem szedtek más immunszuppresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A mikofenolát-mofetil nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az orális fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. A luteinizáló hormon (LH), follikulusstimuláló hormon (FSH) és progeszteron szérumszintjei nem változtak meg szignifikánsan. Az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása

klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pontot).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti modelleken a mikofenolát-mofetilnek nem volt tumorképző hatása. Az állatokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban a legmagasabb vizsgált dózis olyan szisztémás koncentrációt eredményezett (AUC vagy Cmax), mely kb. 2-3-szorosa volt a veseátültetett betegeknél megfigyeltnek, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után; és 1,3-2-szerese volt a szívátültetett betegeknél észleltnek, az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után. Két genotoxicitási vizsgálatban (in vitro egér-lymphoma-vizsgálat és in vivo egércsontvelőmicronucleus-teszt) kiderült, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszómaaberrációt okozhat. Ez a hatás kapcsolatos lehet a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotidszintézis gátlásával, arra érzékeny sejtekben. Az egyéb in vitro tesztek, melyekkel génmutáció mutatható ki, nem igazoltak genotoxikus hatást. Teratológiai vizsgálatokban patkányoknál és nyulaknál magzatreszorpció és fejlődési rendellenesség fordult elő 6 mg/ttkg/nap adagnál patkánynál (anophtalmia, agnathia, hydrocephalus) és 90 mg/ttkg/nap adagnál nyúlnál (cardiovascularis és renalis eltérések, pl. ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma és köldöksérv), anyai toxicitás jelei nélkül. A szisztémás koncentráció ezeken a szinteken kb. azonos vagy kevesebb mint a klinikai koncentráció 0,5-szerese, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után veseátültetett betegeknél; és kb. 0,3-szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadásával elért szintnek szívátültetett betegeknél (lásd 4.6 pont). A patkányokkal, egerekkel, kutyákkal és majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző és nyirokrendszert befolyásolta. Ezek a hatások olyan plazmaszinteken jelentkeztek, melyek megegyeznek, vagy kisebbek, mint a klinikai plazmaszint a vesetranszplantáció esetén ajánlott 2 g/nap dózis beadása után. Gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg kutyánál, olyan plazmaszintekkel, melyek megegyeztek vagy kisebbek voltak, mint az ajánlott adagolás után mérhető klinikai plazmaszint. Dehidrációnak megfelelő gastrointestinalis és renalis hatásokat is megfigyeltek majmoknál a legmagasabb dózisszinten (a szisztémás szintek egyenlőek vagy magasabbak mint a klinikai szintek). Úgy látszik, hogy a mikofenolát-mofetil nem-klinikai toxicitási jellemzői megfelelnek a humán klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásoknak, tehát így relevánsabb biztonságossági adatok állnak rendelkezésre a betegpopulációra vonatkoztathatóan (lásd 4.8 pont). Becsült környezeti kockázat A környezeti kockázat becslésére irányuló vizsgálatok igazolták, hogy az MPA hatóanyag a parti szűrés által veszélyeztetheti a talajvizet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom Hidegen duzzadó keményítő (kukorica) Povidon K-30 Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Kapszulahéj Kapszulasapka Indigókármin (E132) Titán-dioxid (E171) Zselatin

Kapszulatest Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Zselatin A fekete festék tartalmaz: sellakot, fekete vas-oxidot (E172), propilénglikolt és kálium-hidroxidot.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/PVdC-alumínium buborékcsomagolás. 100 db, 300 db vagy 100 × 1 db kapszula dobozban és 300 db (3 × 100 db) kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/438/001 (100 db kapszula) EU/1/07/438/002 (300 db kapszula) EU/1/07/438/006 (100 × 1 db kapszula) EU/1/07/438/009 (300 db (3 × 100 db) kapszula)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. február 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. november 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Myfenax 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg mikofenolát-mofetilt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Halvány lila, ovális alakú filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „M500” jelzéssel ellátva, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Myfenax ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült, felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) betegek számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak megfelelő képesítéssel rendelkező transzplantációs szakorvos végezheti. Adagolás Felnőttek Veseátültetés A kezelést az átültetés után 72 órán belül kell elkezdeni. Az ajánlott adag veseátültetett betegeknek naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). Szívátültetés A kezelést az átültetés után 5 napon belül kell elkezdeni. Az ajánlott adag szívátültetett betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Májátültetés A májtranszplantáció utáni első 4 napig intravénás mikofenolát-mofetilt kell adni, majd amint lehetséges, meg kell kezdeni az oralis mikofenolát-mofetil-kezelést. Az ajánlott oralis adag májtranszplantált betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév között) Az ebben a szakaszban található, gyermekgyógyászati adagolásra vonatkozó információk a mikofenolát-mofetil-termékcsalád valamennyi szájon át szedhető készítményére vonatkoznak. A különböző, szájon át szedhető készítmények klinikai felügyelet nélkül nem helyettesíthetők.

