1. A GYÓGYSZER NEVE
Pomalidomide Krka 1mg kemény kapszula Pomalidomide Krka 2mg kemény kapszula Pomalidomide Krka 3mg kemény kapszula Pomalidomide Krka 4mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Pomalidomide Krka 1mg kemény kapszula 1mg pomalidomidot tartalmaz kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag 90,98mg izomaltot tartalmaz kemény kapszulánként.
Pomalidomide Krka 2mg kemény kapszula 2mg pomalidomidot tartalmaz kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag 89,98mg izomaltot tartalmaz kemény kapszulánként.
Pomalidomide Krka 3mg kemény kapszula 3mg pomalidomidot tartalmaz kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag 88,98mg izomaltot tartalmaz kemény kapszulánként.
Pomalidomide Krka 4mg kemény kapszula 4mg pomalidomidot tartalmaz kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag 87,98mg izomaltot tartalmaz kemény kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula (kapszula)
Pomalidomide Krka 1mg kemény kapszula
2-es méretű, kemény zselatinkapszula. A kapszula hossza: 17,3±0,5mm. A kapszula alsó része világossárga-barnássárga, fekete festékkel rányomtatott „1” jelöléssel ellátva; felső része kék.A kapszula világossárga-sárga port tartalmaz.
Pomalidomide Krka 2mg kemény kapszula
2-es méretű, kemény zselatinkapszula. A kapszula hossza: 17,3±0,5mm. A kapszula alsó része narancssárga-barnás narancssárga, fehér festékkel rányomtatott „2” jelöléssel ellátva; felső része kék. A kapszula világossárga-sárga port tartalmaz.
Pomalidomide Krka 3mg kemény kapszula
2-es méretű, kemény zselatinkapszula. A kapszula hossza: 17,3±0,5mm. A kapszula alsó része kékeszöld, fehér festékkel rányomtatott „3” jelöléssel ellátva; felső része kék. A kapszula
világossárga-sárga port tartalmaz.
Pomalidomide Krka 4mg kemény kapszula
2-es méretű, kemény zselatinkapszula. A kapszula hossza: 17,3±0,5mm. A kapszula alsó része világoskék, fehér festékkel rányomtatott „4” jelöléssel ellátva; felső része kék. A kapszula világossárga-sárga port tartalmaz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Pomalidomide Krka bortezomibbal és dexametazonnal együtt történő alkalmazása olyan myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy, lenalidomidot tartalmazó kezelésben részesültek.
A Pomalidomide Krka dexametazonnal együtt történő alkalmazása relapszáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább két, lenalidomidot és bortezomibot egyaránt tartalmazó kezelésben részesültek, és akiknél az utolsó terápia során a betegség progresszióját igazolták.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a myeloma multiplex kezelésében jártas kezelőorvos felügyelete mellett kell megkezdeni és figyelemmel kísérni.
Az adagolás a klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján folytatható vagy módosítható (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnaltörténő kombinációban A pomalidomid ajánlott kezdő adagja 4mg naponta egyszer, ismétlődő 21napos ciklusok 1-
- napján, szájon át bevéve.
A pomalidomidot bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazzák, az 1.táblázatban bemutatott módon. 2 A bortezomib ajánlott kezdő adagja 1,3mg/m naponta egyszer intravénásan vagy subcutan beadva, az
- táblázatban megadott napokon. A dexametazon ajánlott adagja 20mg naponta egyszer szájon át
bevéve, az 1.táblázatban megadott napokon alkalmazva.
A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott pomalidomid-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
1.táblázat: A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid
ajánlottadagolási rendje
1-8. ciklus Nap (a 21napos ciklus napjai)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Pomalidomide (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •
2 Bortezomib (1,3mg/m ) • • • •
Dexametazon (20 mg)* • • • • • • • •
A 9. ciklussal kezdődően Nap (a 21napos ciklus napjai)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Pomalidomide (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •
2 Bortezomib (1,3mg/m ) • •
Dexametazon (20 mg)* • • • •
- A 75évesnél idősebb betegekre vonatkozóan lásd a „Különleges betegcsoportok” című részt.
Pomalidomid-dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása 9 Ahhoz, hogy a pomalidomid új ciklusát el lehessen kezdeni, 1×10 /l-t elérő vagy meghaladó 9 neutrophilszám és 50×10 /l-t elérő vagy meghaladó thrombocytaszám szükséges.
Az adagolás pomalidomiddal összefüggésbe hozható mellékhatások miatti megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat a 2.táblázat ismerteti, a dózisszintek meghatározását pedig a 3. táblázat mutatja be alább.
