Myozyme 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Myozyme 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg alfa-alglükozidázt tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után 1 ml oldat 5 mg alfa-alglükozidázt* tartalmaz, és hígítás után a koncentráció 0,5-4 mg/ml között változik. *Emberi savas α-glükozidáz, amelyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő kínaihörcsögováriumsejtekben (CHO). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Myozyme alkalmazása – megerősített diagnózist követően – Pompe-kórban (savas -glükozidázhiányban) szenvedő betegek hosszan tartó enzimpótló kezelésére javallt. A Myozyme felnőttek és gyermekek számára javallott, minden életkorban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Myozyme alkalmazását Pompe-kór vagy más örökletes anyagcsere-, illetve neuromuscularis betegségek kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás Az alfa-alglükozidáz ajánlott adagja 20 mg/testtömegkilogramm, kéthetente egyszer beadva. A beteg kezelésre adott válaszát rendszeresen értékelni kell egy, a betegség minden klinikai megnyilvánulását értékelő, átfogó vizsgálat alapján. Gyermekek és idősek Adagolás gyermekek, serdülők, felnőttek és idősek esetén: Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy bármilyen korú gyermekek vagy idősek esetén a Myozyme adása során különleges szempontokat kellene figyelembe venni. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek A Myozyme gyógyszerbiztonságát és hatásosságát vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem értékelték, így ezen betegcsoportoknak különleges gyógyszeradagolási rend nem ajánlható.

Az alkalmazás módja A Myozyme-ot intravénás infúzióként kell alkalmazni. Az infúzió adagját fokozatosan kell növelni. Az infúzió ajánlott kezdeti sebessége óránként 1 mg/ttkg, amit a maximális óránkénti 7 mg/ttkg sebesség eléréséig 30 percenként 2 mg/ttkg/óra mennyiséggel ajánlott emelni, amennyiben nem alakulnak ki infúzióval kapcsolatos reakciók tünetei. Az infúzióval kapcsolatos reakciók leírását lásd a 4.8 pontban. Az infúzió otthon történő alkalmazása A Myozyme infúzió otthoni alkalmazását olyan betegeknél lehet mérlegelni, akik jól tolerálják az infúziót és a megelőző néhány hónapban nem jelentkeztek náluk közepes fokú vagy súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók. Arról, hogy a betegnél áttérnek-e az infúzió otthon történő alkalmazására a kezelőorvos értékelése és ajánlása alapján kell dönteni. Az infúzió a beteg otthonában történő alkalmázásához biztosítani és elérhetővé kell tenni az egészségügyi szakember számára az erőforrásokat és az eljárásokat, ideértve a képzést is. Az infúzió otthoni beadását egészségügyi szakembernek kell felügyelnie, akinek az infúzió beadása alatt folyamatosan, és azt követően még egy meghatározott ideig elérhetőnek kell lennie. A beteg otthonában történő alkalmazása során az infúzió dózisának és az infúzió sebességnek állandónak kell lennie, ezeket kizárólag egészségügyi szakember felügyelete mellett lehet módosítani. Az infúzió otthoni beadásának megkezdése előtt, a kezelőorvosnak és/vagy a gondozást végző egészségügyi szakembernek megfelelően tájékoztatnia kell a beteget és/vagy a gondozót. Ha az otthoni alkalmazás során a betegnél mellékhatások jelentkeznek, az infúziót azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeményezni (lásd 4.4 pont). Előfordulhat, hogy a későbbi infúziókat kórházban vagy a járóbeteg-ellátás megfelelő keretein belül kell beadni mindaddig, amíg ilyen mellékhatás nem jelentkezik. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni életveszélyes túlérzékenység (anafilaxiás reakció), amikor a kezelés újraindítása sikertelen volt (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység/anafilaxiás reakciók A Myozyme-infúzióval összefüggésben súlyos és életveszélyes anafilaxiás reakciókról számoltak be, ideértve az anafilaxiás shock esetét, csecsemőkorban kialakult, illetve késői megjelenésű Pompekórban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). A potenciálisan súlyos, infúzióval összefüggő reakciók miatt a Myozyme adása alatt megfelelő orvosi beavatkozási lehetőségnek, így cardiopulmonalis újraélesztéshez szükséges felszerelésnek is rendelkezésre kell állnia. Súlyos túlérzékenység vagy anafilaxiás reakciók kialakulásakor fontolóra kell venni a Myozyme adásának azonnali abbahagyását és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeményezni. Az anafilaxiás reakciók sürgősségi ellátásával kapcsolatos érvényes egészségügyi előírásokat be kell tartani. Infúzióval kapcsolatos reakciók

A csecsemőkorban kialakult betegséggel kapcsolatosan elvégzett klinikai vizsgálatokban a Myozymemal kezelt betegek körülbelül felénél, míg késői megjelenésű betegséget értékelő klinikai vizsgálatban résztvevő, Myozyme-mal kezelt betegek 28%-ánál alakult ki infúzióval kapcsolatos reakció. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat úgy határozták meg, mint bármely nemkívánatos eseményeket, amelyek az infúzió során vagy az infúziót követő pár órán belül jelentkeztek. Egyes reakciók súlyosak voltak (lásd 4.8 pont). A nagyobb adaggal (40 mg/ttkg) kezelt betegeknél, akiknél a betegség csecsemőkorban indult, megfigyelték, hogy az infúzióval kapcsolatos reakciók több tünettel jártak. Azon betegeknél, akiknél a betegség csecsemőkorban alakult ki, és akiknél magas IgG antitesttiter figyelhető meg, úgy tűnik nagyobb a kockázata annak, hogy gyakrabban alakulnak ki infúzióval kapcsolatos reakciók. Ugyanakkor, infúzióval kapcsolatos reakciók az antitest titerétől függetlenül is jelentkeztek. A Myozyme-infúzió adása alatt a heveny betegségben (pl. pneumonia, sepsis) szenvedő betegek esetén nagyobb az infúzióval kapcsolatos reakciók kialakulásának a veszélye. A Myozyme adása előtt a beteg klinikai állapotát alaposan fel kell mérni. A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani és az infúzióval kapcsolatos reakciókat, a késleltetett reakciókat és az esetleges immunológiai reakciókat jelenteni kell a forgalomba hozatali engedély jogosultja felé. Azokat a betegeket, akik infúzióval kapcsolatos reakcióról (és különösen anafilaxiás reakciókról) számolnak be, a Myozyme újbóli adása során óvatosan kell kezelni (lásd a 4.3 és a 4.8 pont). Az enyhe vagy múló reakciók nem feltétlenül szorulnak orvosi ellátásra és nem feltétlenül szükséges ilyenkor az infúziót abbahagyni. Az infúzió beadási sebességének a csökkentésével, az infúzió ideiglenes megszakításával, illetőleg orális antihisztaminnal és/vagy lázcsillapítókkal és/vagy kortikoszteroidokkal való előzetes kezeléssel a reakciók nagy része hatékonyan kezelhető. A Myozyme-infúzió alatt vagy általában az azt követő 2 órán belül bármikor kialakulhatnak az infúzióval kapcsolatos reakciók, különösen, ha az infúziót nagyobb sebességgel adják be. Előrehaladott Pompe-kórban szenvedő betegeknél előfordulhat szívműködési zavar, illetve légzészavar, aminek következtében esetükben az infúzióval kapcsolatos reakciókból adódó súlyos szövődmények nagyobb kockázatával kell számolni. Ezért ezeket a betegeket a Myozyme adása során fokozottan figyelni kell. Immunogenitás Az IgG-antitest képződésének a biztonságosságra és a hatásosságra gyakorolt hatását klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően értékelték. A klinikai vizsgálatok során a betegek többségében IgG-antitestek termelődtek az alfa-alglükozidáz ellen, és a szerokonverzió jellemzően a kezelést követő 3 hónapon belül következett be. Ennek megfelelően a Myozyme-mal kezelt legtöbb betegnél IgG-antitestek megjelenésére kell számítani. Összességében nem figyeltek meg összefüggést az infúzióval kapcsolatos reakciók kialakulása és az IgG-antitest termelődésének ideje között. Infúzióval kapcsolatos reakciók bármekkora antitesttiter-érték mellett jelentkezhetnek, megfigyelték azonban azt a tendenciát, hogy magasabb IgG-titerek mellett gyakrabban fordultak elő infúzióval kapcsolatos reakciók. A hatásosságra gyakorolt klinikai hatás többtényezős, de a tartósan magas IgGantitesttiter befolyásoló tényező. IOPD esetén megfigyelték, hogy nagyobb dózisokkal (40 mg/ttkg) kezelt betegeknél magasabb IgGantitesttiterek alakulnak ki. Kimutatták továbbá azt is, hogy a CRIM-státusz (Cross Reactive Immunologic Material/keresztreakciót adó immunológiai anyag) összefügg az immunogenitással és a beteg enzimpótló-kezelésre adott válaszával. A negatív CRIM státusz, ami azt jelzi, hogy nem mutattak ki endogén enzimet, kockázati tényező a magas és tartós IgG-antitesttiterek kialakulásában. Ez a kockázat magasabb a CRIM-negatív betegeknél, mint a CRIP-pozitív betegeknél, és hozzájárul a rossz eredményhez. Ugyanakkor, tartósan magas IgG-antitesttiterek korlátozott számú CRIM-pozitív betegeknél is előfordultak, általában nagyon alacsony endogén enzimszintek esetén. LOPD-ben szenvedő betegek esetében, többségüknél az antitesttiterek stabilizálódtak vagy csökkentek az idő múlásával. LOPD-ben szenvedő betegeknél, a tartósan magas IgG-antitesttiterek kialakulása nem gyakori. Ezért, az IgG-antitesteknek az LOPD-ben szenvedő betegekre gyakorolt hatása korlátozott.