A mikofenolát-mofetil ajánlott kiindulási dózisa vese-, szív- vagy májtranszplantált gyermekek és 2 serdülők esetén naponta kétszer 600 mg/m (testfelszín [body surface area, BSA]) oralisan alkalmazva (a kiindulási teljes napi dózis nem haladhatja meg a napi 2 g-ot, belsőleges szuszpenzió esetében pedig a 10 ml-t (1 g/5 ml)). A dózist és a gyógyszerformát klinikai értékelés alapján egyénre kell szabni. Amennyiben a beteg jól tolerálja a javasolt kiindulási dózist, ezzel azonban nem érhető el klinikailag elégséges mértékű immunszuppresszió gyermek- és serdülőkorú szívátültetett vagy májtranszplantált betegek esetében, a 2 dózis naponta kétszer 900 mg/BSA m -re növelhető (a maximális teljes napi adag 3 g, illetve 15 ml a belsőleges szuszpenzió esetében(1 g/5 ml)). A gyermek- és serdülőkorú veseátültetett betegek 2 esetében javasolt fenntartó dózis naponta kétszer 600 mg/m marad (a maximális teljes napi dózis 2 g, vagy belsőleges szuszpenzió esetében pedig 10 ml (1 g/5 ml)). A mikofenolát-mofetil por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény (1 g/5 ml) olyan betegeknél alkalmazható, akik nem tudnak kapszulát vagy tablettát lenyelni és/vagy akiknek a testfelszíne kisebb 2 mint 1,25 m , e mivel náluk fokozottan fennáll a fulladás veszélye. Azoknak a betegnek, akiknek a 2 testfelszíne 1,25-1,5 m , a mikofenolát-mofetil-kapszula naponta kétszer 750 mg dózisban (1,5 g-os 2 napi adag) adható. Azoknak a betegeknek, akiknek a testfelszíne meghaladja a 1,5 m -t, a mikofenolátmofetil-kapszula vagy -tabletta naponta kétszer 1 g dózisban (2 g-os napi adag) adható. Minthogy egyes mellékhatások gyakrabban fordulnak elő ennél a korcsoportnál (lásd 4.8 pont), mint a felnőtteknél, átmeneti adagcsökkentésre vagy a kezelés megszakítására lehet szükség. Ilyen esetekben a vonatkozó klinikai faktorokat figyelembe kell venni, beleértve a reakció súlyosságát is. Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek Idős, veseátültetett betegeknél az ajánlott adag 1 g naponta kétszer, szív- vagy májátültetett idős betegeknél 1,5 g naponta kétszer. Vesekárosodás 2 Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta < 25 ml/perc/1,73 m ) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graftvesefunkció műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett, vagy májátültetett betegeknél. Súlyos májkárosodás Nem szükséges az adagot módosítani súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő, vesetranszplantált betegeknél. Nincsenek adatok súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő, szívátültetett betegeknél. Kezelés a kilökődési periódus alatt Felnőttek A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Az átültetett szív kilökődése esetén nincs alapja a dózismódosításnak. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan transzplantáción átesett gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányoknál és nyulaknál, a tablettákat nem szabad összetörni, hogy elkerülhető legyen a por belélegzése, illetve annak közvetlen érintkezése a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Amennyiben ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

A Myfenax nem adható mikofenolát-mofetillel, vagy mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A kezelés nem alkalmazható olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akik nem használnak nagyon hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont). A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont). A kezelés nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha más megfelelő, alternatív, a szervkilökődést megakadályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont). A kezelés nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a Myfenax is növeli a

4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az ultraibolya (UV) sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával.

Az immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, így a mikofenolát-mofetillel kezelteknél is, nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések, mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B vagy hepatitis C reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BKvírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben mikofenolátmofetilről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum-IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum-immunoglobulinokat mérni kell azoknál a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását.

Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és dyspnoe. Vérképzőszerv és immunrendszer A mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés, vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év 3 végéig havonta. Ha neutropenia alakul ki (abszolút neutrofilszám < 1,3 × 10 /µl) megfontolandó a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. Mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasiás eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest-aplasia mechanizmusa nem ismert. A mikofenolát-mofetil dózisának csökkentésekor vagy a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest-aplasia rendeződhet. A graftkilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont). A mikofenolát-mofetilt kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a mikofenolát-mofetil-kezelés ideje alatt végzett vakcináció, kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élőgyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenzavakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-, bélrendszer A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások, beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt, ezért a kezelést nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén. A mikofenolát inozin-monofoszfát-dehidrogenáz- (IMPDH) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz- (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch–Nyhan- és Kelley–Seegmiller-szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha a kombinációs terápiát az MPA enterohepatikus körforgását gátló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról, például ciklosporinról olyan egyéb gyógyszerekre váltják, amelyek nem rendelkeznek ilyen hatással, pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok), elővigyázatossággal kell alkalmazni, mert csökkenthetik a mikofenolát plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). A mikofenolát-mofetilt nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták.

A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A terápiás gyógyszerszint monitorozása Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a nagy immunológiai kockázatú betegek (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása vagy megvonása) megfelelő immunszuppressziójának biztosítása érdekében. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű információ azt jelzi, hogy a következő nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél:

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre.

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia

szívtranszplantált betegeknél. Ez vonatkozik a 6 évesnél fiatalabb gyermekekre az idősebb betegekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermekés serdülőkorú betegekkel összehasonlítva. A mikofenolát-mofetilt alkalmazó betegeknél teljes vérképvizsgálatot kell végezni heti rendszerességgel az első hónapban, havonta két alkalommal a kezelés második és harmadik hónapjában, majd havi rendszerességgel az első év során. Neutropenia kialakulása esetén indokolt lehet a mikofenolát-mofetil alkalmazásának megszakítása vagy abbahagyása.

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A kezelést körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél súlyos emésztőrendszeri betegség áll fenn. Idősek Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövet-invazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont). Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27%) jelentettek terhesség alatt mikofenolát-mofetil-expozíció esetén. Ezért a kezelés terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a mikofenolát-mofetil-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolát-mofetilt alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel szilárd klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont), a mikofenolát-mofetilterápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az

önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer (lásd 4.5 pont). Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására. A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatók. Oktatási anyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra, és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők, és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhességmegelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt, továbbá legalább 6 hétig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt, illetve 90 napig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után. Segédanyag A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aciklovir Magasabb aciklovir-plazmakoncenrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8%-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir, a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét gyógyszer koncentrációja tovább emelkedhet. Antacidok és protonpumpa-gátlók Antacidok, pl. magnézium- és alumínium-hidoxidok, valamint protonpumpa-gátlók, beleértve a lanzoprazolt és a pantoprazolt, és mikofenolát-mofetil együttadásakor az MPA expozíciójának csökkenését észlelték. Az átültetett szerv kilökődésének vagy a graft elvesztésének arányában nem találtak szignifikáns különbséget, amikor összehasonlították a mikofenolát-mofetil plusz protonpumpa-gátlókat, illetve a csak mikofenolát-mofetilt (protonpumpa-gátlókat nem) szedő betegeket. Ezen adatok alátámasztják ennek a feltevésnek az extrapolációját az összes antacidra, mivel mikofenolát-mofetil és magnézium vagy alumínium hidroxid-tartalmú antacidok együttadásakor az expozíció csökkenése számottevően kisebb, mint a mikofenolát-mofetil és protonpumpa-gátlók együttadásakor. Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl. kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok) Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatásosságát csökkenthetik.

Kolesztiramin Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA-AUC 40%-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). A két szer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatása csökkenhet. Ciklosporin A A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja. Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják az MPA AUC-szint kb. 30%-os növekedése várható. A CsA gátolja az MPA enterohepatikus körforgását, ami 30-50%-kal alacsonyabb MPA-expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a mikofenolát-mofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos mikofenolát-mofetil-dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszuppresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem gátolja. A β−glükuronidázt termelő baktériumok elleni antibiotikumok (pl.: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) a bélben befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet. Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre: Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett és az antibiotikum megszakítását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkciójára utaló klinikai bizonyíték, akkor a mikofenolát-mofetil adagjának megváltoztatása általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően. Norfloxacin és metronidazol Egészséges önkénteseknél semmilyen szignifikáns kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolátmofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen mikofenolát-mofetil-adag beadása után. Trimetoprim/szulfametoxazol Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására. A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl. izavukonazol, telmizartán) Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az MPAexpozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a mikofenolát-mofetilt egyidejűleg alkalmazzák. Izavukonazol Az MPA-expozíció (AUC0-∞) 35%-kal történő növekedését figyelték meg, ha izavukonazollal egyidejűleg alkalmazták. Telmizartán Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körülbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartán a PPAR-gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gamma-receptor) expresszójának fokozásával megváltoztatja az MPA eliminációját, ami fokozott uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9) -expressziót és -aktivitást eredményez. Összehasonlítva a transzplantátumkilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos

események profilját a mikofenolát-mofetil- és egyidejűleg telmizartán-kezelésben részesülő betegek és a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye. Ganciklovir Az oralis mikofenolát-mofetil és intravénás ganciklovir szokásos dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a gyógyszerek együttes adása (kompetíció a renális tubuláris szekrécióért) az MPAG és a ganciklovir koncentrációjának növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a mikofenolát-mofetil-adag módosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a mikofenolát-mofetilt, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl. a valganciklovirt együtt adják, figyelembe kell venni a ganciklovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Oralis fogamzásgátlók Az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikáját és farmakodinamikáját a mikofenolát-mofetil együttes alkalmazása nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben (lásd 5.2 pont). Rifampicin A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPAexpozíció (AUC0-12h) 18%-kal, azaz 70%-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA-expozíciós szinteket ellenőrizni és a mikofenolát-mofetiladagokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon. Szevelamer Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30%-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25%-kal az AUC0-12h-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a mikofenolát-mofetilt legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról. Takrolimusz Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolátmofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC- vagy Cmax-értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz-AUC kb. 20%-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (1,5 g naponta kétszer, reggel és este) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban úgy tűnt, hogy veseátültetett betegeknél a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd még 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák Élő kórokozót tartalmazó vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitest válaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Lehetséges kölcsönhatások A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG AUCértékét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek,

kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A mikofenolát-mofetil szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása. Terhesség A mikofenolát-mofetil terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akiknek nincs negatív terhességiteszt-eredményük (lásd 4.3 pont). A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát, és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan. A terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű, negatív szérum- vagy vizelet-terhességiteszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl. nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon orvoshoz. A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár;

• A mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán abortuszt,

összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.

• Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség olyan

nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil-expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%-a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5%-a). A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt mikofenolát-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:

• A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külsőhallójárat-atresia (középfül).
• Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol

ülő szemüregek.

• A szem rendellenességei (pl. coloboma).
• Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.
• Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).

• Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső-atresia).
• Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.
• Vesefejlődési rendellenességek.

Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:

• Microphtalmia
• Veleszületett plexus chorioideus cysta
• Septum pellucidum agenesia
• Nervus olfactorius agenesia.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél, a kezelés ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Férfiak A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően. Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait. Termékenység A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2 3 szorosa az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak veseátültetett betegeknél, és 1,3 2 szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak szívátültetett betegeknél. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgenerációnál, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5 szerese volt veseátültetett, és az ajánlott 3 g/nap adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,3 szerese volt szívátültetett betegeknél. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mikofenolát-mofetil közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén elővigyázatossággal járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakterialis infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a mikofenolát-mofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az

1. táblázatban találhatók, a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakorisági kategóriák szerint

csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese-, a máj-, és a szívtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek.

1. táblázat: Mellékhatások a mikofenolát-mofetil-kezelést felnőtteknél és serdülőknél

tanulmányozó vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követő esetbejelentések alapján

Mellékhatás

(MedDRA)

Szervrendszeri

kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszer Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Bakteriális fertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gombás fertőzés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Protozoon fertőzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vírusfertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Jóindulatú bőrdaganat Gyakori Gyakori Gyakori Lymphoma Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Lymphoproliferatív rendellenességek Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Daganat Gyakori Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvértestaplasia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Csontvelő-elégtelenség Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ecchymosis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Leukocytosis Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Nem gyakori Pseudolymphoma Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Acidózis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Mellékhatás

(MedDRA)

Szervrendszeri

kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Hypercholesterinaemia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperkalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypocalcaemia Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hypokalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesiaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hyperurikaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Köszvény Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Gyakori Gyakori Gyakori

Pszichiátriai kórképek

Zavartság	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Depresszió	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Insomnia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Nyugtalanság Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Abnormális gondolatok Nem gyakori Gyakori Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Paraesthesia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Somnolentia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Tremor Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Convulsio Gyakori Gyakori Gyakori Dysgeusia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypertonia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypotonia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphocele Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vénás trombózis Gyakori Gyakori Gyakori Vasodilatatio Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Bronchiectasia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Mellékhatás

(MedDRA)

Szervrendszeri

kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Hasi puffadás Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Colitis Gyakori Gyakori Gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Esophagitis Gyakori Gyakori Gyakori Eructatio Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Flatulentia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gastritis Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis

haemorrhagia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gastrointestinalis fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gingiva hyperplasia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Ileus	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Szájnyálkahártya-fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Nausea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancreatitis Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Stomatitis Gyakori Gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben Gyakori Gyakori Gyakori Emelkedett laktátdehidrogenáz-szint a vérben Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszint Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hepatitis Gyakori Nagyon gyakori Nem gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Sárgaság Nem gyakori Gyakori Gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Acne Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Alopecia Gyakori Gyakori Gyakori Bőrkiütés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Bőr-hypertrophia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Mellékhatás