∞
2.táblázat: A pomalidomid dózismódosítására vonatkozó instrukciók
Toxicitás Dózismódosítás
Neutropenia*
9 ANC** 0,5×10 /l alatt vagy lázas A ciklus fennmaradó részében meg kell szakítani a neutropenia (legalább 38,5°C-os láz és az 9 pomalidomid-kezelést. Hetente ellenőrizni kell a teljes ANC 1×10 /l alatt) vérképet***. 9 Az ANC legalább 1×10 /l-re rendeződik Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Minden további alkalommal, amikor az Meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. 9 érték 0,5×10 /l alá esik 9 Az ANC legalább 1×10 /l-re rendeződik Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Thrombocytopenia A ciklus fennmaradó részében meg kell szakítani a 9 A thrombocytaszám 25×10 /l alatti pomalidomid-kezelést. Hetente ellenőrizni kell a teljes vérképet***. 9
| A thrombocytaszám ≥50×10 /l értékre | Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél |
| rendeződik | egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. |
| Minden további alkalommal, amikor az | Meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. |
9 érték 25×10 /l alá esik 9
| A thrombocytaszám legalább 50×10 /l | Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél |
| értékre rendeződik | egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. |
| Bőrkiütés | Megfontolandó az adagolás megszakítása vagy a |
Bőrkiütés: 2-3-as súlyossági fokú bőrkiütés pomalidomid-kezelés leállítása. Bőrkiütés: 4-es súlyossági fokú vagy Végleg le kell állítani a kezelést (lásd 4.4 pont). hólyagképződéssel járó bőrkiütés (beleértve az angiooedemát, az anaphylaxiás reakciót, az exfoliativ vagy bullosus bőrkiütést, illetve ha Stevens– Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) feltételezhető)
Toxicitás Dózismódosítás
Egyéb A ciklus fennmaradó részében meg kell szakítani a A pomalidomid alkalmazásával összefüggő pomalidomid-kezelést. Az adagolást az előzőnél egy egyéb ≥3-as súlyossági fokú dózisszinttel alacsonyabb adaggal kell újrakezdeni (az mellékhatások adagolás újraindítása előtt a mellékhatásoknak el kell múlniuk, illetve 2. vagy alacsonyabb súlyossági fokúra kell javulniuk). ∞ A táblázatban szereplő dózismódosítás a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra, valamint a dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra vonatkozik. *Neutropenia esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a növekedési faktorok alkalmazását. **ANC –abszolút neutrophilszám; ***CBC –teljes vérkép.
3.táblázat: A pomalidomid-dózis csökkentése
| Dózisszint | Orális pomalidomid-dózis |
| Kezdő dózis | 4mg |
| -1. dózisszint | 3mg |
| -2. dózisszint | 2mg |
| -3. dózisszint | 1mg |
∞ A táblázatban szereplődóziscsökkentés a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra, valamint a dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra vonatkozik.
Amennyiben 1 mg-ra csökkentett dózis mellett is mellékhatások jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni.
Erős CYP1A2-inhibitorok Erős CYP1A2-inhibitorok (pl. ciprofloxacin, enoxacin és fluvoxamin) és pomalidomid együttes alkalmazása esetén a pomalidomid dózisát 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Bortezomib-dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása A bortezomibbal összefüggő mellékhatások esetén az adagolás megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat illetően az orvosoknak el kell olvasniuk a bortezomib Alkalmazási előírását.
Dexametazon-dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása A kis dózisú dexametazonnal összefüggő mellékhatások esetén az adagolás megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat az alábbi, 4. és az 5.táblázat ismerteti. Ugyanakkor az adagolás megszakításáról, illetve újraindításáról az orvos dönt belátása szerint, az aktuálisan érvényes Alkalmazási előírásnak megfelelően.
4.táblázat: Dexametazon-dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása
Toxicitás Dózismódosítás
Dyspepsia = 1-2-es súlyossági fokú Adag fenntartása és kezelés hisztamin-(H2) gátlókkal vagy azokkal egyenértékű szerrel. Egy dózisszinttel csökkenteni, ha a tünetek nem változnak.
Dyspepsia ≥3-as súlyossági fokú Adagolás megszakítása a tünetek rendeződéséig. Kezelés hisztamin-(H2) gátlókkalvagy azokkal egyenértékű szerrel, és az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Oedema ≥3-as súlyossági fokú Diuretikumok alkalmazása szükség szerint, adag csökkentése egy dózisszinttel.
| Toxicitás | Dózismódosítás |
| Zavartság vagy hangulatváltozás ≥2-es | Adagolás megszakítása a tünetek rendeződéséig. Az |
| súlyossági fokú | adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel |
alacsonyabb adaggal. Izomgyengeség ≥2-es súlyossági fokú Adagolás megszakítása 1.fokozatú izomgyengeségig. Az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal. Hyperglykaemia ≥3-as súlyossági fokú Az adag csökkentése egy dózisszinttel. Kezelés szükség szerint inzulinnal vagy orális antidiabetikumokkal.
| Akut pancreatitis | A dexametazon kihagyása a kezelési protokollból. |
| Egyéb ≥3-as súlyossági fokú, | Dexametazon-kezelés leállítása, amíg a mellékhatás 2-es |
| dexametazonnal kapcsolatos | súlyossági fokig vagy az alá rendeződik. Az adagolás |
| mellékhatások | újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb |
adaggal.
Ha a toxicitás rendeződése meghaladja a 14napot, a dexametazon adagolását az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal kell újrakezdeni.