Az IgG-antitesteket a betegek klinikai fenotípusa alapján kell monitorozni. Kifejezetten ajánlott kiindulási szérummintát venni az első infúzió előtt. IOPD-ben szenvedő betegeknél a kezelés első évében rendszeres monitorozás (például 3 havonta) majd ezt követően a klinikai eredménytől és az antitesttiter szintjétől függően további monitorozás javasolt. LOPD-ben szenvedő betegeknél, az antitestek termelődését 6 hónapon belül értékelni kell, valamint további monitorozásra is szükség lehet, ha hatásossági és biztonságossági megfontolások miatt klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók lépnek fel, alfa-alglükozidáz és egyéb anafilaxiás mediátorokkal szemben termelődött IgE-antitest vizsgálata is végezhető. Úgy tűnik, hogy azoknál a betegeknél, akiknek szervezetében az alfa-alglükozidáz hatására IgE-antitestek termelődnek, nagyobb az infúzióval összefüggő reakciók kialakulásának kockázata a Myozyme ismételt adása esetén (lásd 4.8 pont). Ezért ezeket a betegeket a Myozyme adása alatt szorosabb megfigyelés alatt kell tartani. Egyes IgE-pozitív betegeknél sikeresen végezték el az ismételt Myozyme-kezelést lassabb infúzió és alacsonyabb kezdődózis mellett, majd a Myozyme adagolása szoros klinikai felügyelet mellett folytatódott. Immunmediált reakciók Az alfa-alglükozidázzal kapcsolatban súlyos, feltehetően immunmediált bőrreakciókról számoltak be, beleértve a kifekélyesedő és necrotisáló bőrlaesiókat (lásd 4.8 pont). Nephrosis szindrómát figyeltek meg néhány Pompe-kórban szenvedő betegnél, akiket alfa-alglükozidázzal kezeltek és magas IgGantitestiterrel rendelkeztek (≥ 102 400) (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél a vesebiopszia immunkomplex-lerakódást mutatott. A kezelés megszakítása után a betegek állapota javult. Ezért a magas IgG-antitesttiterrel rendelkező betegeknél javasolt a rendszeres vizeletvizsgálat. Alfa-alglükozidáz adásakor figyelni kell, nem jelentkeznek-e a beteg bőrét és egyéb szerveit érintő szisztémás immunmediált reakciók okozta panaszok és tünetek. Immunmediált reakció esetén mérlegelni kell az alfa-alglükozidáz alkalmazásának megszakítását, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. Immunmediált reakció után mérlegelni kell az alfa-alglükozidáz újbóli alkalmazásának kockázatait és előnyeit. Néhány betegnél szoros klinikai felügyelet mellett sikeresen újraindították és folytatták az alfa-alglükozidáz-kezelést. Immunmoduláció Csecsemőkorban kialakult (infantile-onset patients disease/IOPD), CRIM-negatív betegség esetén a klinikai vizsgálatokból és a megjelent szakirodalomból származó immunogenitási adatok arra utalnak, hogy az immuntolerancia-indukciós (ITI) kezelés alkalmazása alfa-alglükozidáz-naiv betegeknél (profilaktikus ITI) hatásos lehet az alfa-alglükozidáz-ellenes magas tartós antitesttiter (High Sustained Antibody Titer/HSAT) kialakulásának megelőzésében vagy csökkentésében. Kisszámú, gátló aktivitással rendelkező vagy nem rendelkező, magas tartós antitesttiterű beteg adatai korlátozott ITI terápiás hatást mutattak. Jobb terápiás eredményt figyeltek meg olyan, kevésbé előrehaladott kórképben szenvedő fiatalabb betegeknél, akik a magas tartós antitesttiter kialakulása előtt kaptak profilaktikus ITI-kezelést. Ez arra utal, hogy az immuntolerancia-indukciós kezelés korai elkezdése javíthatja a betegség kimenetelét. Az immuntolerancia-indukciós kezeléseket a beteg egyéni szükségleteihez kell igazítani (lásd 5.1 pont). A Pompe-kórban szenvedő betegek a betegségnek a légzőizmokra gyakorolt progresszív hatásai miatt légúti fertőzések kockázatának vannak kitéve. Immunszuppresszív gyógyszerekkel kezelt, Pompekórban szenvedő betegeknél még fokozottabb lehet a súlyos fertőzések kialakulásának kockázata, ezért óvatosság ajánlott. Ezeknek a betegeknek egy részénél halálos és életveszélyes légúti fertőzéseket figyeltek meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Rekombináns emberi protein lévén az alfa-alglükozidáz valószínűleg nem vesz részt a citokróm P450 enzimrendszer által közvetített gyógyszerkölcsönhatásokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az alfa-alglükozidáz terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Myozyme-ot terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha nőbeteg klinikai állapota miatt alfa-alglükozidáz-kezelés szükséges. Szoptatás A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az alfa-alglükozidáz nagyon alacsony koncentrációban választódik ki az anyatejbe. Mivel kis mértékben választódik ki az anyatejbe és rossz a biohasznosulása, így valószínűleg nincs klinikai hatása a szoptatott csecsemőre. Emiatt, megfontolható a szoptatás a Myozyme-kezelés alatt. Elővigyázatosságból azonban, megfontolható a szoptatás felfüggesztése a kezelést követő első 24 órában. Termékenység Az alfa-alglükozidáz termékenységre gyakorolt hatásának értékeléséhez túlságosan korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre. A preklinikai vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen jelentős nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel infúzióval összefüggő reakcióként szédülésről, aluszékonyságról, remegésről és hypotensióról számoltak be, ez a beadás napján befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Csecsemőkorban kialakult Pompe-kór A klinikai vizsgálatokban 39 olyan beteget kezeltek Myozyme-mal több mint három évig (168 hét, medián érték: 121 hét; lásd 5.1 pont), akiknél a betegség csecsemőkorban kezdődött. A legalább 2 betegnél előforduló mellékhatásokat az 1. táblázat sorolja fel szervrendszerenként csoportosítva. A mellékhatások többnyire enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak, és csaknem mindegyikük az infúzió alatt vagy az infúziót követően 2 órán belül jelentkezett (infúzióval kapcsolatos reakciók). Súlyos, infúzióval összefüggő reakciók, így urticaria, szörtyzörejek, tachycardia, csökkent oxigénszaturáció, bronchospasmus, tachypnoe, periorbitális ödéma, valamint hypertonia előfordulásáról számoltak be. Késői megjelenésű Pompe-kór Egy 78 hétig tartó, placebokontrollos vizsgálatban 90, tíz és hetven év közötti késői megjelenésű Pompe-kóros beteget 2:1 arányban randomizáltan Myozyme-mal vagy placebóval kezeltek (lásd 5.1 pont). Általánosságban azoknak a betegeknek a száma, akiknél mellékhatások vagy súlyos mellékhatások léptek fel, a két csoportban hasonló volt. A leggyakoribb megfigyelt mellékhatás az infúzióval összefüggő reakciók voltak. A placebocsoporthoz képest a Myozyme-csoportban valamivel több betegnél jelentkeztek infúzióval összefüggő reakciók (sorrendben 28%, illetve 23%). E reakciók többsége nem súlyos – enyhe vagy közepes intenzitású – volt és spontán megszűnt. A legalább 2 betegnél jelentkező mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza. Négy, Myozyme-mal kezelt betegnél megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak: angioedema, mellkasi panaszok, szorító érzés a torokban, nem szív eredetű mellkasi fájdalom, supraventricularis tachycardia. E négy beteg közül kettőnél a mellékhatások az IgE által mediált túlérzékenységi reakciók voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása

1. táblázat: A legalább két betegnél jelentett mellékhatások, valamint a forgalomba hozatalt követően,

a kiterjesztett kezelési programok és a nem kontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások szervrendszerenkénti csoportosításban, gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A kis betegszám miatt a 2 betegnél jelentkező mellékhatások a gyakori kategóriába kerültek besorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás További

4

csoportosítás (A preferált kifejezés alapján) mellékhatások

Csecsemőkorban Késői Csecsemőkorban

kialakult megjelenésű kialakult vagy késői

1 2

Pompe-kór Pompe-kór megjelenésű

Pompe-kór

Immunrendszeri Gyakori Túlérzékenység betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Gyakori Izgatottság Nem ismert Izgatottság Nyugtalanság Idegrendszeri Gyakori Remegés Szédülés betegségek és tünetek Paraesthesia 3 Fejfájás Nem ismert Remegés Fejfájás Aluszékonyság Syncope Égő érzés Szembetegségek és Nem ismert Conjunctivitis szemészeti tünetek Szívbetegségek és a Nagyon Tachycardia szívvel kapcsolatos gyakori tünetek Gyakori Cyanosis Nem ismert Szívmegállás Bradycardia Tachycardia Cyanosis Palpitatio Érbetegségek és Nagyon Kipirulás tünetek gyakori Gyakori Hypertonia Kipirulás Sápadtság Nem ismert Hypertonia Hypotonia Vasoconstrictio Sápadtság Légzőrendszeri, Nagyon Tachypnoe mellkasi és gyakori Köhögés mediastinalis Gyakori Szorító érzés a betegségek és tünetek torokban

Nem ismert Légzésleállás Apnoe Respiratorikus distress Asthma Bronchospasmus Sípoló légzés Garatödéma Dyspnoe Tachypnoe Szorító érzés a torokban Torokirritáció Stridor Köhögés Hypoxia Emésztőrendszeri Nagyon Hányás betegségek és tünetek gyakori Gyakori Öklendezés Hasmenés Hányinger Hányás 3 Hányinger Nem ismert Hasi fájdalom Öklendezés Dyspepsia Dysphagia A bőr és a bőr alatti Nagyon Urticaria szövet betegségei és gyakori Kiütés tünetei Gyakori Erythema Urticaria

Maculo-papularis	Papularis kiütés
kiütés	Pruritus
Macularis kiütés	Hyperhidrosis

Papularis kiütés Pruritus Nem ismert Periorbitális ödéma Livedo reticularis Fokozott könnytermelés Bőrkiütés Erythema Hyperhidrosis Palmar erythema Átmeneti bőrelszíneződés Hólyagok A csont- és Gyakori Izomgörcs izomrendszer, Izomrángás valamint a kötőszövet Myalgia betegségei és tünetei Nem ismert Arthralgia Vese- és húgyúti Nem ismert Nephrosis szindróma betegségek és tünetek Proteinuria Általános tünetek, az Nagyon Láz alkalmazás helyén gyakori

fellépő reakciók Gyakori Ingerlékenység Láz Hidegrázás Mellkasi diszkomfort Perifériás oedema Helyi duzzanat 3 Fáradtság Forróságérzés Nem ismert Mellkasi fájdalom Arcödéma Forróságérzés Láz Hidegrázás Mellkasi diszkomfort Ingerlékenység Perifériás hidegérzés Asthenia Rossz közérzet Fázás Fájdalom az infúzió beadásának helyén Reakció az infúzió beadásának helyén Duzzanat az infúzió beadásának helyén Induratio az infúzió beadásának helyén Extravasatio az infúzió beadásának helyén Erythema az infúzió beadásának helyén Urticaria az infúzió beadásának helyén Viszketés az infúzió beadásának helyén Laboratóriumi és Nagyon Csökkent egyéb vizsgálatok gyakori oxigénszaturáció eredményei Gyakori Pulzusszám- Vérnyomásemelkedés emelkedés Vérnyomásemelkedés Testhőmérsékletemelkedés Nem ismert Csökkent oxigénszaturáció Szívfrekvenciaemelkedés vérnyomás csökkenés 1 2 klinikai vizsgálatban 39, csecsemőkorban kialakult Pompe-kórban szenvedőknél megfigyelt reakciók. 2 Egy placebokontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő 60, késői megjelenésű Pompe-kórban szenvedő betegnél megfigyelt reakciók. 3 Azok a reakciók, amelyek késői megjelenésű Pompe-kór esetén a placebocsoportban gyakrabban fordultak elő, mint a Myozyme-csoportban.

4 További, a forgalomba hozatalt követően, a kiterjesztett kezelési programok és a nem kontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások A kiválasztott mellékhatások leírása A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően kisszámú betegnél (<1%) életmentő beavatkozást igénylő anafilaxiás sokk és/vagy szívmegállás lépett fel a Myozyme infúzió alkalmazása során. A reakciók rendszerint röviddel az infúzió megkezdését követően jelentkeztek. Elsősorban légúti, keringési, ödémás és/vagy bőrt érintő panaszokról és tünetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Néhány, alfa-alglükozidázzal kezelt betegnél az infúziót követően általában néhány napig tartó, visszatérő influenzaszerű reakciókat vagy láz, hidegrázás, izomfájdalom, ízületi fájdalom, fájdalom vagy fáradtság kombinációit figyelték meg. A betegek többségénél sikerrel járt a kezelés megismétlése az alacsonyabb dózisú alfa-alglükozidáz alkalmazásával és/vagy gyulladásgátló gyógyszerekkel és/vagy kortikoszteroidokkal történő premedikációval, és kezelésüket szoros klinikai felügyelet alatt tovább folytatták. A közepes fokútól a súlyosig terjedő vagy visszatérő, infúzióval kapcsolatos reakciót mutató betegeket vizsgáltak alfa-alglükozidáz-specifikus IgE-antitestre; egyes betegeknél – köztük néhány olyan betegnél, akinél anafilaxiás reakció lépett fel – pozitív eredményt mértek. Az alfa-alglükozidázzal kapcsolatban nephrosis-szindrómáról, valamint súlyos, feltehetően immunmediált bőrreakciókról számoltak be, beleértve az kifekélyesedő és necrotisáló bőrlaesiókat (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 40 mg/ttkg-nak megfelelő dózist adtak. Az ajánlottnál nagyobb dózisoknál vagy gyorsabb infúziós sebességnél nagyobb valószínűséggel jelentkeznek infúziós reakciók (lásd 4.4 pont). Jelek és tünetek Infúziós reakciókat jelentettek, amely az következőket foglalták magukban:

	cyanosis, tachycardia, palpitatio;
	hypoxia, dyspnoe, köhögés;
	szédülés, fejfájás, ízérzészavar;
	hypertensio, kipirulás;
	nyelvoedema, hányás, hasmenés, hányinger;
	mellkasi fájdalom, kellemetlen érzés a mellkasban, szorító érzés a torokban, láz, borzongás,