(MedDRA)

Szervrendszeri

kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Emelkedett húgysavszint a vérben Nem gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Asthenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hidegrázás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Oedema Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hernia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Gyakori Gyakori Fájdalom Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Láz Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori De novo purinszintézisgátlókkal összefüggő akut Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori gyulladásos szindróma Kiválasztott mellékhatások leírása Rosszindulatú elváltozások Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a

4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok vese- és szívátültetett betegeknél, nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt.

Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és fungalis fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágens és látens virális reaktiváció okoz. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel növekszik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium-fertőzés volt. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolát-mofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese-, szív , és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMV-viraemia/szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő. Az immunszuppresszánsokkal, köztük a mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél BK-vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolátmofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak.

Tiszta vörösvértest-aplasiás (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Rendellenes neutrophil-morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger–Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil-működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophilmaturációra emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy, mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulteratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenát és gastritis haemorrhagiás formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetil-kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus oedemát és az anafilaxiás reakciót is. Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Spontán abortusz eseteit jelentették, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegeknél, lásd 4.6 pont. Veleszületett fejlődési rendellenességek Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan betegek gyermekeinél, akik mikofenolátot más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd 4.6 pont. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél. Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél. Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók A kulcsfontosságú vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arcés scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletalis fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom. A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után.

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A mellékhatások típusát és gyakoriságát egy olyan hosszú távú klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelybe 33 vesetranszplantált pediátriai (3–betöltött 18. életév közötti) beteget vontak be, akik naponta kétszer 23 mg/ttkg mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át. Összességében az ennél a 33 gyermeknél és serdülőnél megállapított biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amelyet a felnőtt szerviallograft-recipienseknél figyeltek meg. Hasonló megfigyeléseket tettek egy másik klinikai vizsgálatban is, amelyet 100 vesetranszplantált pediátriai (1 éves és betöltött 18. életév közötti) beteg bevonásával végeztek. Azoknál a betegeknél, 2 2 akik 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át, naponta kétszer, a mellékhatások típusa és gyakorisága általában véve hasonló volt a naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kapó felnőtteknél tapasztaltakhoz. A gyakrabban előforduló mellékhatásokat az alábbi 2. táblázat ismerteti:

2. táblázat: Száz gyermek- és serdülőkorú vesetranszplantált beteg esetében a

mikofenolát-mofetilt tanulmányozó vizsgálatban gyakrabban észlelt mellékhatások

2 2

összefoglalása (adagolás az életkor/testfelszín alapján [600 mg/m , legfeljebb 1 g/m

naponta kétszer.])

Mellékhatás <6 évesek 6-11 évesek 12-18 évesek

(n=33) (n=34) (n=33)

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori parazitafertőzések (48,5%) (44,1%) (51,5%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (30,3%) (29,4%) (12,1%) Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (51,5%) (32,4%) (27,3%)

Emésztőrendszeri betegségek és

tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (87,9%) (67,6%) (30,3%) Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (69,7%) (44,1%) (36,4%) A betegek egy alpopulációjából (vagyis a 100-ból 33 betegtől) származó adatok alapján magasabb volt a súlyos hasmenés (gyakori, 9,1%) és a mucocutan candidiasis (nagyon gyakori, 21,2%) gyakorisága 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mint az idősebb pediátriai betegek kohorszában, utóbbiaknál ugyanis nem számoltak be súlyos hasmenésről (0,0%), a mucocutan candidiasis pedig gyakori volt (7,5%). A pediátriai máj- és szívtranszplantált betegekre vonatkozó rendelkezésre álló orvosi szakirodalom áttekintése rámutat, hogy a jelentett mellékhatások típusa és gyakorisága összhangban van a veseátültetés után gyermek- és serdülőkorú és felnőtt betegeknél megfigyelt mellékhatásokkal.