fázás, erythema az infúzió beadásának helyén;  myalgia;  erythema. Ellátás Túladagolás esetén az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy átmenetileg meg kell szakítani az infúzió beadását. Az alfa-alglükozidáz túladagolásnak nincs ismert specifikus antidotuma. A betegnél figyelni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit és szükség esetén azonnal tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek. ATC kód: A16AB07 Pompe-kór A Pompe-kór ritkán előforduló, progresszív és fatális metabolicus myopathia, melynek becsült globális előfordulása 40 000 szülésenként egy esetre tehető. A Pompe-kór egyéb megnevezései közé tartozik a II-es típusú glikogéntárolási betegség (GSD-II), savas maltáz enzimhiány (acid maltase deficiency, AMD) és II-es típusú glycogenosis. A Pompe-kór a lizoszomális tárolási betegségek közé tartozik, mivel előidézője a természetesen előforduló lizoszomális hidroláz, a lizoszomális glikogént glükózzá bontó savas α-glükozidáz (acid α-glucosidase, GAA) hiánya. Ezen enzim hiánya következtében a különböző szövetekben–különösképpen a szívizomban, a légzőszervi és a vázizmokban glikogén szaporodik fel, ami hipertrófiás cardiomyopathia és progrediáló izomgyengeség kialakulásához vezet, ideértve a légzőszervi funkció romlását. A Pompe-kór klinikai megjelenése olyan betegségegyüttesként írható le, amely magában foglalja egyrészt a gyorsan előrehaladó, csecsemőkorban kialakuló betegségformát (a Pompe-kór tünetei rendszerint az első életévben jelentkeznek és esetükben igen rövid a várható élettartam), másrészt a lassabban progrediáló, későbbi életkorban kialakuló formát. A Pompe-kór csecsemőkorban kialakuló betegségformájának jellemzője a szívben és a vázizomzatban lerakódó nagy mennyiségű glikogén, ami minden esetben gyorsan progrediáló cardiomyopathiát, általános izomgyengeséget és hypotoniát idéz elő. A motoros fejlődés gyakran teljesen leáll, ha pedig a szervezet eljut is a motoros fejlődés egyes állomásaira, ezen fejlettséget a későbbiek folyamán elveszíti. Az elhalálozás rendszerint az egyéves életkor előtti szívelégtelenség vagy légzési elégtelenség miatt következik be. Egy retrospektív természetes lefolyású, csecsemőkorban kialakult Pompe-kórban szenvedőkre (n=168) kiterjedő vizsgálatban a tünetek megjelenésének életkora 2,0 hónap (medián érték), az elhalálozás életkora 9,0 hónap (medián érték) volt. A Kaplan-Meier-féle túlélési arány 12, 24 és 36 hónapos korban rendre 26%, 9% és 7% volt. Leírtak egy atípusos, lassabban progrediáló, csecsemőkorban kialakuló Pompe-kór formát is, amelyre kevésbé súlyos cardiomyopathia, és ennélfogva hosszabb túlélés jellemző. A Pompe-kór késői megjelenésű formája csecsemőkorban, gyermekkorban, serdülőkorban vagy akár felnőttkorban jelentkezik és sokkal kevésbé gyorsan progrediál, mint a csecsemőkorban kialakuló forma. Általában olyan mértékű maradék GAA-aktivitás jellemzi, amely elégséges a cardiomyopathia kialakulásának a megelőzéséhez, ugyanakkor a későbbi korban kialakuló Pompe-kórban szenvedőknek mintegy 4%-ánál a szívet érintő tünetek megjelenéséről számoltak be. A Pompe-kór késői megjelenésű formájában szenvedő betegeknél progresszív myopathia jelentkezik, főként a medencetájéki és lapockatájéki proximalis izmok és különböző mértékben a légzőszervi izmok érintettek, ami végső fokon rokkantsághoz és/vagy lélegeztetési támogatás szükségességéhez vezet. A betegség időbeli lefolyása rendkívül változatos és nem előre megjósolható, egyes betegek a vázizmok és a légzőszervi izmok működésének gyors, járásképtelenséghez és légzési elégtelenséghez vezető romlásáról számolnak be, másoknál a folyamat lassabban halad előre, ismét mások esetén a vázizomzat és a légzőszervi izomzat érintettségének előrehaladása egymástól független.

Hatásmechanizmus A feltételezés szerint a Myozyme helyreállítja a lizoszomális GAA-tevékenységet, ami a szív- és vázizmok működésének stabilizálását vagy helyreállítását eredményezi (beleértve a légzőszervi izmokat is). A vér-agy gát hatása és az enzim mérete következtében az alfa-alglükozidáz központi idegrendszer általi felvétele nem valószínű. Klinikai hatásosság és biztonságosság Csecsemőkorban kialakult Pompe-kór; 6 hónapos vagy fiatalabb betegekkel végzett klinikai vizsgálat A Myozyme hatásosságát és biztonságosságát, 18, csecsemőkorban megbetegedett, nem lélegeztetett, a kezelés megkezdésekor 6 hónapos vagy annál fiatalabb beteg pivotális, randomizált, nyílt, hisztorikus adatokon alapuló kontrollos klinikai vizsgálatával értékelték. A kezeletlen hisztorikus kohortot összevetették a pivotális vizsgálatban részt vevő populációval, melyben a hisztorikus kohort a retrospektív természetes kórlefolyású vizsgálatból (n=42) származott és csecsemőkorban megbetegedett, Pompe-kórban szenvedő betegekből állt. A betegek 52 héten keresztül kéthetente egyszer véletlenszerűen vagy 20 mg/ttkg, vagy 40 mg/ttkg adagot kaptak. Minimum 52 hét után e 18 beteg közül 16 lépett tovább a kiterjesztett vizsgálatba, melynek során ugyanazzal a dózissal maximum három évig (150 hét) folytatták tovább a kezelést. Az elsődleges végpont az életben maradó és invazív lélegeztetésre nem szoruló betegek aránya volt. Ugyanakkor nem rögzítették a kezeletlen hisztorikus kohortcsoportnál az invazív lélegeztetés nélküli túlélést, így ennek a végpontnak az összehasonlítása nem lehetséges. Ötvenkét heti kezelés után mind a 18 Myozyme-mal kezelt beteg életben volt, a 18 közül 15 invazív lélegeztetés nélkül volt életben, ugyanakkor a kezeletlen hisztorikus kohortcsoportban a 42 betegből 1 volt életben 18 hónapos korában. Két beteg meghalt, így nem kezdte meg a kiterjesztetett vizsgálatot. 104 hét kezelés után a kiterjesztett vizsgálatba bevont mind a 16 beteg életben volt, és a 16-ból 10 nem szorult invazív lélegeztetésre. A vizsgálat végén (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 60-150 hét között, az átlagos utánkövetési időszak pedig 119 hét körül mozgott) a 16 betegből 14 volt életben, az életben maradó és invazív lélegeztetésre nem szoruló betegek száma pedig 16-ból 9 volt. A vizsgálat befejeződése után egy beteg halt meg, a vizsgálatból való kilépés után pedig további még egy. A túlélési görbéknek a diagnózis időpontjától a kezeletlen hisztorikus kohorttal való összehasonlítása a Cox-féle proporcionális veszélyek regressziós elemzése alapján történt. A Myozyme-mal kezelt betegek túlélése javult a kezeletlen hisztorikus kohort túléléséhez képest (lásd a 2. táblázatot).

1. táblázat: Túlélési végpont eredmények a Cox-féle regressziós modell segítségével

Kezelési Hisztorikus hatás 95%-os Kezelt összehasonlí kockázati konfidenciabetegek tó referencia Végpont aránya intervallum p-érték N=18 N=42 Túlélés 0,05 (0,015; 0,147) <0,0001 Megjegyzés: az eredmények a Cox-féle proporcionális veszélyek regressziós elemzéséből származnak, amelyben a kezelés időfüggő változóként szerepel és tartalmazza a diagnóziskori életkort és a tünet jelentkezése kori életkort. A vizsgálati személyek a kezelés megkezdésekor 6 hónaposak vagy annál fiatalabbak voltak. A kezeletlen hisztorikus kohortban szereplők 1993-ban vagy később születtek. A cardiomyopathia echocardiográfiai mutatói a bal kamrai izomtömeg (LVM) csökkenésének mérése alapján javultak. 52 hét kezelés után az LVM a kiinduláshoz képest mind a 14 olyan betegnél csökkent, akinek adatai rendelkezésre álltak, 14-ből 3 betegnél pedig a normál tartományban volt. A kezelés első éve (64–130 hét) után 8 betegnél az LVM tovább csökkent. A kezelés 104. hetében 8 beteg esetében álltak rendelkezésre az LVM eredmények, akik közül 5-nél az értékek a normál tartományba tértek vissza.

A 18 betegből a vizsgálat alatt hét mutatott javulást a motoros funkció tekintetében az Alberta Infant Motor Scale (AIMS) motoros teljesítményre vonatkozó életkor-arányos pontszámaival mérve. Ők az utolsó vizsgálati felméréskor (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 52–130 hét, az átlagos utánkövetési időszak pedig 94 hét körül mozgott) már önálló járásra is képesek voltak. További 4 betegnél javult a motoros funkció a vizsgálat alatt, így ők az utolsó vizsgálati felméréskor (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 78–130 hét, az átlagos utánkövetési időszak pedig 110 hét körül mozgott) már önállóan ülni is tudtak, bár a lábukat nem tudták használni. A többi 7 betegnél nem volt klinikailag szignifikáns változás a motoros funkció tekintetében, illetve a javulás nem bizonyult tartósnak, és az utolsó vizsgálati felmérés alkalmával (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 52– 142 hét között, az átlagos utánkövetési időszak 103 hét körül mozgott) mindössze nagyon csekély motoros mozgásra voltak csak képesek. 52 hét kezelés után a testtömeg-életkor percentilis 18 betegből tizennégy esetében (77,8%) maradt szinten vagy mutatott javulást (a hármas percentilis feletti érték), a testhossz 15-ből 14 beteg (93,3%), a fejkörfogat pedig 15-ből 12 beteg (80,0%) esetében volt a hármas percentilis felett. A kezelés második évében a testtömeg-percentilis 17-ből tizenöt beteg (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 78–142 hét, az átlagos utánkövetési időszak pedig 111 hét körül mozgott), a testhossz-percentilis 16ból tíz beteg (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 90–130 hét, az átlagos utánkövetési időszak pedig 113 hét körül mozgott), a fejkörfogat-percentilis pedig a 15-ből tizenegy beteg (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 90–130 hét, az átlagos utánkövetési időszak pedig 110 hét körül mozgott) esetében javult tovább. A kezelés 104. hetében mind a 13 olyan beteg állapota, akinek adatai rendelkezésre álltak szinten maradt vagy javulást mutatott (a hármas percentilis feletti érték) a testtömeg-percentilis tekintetében; a testhossz, illetve a fejkörfogat pedig mind a 12 olyan beteg esetében, akiknek adatai rendelkezésre álltak, a hármas percentilis felett volt. A hatásossági elemzések nem mutattak jelentős különbséget a 2 dóziscsoport között a túlélést, az invazív lélegeztetéstől mentes túlélést és bármilyen lélegeztetéstől mentes túlélést, az LVM-ben bekövetkező csökkenést, a növekedési paramétereket és a motoros fejlődést illetően. Mindezen eredmények alapján az ajánlott adag kéthetente 20 mg/ttkg. Csecsemőkorban kialakult Pompe-kór; klinikai vizsgálat 6 hónapos és 3,5 éves kor közötti betegek körében Egy másik nyílt klinikai vizsgálat úgyszintén a Myozyme biztonságának és hatásosságának a megállapítására irányult 21 olyan betegre kiterjedően, akikre főleg a csecsemőkorban kialakult Pompe-kór nem tipikus formája volt jellemző, és a kezelés megkezdésekor életkoruk 6 hónap és 3,5 év között volt. A betegek 52 héten át kéthetente egyszer 20 mg/ttkg Myozyme-ot kaptak, kivéve 8 beteget, akik legalább 26 hetes kezelést követően 40 mg/ttkg adagot kaptak. 52 hét után valamennyi betegnél tovább folytatták a kezelést összesen több mint 3 évig (168 hét; medián érték: 121 hét). A pivotális vizsgálat elsődleges végpontja az életben maradó betegek aránya. 52 hét kezelés után a Myozyme-mal kezelt 21 beteg közül tizenhat (76,2%) volt életben. 104 hét kezelés után a 21 betegből tizennégy (66,7%) volt életben, és 1 olyan beteg volt, aki életben volt, de kilépett a vizsgálatból. Ezek az arányok a vizsgálat végéig (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 1–168 hét, az átlagos utánkövetési időszak pedig 109 hét körül mozgott) megmaradtak. A kezeletlen hisztorikus kohortcsoportban abból a 47 betegből, akinek adatai rendelkezésre álltak öt (10,6%) maradt életben 30 hónapos (2,5 éves) korára. A kezelt betegek túlélését egy hasonló, kezeletlen alanyokból álló hisztorikus kohort túlélésével hasonlították össze a Cox-féle proporcionális veszélyek regressziós elemzésének segítségével (lásd a

1. táblázatot).

1. táblázat: Túlélési végpont eredmények a Cox-féle regressziós modell segítségével

Kezelési Hisztorikus hatás 95%-os Kezelt összehasonlí kockázati konfidenciabetegek tó referencia Végpont aránya intervallum p érték N=21 N=48 Túlélés 0,301 (0,112; 0,804) 0,0166 Megjegyzés: az eredmények a Cox-féle proporcionális veszélyek regressziós elemzéséből származnak, amelyben a kezelés időfüggő változóként szerepel és tartalmazza a diagnóziskori életkort és a tünet jelentkezésekori életkort. A vizsgálati személyek a kezelés megkezdésekor 6 hónapos és 3,5 éves kor közöttiek voltak. A kezeletlen hisztorikus kohortban szereplők 1995-ben vagy később születtek. A hatásossággal kapcsolatos további adatok szerint azon 16 beteg közül, akik a kiindulási időpontban nem szorultak invazív lélegeztetéses támogatásra 7 őrizte meg ezt az állapotot a 104 heti kezelés után. A maradék 9 beteg vagy meghalt (5 beteg) vagy folyamatos invazív lélegeztetésre szorult (4 beteg). A kiindulási időpontban invazív lélegeztetéses támogatásra szoruló mind az 5 beteg a vizsgálat egész folyamán továbbra is lélegeztetéses támogatásra szorult (4 beteg túlélte a 104 hetet, egy beteg meghalt). 52 hét kezelés után az LVM a kiinduláshoz képest mind a 12 olyan betegnél csökkent, akinek adatai rendelkezésre álltak, és 12-ből hat esetben visszatért a normál tartományba. A kezelés első éve (58-- 168 hét) után az LVM abból a 12 betegből, akinek adatai rendelkezésre álltak kilenc esetében tovább csökkent. A kezelés 104. hetében abból a tíz betegből, akinél mérhető volt az LVM 9 esetében normalizálódott az érték. 52 hét kezelés után abból a 8 betegből, akinek adatai rendelkezésre álltak, 3 esetében javult a motoros funkció a kiinduláshoz képest a nyers pontszámok és AIMS életkor-arányos kiindulási pontszámai alapján. Abból a 11 betegből, akinek adatai rendelkezésre álltak, hatnál az 52. hét után is tovább javult a motoros funkció (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 58-168 hét között, az átlagos utánkövetési időszak pedig 121 hét körül mozgott) beleértve 3 járóbeteget, valamint 3 olyan beteget, akik az utolsó vizsgálati vizit alkalmával kizárólag ülni tudtak. A maradék öt beteg nem mutatott további jelentős változás a motoros fejlődés terén az 52. héthez képest (az egyes betegeknél a kezelés időtartama 104-168 hét között, az átlagos utánkövetési időszak pedig 140 hét körül mozgott) beleértve négy olyan beteget, akinél semmilyen értékelt pozícióban nem volt jelentős változás a motoros funkció tekintetében és azt az egy beteget, aki az utolsó vizsgálati vizit alkalmával is csak ülni tudott. A csecsemőkorban kialakult Pompe-kórban szenvedő, Myozyme-mal kezelt betegek túlnyomó többsége javulást mutat a kardiális funkció, valamint a növekedési paraméterek fenntartása vagy javulása terén. Ugyanakkor nagyobb változatosság tapasztalható a kezelésre adott motoros és respirációs válaszok tekintetében. A motoros fejlődést mutató, csecsemőkorban kialakult Pompe-kórban szenvedők a kiindulási időpontban a négyfejű izomban mért motoros funkciót és alacsonyabb glikogéntartalmat nagyobb mértékben őrizték meg. Figyelemreméltó, hogy a jobb motoros eredményt mutató betegek nagyobb részénél mutatkozott stabilitás vagy javulás a fejlődési paraméterekben (tömeg), miközben a betegek túlnyomó többségénél az LVM Z-értékek változásainak mérése alapján a cardiomyopathia visszafejlődött, motoros eredményeiktől vagy kiindulási értékeiktől függetlenül. Az adatok együttvéve arra utalnak, hogy a betegség korai stádiumában történő felismerés és kezelés alapvető fontosságú tényező lehet ezen csecsemőkorban kialakult Pompe-kórban szenvedő betegek esetén a lehető legjobb eredmény elérése szempontjából.