A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a következő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont):

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre;

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia a

6 évesnél fiatalabb szívtranszplantált betegeknél az idősebb betegekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermek- és serdülőkorú betegekkel összehasonlítva;

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A 2 évesnél fiatalabb vesetranszplantált betegeknél magasabb lehet a fertőzések és a légúti események kockázata, mint az idősebb betegeknél. Ezeket az adatokat azonban körültekintően kell értelmezni, ugyanis nagyon korlátozott számú, forgalomba hozatal utáni jelentés áll rendelkezésre ugyanazon betegekről, akiknél több fertőzés is fennáll. Mellékhatások esetén megfontolható a dózis átmeneti csökkentése vagy az adagolás átmeneti megszakítása, amennyiben ezt klinikailag szükségesnek ítélik. Idősek Idősebb betegeknél (≥ 65 év) általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövet-invazív cytomegalovirus-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek döntő többségében vagy nem jelentettek mellékhatást, vagy pedig azok összhangban voltak a gyógyszer ismert biztonságossági profiljával és kedvező kimenetellel zárultak. Mindazonáltal, elszigetelt esetekben, súlyos nemkívánatos eseményeket, köztük egy halálos kimenetelű esetet is megfigyeltek a forgalomba hozatalt követően. Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő-szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia alakul ki, a mikofenolát-mofetil adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesavszekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA06

Hatásmechanizmus A mikofenolát-mofetil a mikofenolsav (MPA) 2-morfolinoetil-észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nem-kompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozinnukleotid-szintézis de novo útját anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T- és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken. Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrzőpontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Orális adás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és nagymértékben felszívódik és preszisztémás metabolizmus során aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Mint azt az akut kilökődés gátlása bizonyítja vesetranszplantáció után, a mikofenolát-mofetil immunszuppresszív hatása az MPA-koncentrációtól függ. Az orális mikofenolát-mofetil átlagos biohasznosulása az MPA-AUC alapján az intravénásan adott mikofenolát-mofetilének 94%-a volt. Étel nem befolyásolta a felszívódás mértékét (MPA-AUC), amikor naponta kétszer 1,5 g-ot adtak veseátültetett betegeknek. Az MPA-Cmax viszont 40%-kal csökkent étel jelenlétében. A mikofenolát-mofetil orális adás után nem mérhető szisztémásan a plazmában. Eloszlás Az enterohepatikus körforgás miatt a plazma-MPA-koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető meg 6-12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA- AUC 40%-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal. Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97%-ban kötődik a plazmaalbuminhoz. A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA-AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 6 hónappal a transzplantáció után). Biotranszformáció Az MPA-t lényegében a glükuronil-transzferáz (UGT1A9 izoforma) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glükuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológiailag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia). Elimináció Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag < 1%-a) a vizelettel. Orálisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93% a vizeletből és 6% a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87%) MPAG formájában ürül a vizelettel. Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG-plazmakoncentrációknál azonban (> 100 µg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgást gátló gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin, az MPA AUC-értékét csökkentik (lásd 4.9 pont). Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikusaniontranszporter polipeptidek (OATP) és a multidrog-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek

részt. Az OATP-izoformák, az MRP2 és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) a glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrog-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de úgy tűnik, hogy részvétele az abszorpciós folyamatra korlátozódik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikusaniontranszportereivel. Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance-értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance-értékek magasabbak (11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezésiidő-értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazmaalbumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken a mikofenolát-expozíció, ha a mikofenolát-mofetilt ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban 2 szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta < 25 ml/perc/1,73 m ) az átlagos plazma-MPA-AUC 28-75%-kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG-AUC 3-6-szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneknél; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott mikofenolát-mofetil-adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegeknél. Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeknél transzplantáció után az átlagos MPA-AUC0-12 óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma-MPAG-AUC0-12 óra 2-3-szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeknél. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeknél átmenetileg emelkedhet a plazma-MPA szabad frakciója és koncentrációja. A mikofenolát-mofetil adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisos önkénteseknél a májban az MPA-glükuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása ezekre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegség, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat. Gyermekek és serdülők 33 gyermek- és serdülőkorú veseallograft-recipiensnél megállapították, hogy a 27,2 óra⋅mg/l expozíciós célértékhez legközelebb eső MPA-AUC0-12h-értéket előrejelzetten biztosító dózis 2 600 mg/m volt, és hogy a becsült BSA alapján számított dózisok esetén körülbelül 10%-kal csökkent az interindividuális variabilitás (variációs koefficiens (CV)). Ezért a BSA alapján történő adagolás előnyösebb, mint a testtömeg alapján történő adagolás. A farmakokinetikai paramétereket 55 gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) 2 2 veseátültetett betegnél vizsgálták, akik naponta kétszer 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolátmofetilt kaptak oralisan. Ezzel az adaggal a felnőtt veseátültetett betegekéhez hasonló MPA-AUCérték volt elérhető, ezek a felnőtt betegek naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kaptak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban, ahogy az lentebb, a 3. táblázatban látható. Az MPA-AUC-