IOPD (csecsemőkorban kialakult Pompe-kór) immuntolerancia-indukciós kezelése Immuntolerancia-indukciós kezelés és alfa-alglükozidáz alkalmazását 1 klinikai vizsgálatban és 1, a kezelés megkezdésekor enzimpótló terápiában nem részesülő, ERT (enzyme replacement therapy)naiv betegek körében végzett) retrospektív kórlap-felülvizsgálatban, valamint 1, az ITI-kezelés megkezdésekor már alfa-alglükozidáz-kezelésben részesülő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban értékelték. Egy, a Duke központban végzett, retrospektív kórlap-felülvizsgálat során 21 CRIM-negatív IOPDbeteget azonosítottak, közülük 19-en nem részesültek enzimpótló kezelésben az ITI-kezelés megkezdése előtt (ERT-naiv betegek). A 21 betegből 16 volt életben e vizsgálat befejezésekor, esetükben az enzimpótló kezelés megkezdésétől az utolsó értékelésig eltelt idő mediánja 44,6 hónap volt (tartomány: 5,7-105,47); 5 beteg meghalt légzési elégtelenség és a betegség progressziója következtében, mindannyian ERT-naiv betegek voltak az ERT + ITI kezelés megkezdésekor. Az azonos kezelési protokollal, későbbi életkorban kezelésbe vont betegekhez képest tendenciaszerűen jobb volt a túlélési arány a fiatalabb korban diagnosztizált és korán kezelésbe vont betegeknél, illetve azoknál, akik az ERT-kezelés megkezdésével egyidejűleg részesültek ITI-kezelésben. A klinikai adatok igazolták, hogy a profilaktikusan adott ITI megelőzi vagy csökkenti az alfa-alglükozidázellenes antitestek időbeli megjelenését, ami fenntarthatja az ERT-kezelés klinikai előnyét és javíthatja a csecsemőkorban kialakult Pompe-kórban szenvedő, CRIM-negatív betegek túlélését. Késői megjelenésű Pompe-kór; pivotális klinikai vizsgálat A Myozyme biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 90, a kezelés megkezdésének időpontjában tíz és hetven év közötti késői megjelenésű Pompe-kórban szenvedő és korábban enzimpótló terápiában nem részesülő betegnél. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a 78 héten át (18 hónap) kéthetente egyszer 20 mg/ttkg Myozyme-ot (n = 60), illetve placebót (n = 30) kapó csoportokba. A két elsődleges hatásossági végpont a 6 perc alatt gyalog megtett (méterben mért) távolság (6 perces járásteszt, 6MWT) és az ülő helyzetben előre jelzett FVC (forszírozott vitálkapacitás) % volt. Hetvennyolc hét után a placebót kapó betegekhez képest a Myozyme-mal kezelt betegek esetében láthatóan javult a 6MWT teszttel mért legyalogolt távolság, és stabilizálódott az előre jelzett FVC% alapján mért légzésfunkció. A 6 perc alatt legyalogolt távolság átlagosan 15,0 méterrel nőtt a Myozyme-mal kezelt betegeknél, és áltagosan 7,5 méterrel csökkent a placebóval kezelt betegeknél, ami a Myozyme kezelés hatásosságának statisztikai szignifikanciáját jelzi a placebóhoz képest (p=0,0283). Az előre jelzett FVC% a Myozyme-mal kezelt csoportban átlagosan 0,0%-kal változott, a placebóval kezelt csoportban pedig 3%-kal csökkent, ami a Myozyme-kezelés hatásosságának statisztikai szignifikanciáját jelzi a placebóhoz képest (p=0,0026). Az eredmények részletezése a

1. táblázatban található.

1. táblázat: A kiinduláshoz viszonyított változás: hatásossági végpontok a placebokontrollos

vizsgálatban Myozyme Placebo (N = 60) (N = 30) 6 perces járásteszten megtett távolság (méter) Kezelést megelőző kiindulási 332,20 ± 126,69 Átlag ± szórás 317,93 ± 132,29 érték Medián 339,0 360,0

1. hét/Utolsó megfigyelés Átlag ± szórás 357,85 ± 141,32 313,07 ± 144,69

Medián 367,5 307,0 Változás a kiinduláshoz képest Átlag ± szórás 26,08 ± 64,41 -4,87 ± 45,24 a 78. hétig/Utolsó Medián 15,0 -7,5 megfigyelésig*

Wilcoxon-Mann-Whitney próba p-érték 0,0283

Forszírozott vitálkapacitás (Az előrejelzett normálérték százaléka)

Kezelést megelőző kiindulási Átlag ± szórás 55,43 ± 14,44 53,00 ± 15,66 érték Medián 53,5 49,0

1. hét/Utolsó megfigyelés Átlag ± szórás 56,67 ± 16,17 50,70 ± 14,88

Medián 55,5 49,0 Változás a kiinduláshoz képest Átlag ± szórás 1,25 ± 5,55 -2,3 ± 4,33 a 78. hétig/Utolsó Medián 0,0 -3,0 megfigyelésig*

Wilcoxon-Mann-Whitney próba p-érték 0,0026

*Egy beteget, akinél nem álltak rendelkezésre a vizsgálat megkezdése utáni adatok, kizártak az elemzésekből. Késői megjelenésű Pompe-kór; egyéb klinikai vizsgálatok és elemzések A Myozyme-mal négy független, nyílt, egykarú, a vizsgáló által kezdeményezett klinikai vizsgálatot folytattak:  egy hollandiai vizsgálatba 102, késői megjelenésű Pompe-kóros beteget vontak be, 5 év (60 hónap) medián időtartamú követéssel,  az olaszországi vizsgálatba 74, késői megjelenésű Pompe-kóros beteget vontak be, legfeljebb 48 hónapos követéssel,  a németországi vizsgálatba 38, késői megjelenésű Pompe-kóros beteget vontak be, 36 hónapos követéssel,  a másik hollandiai vizsgálatba 69, késői megjelenésű Pompe-kóros beteget vontak be, 23 hónap medián időtartamú követéssel. Ez a négy klinikai vizsgálat a Myozyme motoros funkciót stabilizáló vagy javító és a légzésfunkciót stabilizáló hatására utalt, ami a 102, késői megjelenésű Pompe-kóros beteggel végzett hollandiai vizsgálatban 5 évig fennállt. A fent említett, 69 késői megjelenésű Pompe-kóros beteggel végzett hollandiai vizsgálatban a Myozyme hatására javulás mutatkozott az izomerőben. Ugyanakkor a motoros funkció csak a tolószékhez nem kötött betegeknél és a kevésbé kifejezett izomgyengeségben szenvedő betegeknél javult. Az izomerőre kifejtett javulás igazoltan 5 évig fennállt a 102, késői megjelenésű Pompe-kóros beteggel végzett hollandiai vizsgálatban. Két további, Myozyme-mal végzett 24 hónapos követésű nyílt klinikai vizsgálat során tíz, súlyos, késői megjelenésű Pompe-kórban szenvedő (középsúlyos–súlyos motoros károsodásban szenvedő és

légzéstámogatásban részesülő) beteg a motoros- és légzésfunkciójának felmérésekor változó reakciót mutatott, amely leginkább mérsékelt javulást jelentett (AGLU03105, AGLU04107). Az egyik nyílt klinikai vizsgálat során a Myozyme biztonságosságát és hatásosságát értékelték 5 olyan betegre kiterjedően, akiknél későbbi korban alakult ki a Pompe-kór és a kezelés megkezdésekor életkoruk 5 és 15 év között volt (AGLU02804). A betegek 26 héten át kéthetente egyszer 20 mg/ttkg Myozyme-ot kaptak. Minden beteg ambulánsan kezelhető volt és egy beteg kivételével egyikük sem szorult semmilyen lélegeztetéses támogatásra (1 beteg éjszakánként nem invazív lélegeztetésre szorult). Azon 3 beteg közül, akiknél a felvétel/kiindulási időpont idején a tüdők számottevő érintettsége volt megállapítható (ülő helyzetben az előre jelezhető forszírozott kilégzési vitálkapacitás 58–67% volt), a 26. hétre 2 beteg klinikailag értékelhető, ülő helyzetben mért (+11,5% és 16,0% között változó) FVC-javulást mutatott. A motoros funkciók értékelése eltérő eredményt mutatott. 10, későbbi korban kialakult, előrehaladott Pompe-kórban szenvedő, (azaz 10-ből 10 esetben tolószékhez kötött és 10-ből 9 esetben lélegeztetésre szoruló) 9–54 éves beteget 6 hónap és 2,5 év közötti időtartamon át kéthetente egyszer 20-40 mg/ttkg alfa-alglükozidázzal kezeltek a kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési program keretein belül. A betegekben megfigyelt pulmonológiai előnyök közül megemlítendő az egyik betegben mért, klinikailag számottevő 35%-os FVC-javulás, továbbá 2 beteg esetén a lélegeztetéses támogatást szükségessé tevő órák számának lényeges csökkenése. A kezelés motoros funkcióra gyakorolt előnyei közé tartozott az elvesztett motoros készségek néhány beteg esetén megfigyelt visszanyerése. Csak egy betegnek sikerült megszabadulnia a tolószék használatától. Ebben a betegcsoportban a motoros funkció tekintetében ugyancsak megfigyelhető volt a reagálásbeli változatosság. Késői megjelenésű Pompe-kór; betegek által jelentett eredmények A Nemzetközi Pompe Szövetség (International Pompe Association, IPA)/ Hollandiai Erasmus Orvosi Központ (Erasmus Medical Center) Pompe betegségre vonatkozó felmérése a Myozyme évente gyűjtött betegeredményekre gyakorolt hatását értékelte:  A Myozyme szignifikánsan csökkentette a kerekesszékhez való kötöttség kialakulásának kockázatát: az utánkövetés bármely időpontjában a kerekesszékhez való kötöttség kialakulása kevésbé volt valószínű a kezelt, késői megjelenésű Pompe-kórban szenvedő betegeknél a nem kezelt betegekkel összehasonlítva (relatív hazárd: 0,36; 95%-os CI: 0,17; 0,75 a 198 beteget bevonó, 5 éves medián utánkövetésű vizsgálatban). Légzéstámogatásra gyakorolt hatást nem igazoltak ebben a vizsgálatban.  3 éves Myozyme-kezelést követően 163 felnőtt betegnél a fáradtság súlyosságát jelző skála átlagos pontszáma (Fatigue, Severity Scale, FSS) szignifikáns (p <0,001), 0,13 pontos éves javulást mutatott, azt igazolva, hogy ebben a vizsgálatban a kezelés csökkentette a fáradságot. A Myozyme-kezelés előtt (medián utánkövetési idő: 4 év) az FFS-pontszám stabil, körülbelül 5,3 pont volt.  A Myozyme javította és stabilizálta az egészséggel kapcsolatos életminőséget, és biztosította 174 felnőtt beteg részvételét, 4 éves medián utánkövetési idővel (tartomány: 0,5–8 év), a kezelés előtt és után is. o A kezelés előtti rosszabbodást (-0,73 pont/év; 95%-os CI: –1,07; –0,39) követően, a Myozyme-kezelés első 2 évében a betegek által kitöltött, általános életminőséget mérő, 36 kérdéses, SF-36 (Short Form Health Survey) kérdőívek kezelőorvos által összesített mérőszáma javult (1,49 pont/év; 95%-os CI: 0,76; 2,21) majd ezt követően stabil maradt. o A kezelés előtti rosszabbodást (–0,49 pont/év; 95%-os CI: –0,64; –0,34) követően, a Myozyme-kezelés alatt stabilizálódott a Rotterdam Fogyatékossági Skála (Rotterdam Handicap Scale, RHS) pontszáma (–0,02 pont/év; 95%-os CI: –0,17; 0,13).

Végül, a késői megjelenésű Pompe-kórban szenvedő, 102 felnőtt beteggel végzett hollandiai, 5 éves, prospektív vizsgálatban, a Myozyme mindennapi tevékenységekre gyakorolt hatását mérték a Raschféle Pompe-specifikus aktivitási skálával (Rasch-Built Pompe-Specific Activity, R-PACT). Az 5 éves kezelés során az R-PACT-pontszám 3,6 százalékpontot (p=0,004) javult a kiinduláshoz képest, ami azt mutatja, hogy a Myozyme előnyös ezeknél a betegeknél. Pompe-nyilvántartás Az orvosi és egészségügyi ellátásában tevékenykedő szakembereket arra biztatjuk, hogy a Pompekórral diagnosztizált betegeket regisztrálják a „Pompe-nyilvántartásban” a www.registrynxt.com honlapon. Ebben a nyilvántartásban a betegek adatait név nélkül gyűjtik. A „Pompe-nyilvántartás” célkitűzései közé tartozik a Pompe-kór megértése és a betegeknek, valamint az enzimpótló terápiára adott időbeli válaszaiknak a megfigyelése, melynek végső célja az adott betegekre vonatkozó klinikai eredmények javítása.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Csecsemőkorban kialakult Pompe-kór Az alfa-alglükozidáz farmakokinetikáját egy 18 betegre kiterjedő pivotális vizsgálat során értékelték 15 olyan beteg esetén, akiknél csecsemőkorban alakult ki a Pompe-kór (a kezelés megkezdésekor mindannyian 6 hónaposnál fiatalabbak voltak). Ezek a betegek 20 mg/ttkg vagy 40 mg/ttkg alfaalglükozidáz-adagokat kaptak körülbelül 4–6,5 órás infúzió formájában, az adag nagyságától függően. Eloszlás és elimináció A Myozyme első és hatodik infúziója után az átlagos plazmacsúcskoncentráció (Cmax) a 20 mg/ttkg és a 40 mg/ttkg adagot kapó csoportoknál 178,2–263,7 g/ml volt, az adag nagyságától függően. A plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület (AUC) átlaga 977,5 és 1872,5 gꞏh/ml között változott a 20 mg/ttkg és a 40 mg/ttkg adagot kapó csoportok esetén. Az átlagos plazma-clearance (CL) 21,4 ml/h/kg, az átlagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban (Vss) 66,2 ml/kg volt mindkét dóziscsoport esetén, csekély, 15% illetve 11%-os egyedi eltérésekkel. Az átlagos plazma eliminációs felezési idő (t1/2) mindkét dóziscsoport esetén 2,75 óra volt. Linearitás/nonlinearitás A farmakokinetikai paraméterek dózisfüggőek voltak, és a kezelés ideje alatt nem változtak. Az alfa-glükozidáz farmakokinetikáját egy másik vizsgálat keretében is értékelték 21 betegnél, akiknél csecsemőkorban alakult ki a Pompe-kór (a kezelés megkezdésekor életkoruk 6 hónap és 3,5 év között volt). A vizsgálat során az alfa-alglükozidázt 20 mg/ttkg adagban kapták. Tizenkét betegnél – a rendelkezésre álló adatok alapján – az AUC és a Cmax értékek megközelítőleg azonosak voltak a pivotális vizsgálat során 20 mg/ttkg adaggal kezelt csoportnál megfigyelt értékekkel. A kb. 2-3 órás t½-höz szintén hasonló értékeket mértek ebben a betegcsoportban is. Késői megjelenésű Pompe-kór Az alfa-alglükozidáz farmakokinetikáját egy olyan vizsgálat során is értékelték, amelybe 5 olyan, 6 és 15 év közötti életkorú beteget vontak be, akik késői megjelenésű Pompe-kórban szenvedtek. Ezek a betegek a vizsgálat során kéthetente egyszer kaptak 20 mg/ttkg alfa-alglükozidázt. Az alfa-alglükozidáz farmakokinetikai profilját illetően nem volt különbség a juvenilis késői megjelenésű és a csecsemőkorban kialakult Pompe-kórban szenvedő betegek között. Az alfa-alglükozidáz farmakokinetikáját egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban résztvevő 32, huszonegy és hetven év közötti, késői megjelenésű Pompe-kórban szenvedő, kéthetente egyszer 20 mg/ttkg Myozyme-ot kapó beteg populációs analízisével tanulmányozták. Az AUC és Cmax hasonló volt a 0., 12. és 52. heti vizsgálatok alkalmával, ami azt jelzi, hogy az alfa-glükozidáz farmakokinetikája nem volt időfüggő (5. táblázat).