értékek mindegyik pediátriai korcsoportban hasonlóak voltak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban. A májtranszplantált gyermekeket és serdülőket illetően 7 olyan értékelhető, egyidejűleg ciklosporinés kortikoszteroid-kezelésben részesülő beteg vett részt egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben az oralis mikofenolát-mofetil biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját értékelték. Megbecsülték azt a dózist, amellyel várhatóan 58 óra⋅mg/l expozíció érhető el a stabil 2 poszttranszplantációs periódusban. A (600 mg/m dózishoz korrigált) AUC0-12-érték átlaga ± SD 47,0±21,8 óra⋅mg/l, a korrigált Cmax pedig 14,5±4,21 mg/l volt, a maximumkoncentráció eléréséig eltelt idő mediánja 0,75 óra volt. Ennélfogva a vizsgálati populációban a naponta kétszer 2 740-806 mg/m tartományba eső dózisra lett volna szükség ahhoz, hogy el lehessen érni az AUC0-12 58 óra⋅mg/l célértékét a késői poszttranszplantációs periódusban. 2 Amikor összehasonlították a (600 mg/m ) dózisra normalizált MPA AUC-értékeit 12 vesetranszplantált, 6 évesnél fiatalabb gyermeknél 9 hónappal a transzplantáció után, illetve 7 májtranszplantált gyermeknél [medián életkor: 17 hónap (tartomány: 10–60 hónap beválasztáskor)] 6 hónappal a transzplantáció után és azt követően, fény derült arra, hogy azonos dózis esetén az AUC-értékek átlagosan 23%-kal alacsonyabbak voltak a pediátriai májtranszplantált betegeknél, mint a pediátriai vesetranszplantált betegeknél. Ez összhangban van azzal, hogy májtranszplantált felnőtt betegeknél nagyobb dózis szükséges ugyanakkora expozíció létrehozásához, mint vesetranszplantált felnőtt betegeknél. Azonos adagolású mikofenolát-mofetilt kapó, felnőtt transzplantált betegek körében hasonló az MPAexpozíció a vesetranszplantált és a szívtranszplantált betegeknél. A pediátriai vesetranszplantált betegeknél és a felnőtt vesetranszplantált betegeknél a számukra engedélyezett dózisok alkalmazása esetén kialakuló MPA-expozíció megállapított hasonlóságával összhangban, a meglévő adatok arra engednek következtetni, hogy a javasolt adagolás mellett létrejövő MPA-expozíció hasonló lesz pediátriai szívtranszplantált és felnőtt szívtranszplantált betegeknél.

3. táblázat: Az MPA átlagos számított farmakokinetikai paraméterei életkor és a

transzplantáció óta eltelt idő szerint (vesetranszplantáció vonatkozásában)

A

Korcsoport (n) Korrigált Cmax mg/l Korrigált AUC0-12 óra⋅mg/l

A

átlag ± SD átlag ± SD (CI)

7. nap

<6 év (17) 13,2±7,16 27,4±9,54 (22,8–31,9)

6–<12 év (16) 13,1±6,30 33,2±12,1 (27,3–39,2)

D 12–18 év (21) 11,7±10,7 26,3±9,14 (22,3–30,3)

B p-érték - -

C <2 év (6) 10,3±5,80 22,5±6,68 (17,2–27,8)

>18 év (141) 27,2±11,6

3. hónap

<6 év (15) 22,7±10,1 49,7±18,2

E 6–<12 év (14) 27,8±14,3 61,9±19,6

F 12–18 év (17) 17,9±9,57 53,6±20,2

B p-érték - -

C <2 év (4) 23,8±13,4 47,4±14,7

>18 év (104) 50,3±23,1

9. hónap

<6 év	(12)	30,4±9,16	60,9±10,7
6–<12 év	(11)	29,2±12,6	66,8±21,2
12–18 év	(14)	18,1±7,29	56,7±14,0