Eloszlás és elimináció

1. táblázat: Az alfa-alglükozidáz farmakokinetikája egyszeri adag után, valamint 12 és 52 hetes

terápiát követően

Paraméter 0. hét 12. hét 52. hét

Cmax (g/ml) 385  106 349  79 370  88 AUC (góra/ml) 2672  1140 2387  555 2700  1000 CL (ml/óra/kg) 8,1  1,8 8,9  2,3 8,2  2,4 Vss (ml/kg) 904  1158 919  1154 896  1154 Hatékony felezési idő (óra) 2,4  0,4 2,4  0,3 2,5  0,4 Nem volt elegendő bizonyíték arra, hogy az alfa-alglükozidáz elleni IgG-antitestek befolyásolnák a farmakokinetikát. Magasabb átlag clearance-, alacsonyabb átlag AUC, és alacsonyabb átlag Cmax-értékeket mértek 5 olyan betegnél, akinél az enzim celluláris felvételének gátlása tekintetében pozitív eredményeket mértek. Nem volt azonban látható összefüggés a felvétel gátlása és a kombinált elsődleges hatásossági végpontok között (lásd 4.4. pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, az egyszeri, illetve ismételt dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egerekkel és nyulakkal végzett embryofoetalis vizsgálatban semmilyen jelentős negatív hatásra utaló eredményt nem kaptak az embryofoetalis fejlődés tekintetében, és semmilyen jelentős negatív hatásra utaló eredményt nem kaptak az egér fertilitását és a korai embrionális fejlődést elemző vizsgálatokban. A nyulakkal végzett, embyrofoetalis fejlődést elemző vizsgálatban a difenhidraminnal együtt, napi 10–40 mg/ttkg adagban adott Myozyme alkalmazását követően, a terápiához kapcsolódóan emelkedett vetélési- és koraszülési incidenciát figyeltek meg. Ez a hatás részben az anyai toxicitásnak volt tulajdonítható, mivel az anyaállatok táplálékfelvételének és testsúlyának jelentős csökkenését figyelték meg. 40 mg/ttkg intravénás Myozyme másnaponta egyszer, difenhidraminnal egyidejűleg, az organogenezistől a szoptatás végéig történő alkalmazása megnövelte az utódok mortalitását a szoptatási időszakban, egereknél. Egyéb az értékelt paraméterek bármelyikére gyakorolt hatást nem figyeltek meg, ideértve a klinikai megfigyeléseket vagy testtömegnövekedést az F1 generációs utódokban. Ezenkívül, nem figyeltek meg az ivarérésre, a tanulásra vagy az emlékezőképességre, vagy az élő utódok létrehozásának képességére gyakorolt hatást az F1 generációs egereknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421) nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát (E339) dinátrium-foszfát-heptahidrát (E339) poliszorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Hígítás után ajánlott a készítményt azonnal felhasználni. Ugyanakkor a kész oldat 24 órán keresztül megőrzi kémiai és fizikai stabilitását, 2–8 C-on, fénytől védett helyen való tárolás esetén.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C-on) tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

50 mg por, szilikonos butil dugóval és alumínium védőkoronggal ellátott, műanyag lepattintható kupakos, átlátszó I. típusú injekciós üvegben. Kiszerelési egységek: dobozonként 1, 10 vagy 25 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Myozyme-ot injekcióhoz való vízzel kell feloldani, majd 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani és intravénás infúzió formájában kell beadni. A feloldást és hígítást a helyes gyakorlati eljárások, különösen az asepsisre vonatkozó szabályok szerint kell végrehajtani. Mivel a készítmény fehérjetermészetű anyagot tartalmaz – a feloldást követően és később az infúziós zsákban – részecskék képződhetnek. Ezért a beadás során 0,2 mikronos, alacsony fehérjekötőképességű beépített szűrőt kell alkalmazni. Kimutatták, hogy a 0,2 mikronos beépített szűrő eltávolítja a látható részecskéket, és alkalmazásával nem csökken sem a fehérje mennyisége, sem annak aktivitása. Határozza meg az adott beteg adagolási rendje (mg/ttkg) alapján, hogy hány darab injekciós üveg tartalmát kell feloldania, majd vegye ki a megfelelő mennyiségű injekciós üveget a hűtőszekrényből és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni őket (kb. 30 perc). Az egyes Myozyme injekciós üvegeket csak egyszer szabad felhasználni. Alkalmazzon aszeptikus eljárást Feloldás Minden egyes 50 mg-os Myozyme injekciós üveg tartalmát 10,3 ml injekcióhoz való vízben oldjon fel. Az injekcióhoz való vizet lassan, az injekciós üveg falára csepegtetve adja hozzá, és ne közvetlenül a liofilizált porra adagolja. Az egyes injekciós üvegeket óvatosan döntse meg és forgassa. Ne fordítsa meg, ne mozgassa körkörösen és ne rázza az üveget! Az elkészített oldat tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, mennyisége 10,5 ml, és 5 mg enzimet tartalmaz milliliterenként. Amennyiben az oldat részecskéket tartalmaz, az vékony fehér szálak vagy áttetsző rostok formájában látható. Az elkészített oldatokat haladéktalanul vegye szemügyre, nem látható-e bennük szemcsés anyag vagy elszíneződés. Ne használja fel az oldatot, amelyben a közvetlen ellenőrzés során a fent leírtaktól eltérő szemcsés idegen anyag vagy elszíneződés látható. Az elkészített oldat pH-értéke körülbelül 6,2. A feloldást követően ajánlatos az injekciós üvegek tartalmát azonnal hígítani (lásd alább). Hígítás A fentiek szerint elkészített oldat az injekciós üvegben milliliterenként 5 mg alfa-alglükozidázt tartalmaz. A feloldott mennyiség elegendő ahhoz, hogy az injekciós üvegből pontosan ki lehessen

venni 10,0 ml (50 mg-nak megfelelő mennyiségű) oldatot. Az így kapott oldatot tovább kell hígítani az alábbiaknak megfelelően: az egyes injekciós üvegekből lassan vegyen ki akkora mennyiséget, amennyi a beteg adagjának megfelel. Az alglükozidáz ajánlott végleges koncentrációja az infúziós zsákban 0,5–4 mg/ml. Távolítsa el az infúziós a levegőt. Ugyancsak távolítson el a zsákból annyi 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót, amennyi feloldott Myozyme-ot fog a helyére tölteni. Lassan fecskendezze a feloldott Myozyme-ot közvetlenül a 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióba. A hígított oldat elegyítéséhez óvatosan fordítsa meg, vagy két tenyere között mozgassa az infúziós zsákot. Ne rázza vagy mozgassa túlzottan az infúziós zsákot. A kész infúziós oldatot az elkészítés idejétől számítva a lehető legrövidebb időn belül be kell adni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/333/001-003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. március 29. A forgalombahozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2011. február 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.