B p-érték 0,004 -

C <2 év (4) 25,6±4,25 55,8±11,6

>18 év (70) 53,5±18,3 AUC0-12h=a plazmakoncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbe alatti terület a 0 órás és a 12 órási időpont között; CI=megbízhatósági tartomány; Cmax=maximum koncentráció; MPA=mikofenolsav; SD=szórás; n = betegek száma. A 2 A pediátriai korcsoportokban a Cmax és az AUC0-12h-értéke 600 mg/m dózisra korrigált (a 95%-os megbízhatósági tartomány (CI) csak a 7. napi AUC0-12h értékénél áll rendelkezésre); a felnőttek csoportjában az AUC0-12h értéke 1 g dózisra korrigált. B A p-érték a három fő pediátriai korcsoport összesített p-értékét reprezentálja és csak akkor kerül feltüntetésre, ha szignifikáns (p<0,05). C A <2 évesek csoportja a <6 évesek csoportjának alpopulációja: nem végeztek statisztikai összehasonlításokat. D n=20. E Egy beteg adatai nem álltak rendelkezésre mintavételi hiba miatt. F n=16. Idősek Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (≥ 65 év) betegeknél, összehasonlítva a fiatalabb transzplantált betegek adataival. Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek Mikofenolát-mofetilt (1 g naponta kétszer), valamint etinil-ösztradiol (0,02 mg-0,04 mg) mellett levonorgesztrelt (0,05-0,20 mg), dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodént (0,05 mg-0,10 mg) tartalmazó, kombináltorálisfogamzásgátló-kezelést adtak 18 nem-transzplantált nőnek (nem szedtek más immunszuppresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A mikofenolát-mofetil nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az orális fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. A luteinizáló hormon (LH), follikulusstimuláló hormon (FSH) és progeszteron szérumszintjei nem változtak meg szignifikánsan. Az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pontot).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti modelleken a mikofenolát-mofetilnek nem volt tumorképző hatása. Az állatokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban a legmagasabb vizsgált dózis olyan szisztémás koncentrációt eredményezett (AUC vagy Cmax), mely kb. 2-3-szorosa volt a veseátültetett betegekbnél megfigyeltnek, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után; és 1,3-2-szerese volt a szívátültetett betegeknél észleltnek, az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után. Két genotoxicitási vizsgálatban (in vitro egér-lymphoma vizsgálat és in vivo egércsontvelőmicronucleus-teszt) kiderült, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszómaaberrációt okozhat. Ez a hatás kapcsolatos lehet a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotidszintézis gátlásával, arra érzékeny sejtekben. Az egyéb in vitro tesztek, melyekkel génmutáció mutatható ki, nem igazoltak genotoxikus hatást. Teratológiai vizsgálatokban patkányoknál és nyulaknál magzatreszorpció és fejlődési rendellenesség / fordult elő 6 mg/ttkgnap adagnál patkányon (anophtalmia, agnathia, hydrocephalus) és 90 mg/ttkg/nap adagnál nyúlnál (cardiovascularis és renalis eltérések, pl. ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma és köldöksérv), anyai toxicitás jelei nélkül. A szisztémás koncentráció ezeken a szinteken kb. azonos vagy kevesebb mint a klinikai koncentráció 0,5-szerese, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után veseátültetett betegeknél; és kb. 0,3-szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadásával elért szintnek szívátültetett betegeknél (lásd 4.6 pont). A patkányokkal, egerekkel, kutyákkal és majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző és nyirokrendszert befolyásolta. Ezek a hatások olyan plazmaszinteken jelentkeztek, melyek megegyeznek, vagy kisebbek, mint a klinikai plazmaszint a vesetranszplantáció esetén ajánlott 2 g/nap dózis beadása után. Gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg kutyánál, olyan plazmaszintekkel, melyek megegyeztek vagy kisebbek voltak, mint az ajánlott adagolás után mérhető klinikai plazmaszint. Dehidrációnak megfelelő gastrointestinalis és renalis hatásokat is megfigyeltek majmoknál a legmagasabb dózisszinten (a szisztémás szintek egyenlőek vagy magasabbak mint a klinikai szintek). Úgy látszik, hogy a mikofenolát-mofetil nem-klinikai toxicitási jellemzői megfelelnek a humán klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásoknak, tehát így relevánsabb biztonságossági adatok állnak rendelkezésre a betegpopulációra vonatkoztathatóan (lásd 4.8 pont). Becsült környezeti kockázat A környezeti kockázat becslésére irányuló vizsgálatok igazolták, hogy az MPA hatóanyag a parti szűrés által veszélyeztetheti a talajvizet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Povidon K-30 Magnézium-sztearát Kroszkarmellóz-nátrium Tabletta bevonat Hipromellóz (HPMC 2910) Titán-dioxid (E171) Makrogol (PEG 400) Talkum Indigókármin alumíniumlakk (E132) Fekete vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/PVdC-alumínium buborékcsomagolás. 50 db, 100 db, 150 db, 50 × 1 db vagy 100 × 1 db tabletta dobozban és 150 db (3 × 50-es csomag) tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/438/003 (50 db tabletta) EU/1/07/438/004 (150 db tabletta) EU/1/07/438/005 (50 × 1 db tabletta) EU/1/07/438/007 (100 db tabletta) EU/1/07/438/008 (100 × 1 db tabletta) EU/1/07/438/010 (150 db (3 × 50) tabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. február 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. november 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.