5. táblázat: A dexametazon-dózis csökkentése
Dózisszint 75éves és ennél fiatalabb betegek 75évesnél idősebb betegek
Dózis (1-8. ciklus: a 21napos ciklus 1., Dózis (1-8. ciklus: a 21napos ciklus
2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. napján 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. napján
9. és további ciklusok: a 21napos 9. és további ciklusok: a 21napos
ciklus 1., 2., 8., 9. napján) ciklus 1., 2., 8., 9. napján)
| Kezdő dózis | 20mg | 10mg |
| -1.dózisszint | 12mg | 6mg |
| -2.dózisszint | 8mg | 4mg |
A dexametazon alkalmazását abba kell hagyni, ha a 75éves vagy fiatalabb beteg nem tolerálja a 8mgos adagot, illetve, ha a 75évesnél idősebb beteg nem tolerálja a 4mg-os adagot.
A kezelési protokoll bármely komponensének végleges felfüggesztése esetén a fennmaradó gyógyszerek további alkalmazását az orvosnak kell eldöntenie.
Pomalidomid dexametazonnal kombinációban A pomalidomid ajánlott kezdő adagja 4mg naponta egyszer szájon át bevéve, minden 28napos ciklus 1-21.napján.
A dexametazon ajánlott adagja 40mg naponta egyszer szájon át bevéve, minden egyes 28napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.
A dexametazonnal kombinációban adott pomalidomid-kezelést a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
Pomalidomid-dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása A pomalidomiddal összefüggő mellékhatások esetén az adagolás megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat a 2. és 3.táblázat ismerteti.
Dexametazon-dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása A dexametazonnal összefüggő mellékhatások esetén szükséges dózismódosításra vonatkozó utasításokat a 4.táblázat ismerteti. A dexametazonnal összefüggő mellékhatások esetén szükséges
dóziscsökkentésre vonatkozó utasításokat a 6.táblázat ismerteti. Ugyanakkor az adagolás megszakításáról/újraindításáról az orvos dönt belátása szerint, az aktuálisan érvényes Alkalmazási előírásnak megfelelően.
6. táblázat: A dexametazon-dózis csökkentése
Dózisszint 75éves és ennél fiatalabb betegek 75évesnél idősebb betegek
Minden egyes 28napos ciklus 1., 8., 15. Minden egyes 28napos ciklus 1., 8.,
és 22.napján 15. és 22.napján
| Kezdő dózis | 40mg | 20mg |
| -1.dózisszint | 20mg | 12mg |
| -2.dózisszint | 10mg | 8mg |
A dexametazon alkalmazását abba kell hagyni, ha a 75éves vagy fiatalabb beteg nem tolerálja a 10mg-os adagot, illetve, ha a 75évesnél idősebb beteg nem tolerálja a 8mg-os adagot.
Különleges betegcsoportok
Idősek Nem szükséges a pomalidomid adagjának módosítása.
Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban Hetvenöt évesnél idősebb betegek számára a dexametazon kezdő adagja:
- az 1-8.ciklusban: naponta egyszer 10mg minden egyes 21napos kezelési ciklus 1., 2., 4., 5.,
8., 9., 11. és 12. napján.
- a 9. és az azt követő ciklusokban: naponta egyszer 10mg minden egyes 21napos kezelési
ciklus 1., 2., 8. és 9. napján.
Pomalidomid dexametazonnal kombinációban Hetvenöt évesnél idősebb betegek számára a dexametazon kezdő adagja:
- naponta egyszer 20mg minden egyes 28napos ciklus 1., 8., 15. és 22.napján.
Májkárosodás A normál tartomány felső határának (upper limit of normal range, ULN) 1,5-szeresét meghaladó szérum összbilirubinszinttel rendelkező betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A májkárosodás csekély hatást gyakorol a pomalidomid farmakokinetikájára (lásd: 5.2 pont). A Child–Pughkritériumok szerint meghatározott májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a pomalidomid kezdő adagjának módosítása. Ugyanakkor a májkárosodásban szenvedő betegek esetében gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat, és szükség szerint csökkenteni kell a pomalidomid adagját, vagy fel kell függeszteni annak adagolását.
Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a pomalidomid adagjának módosítása. Azokon a napokon, amelyeken hemodialízis történik, a betegeknek a hemodialízis után kell bevenniük pomalidomid adagjukat.
Gyermekek és serdülők A pomalidomidnak 0-17 éves gyermekeknél és serdülőknél myeloma multiplex indikációjában nincs releváns alkalmazása. Az engedélyezett javallatain kívül a pomalidomidot 4 és betöltött 18év közötti, visszatérő vagy progresszív agydaganatban szenvedő gyermekek körében is vizsgálták, azonban a vizsgálatok eredményei nem tették lehetővé azt a következtetést, hogy az ilyen használat előnyei felülmúlják a kockázatot. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.8, 5.1 és 5.2 pont ismerteti.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. A Pomalidomide Krka kemény kapszulát minden nap ugyanabban az időpontban kell bevenni szájon át. A kapszulákat nem szabad felnyitni, eltörni vagy szétrágni (lásd 6.6 pont). A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Ha a beteg egy napon elfelejti bevenni a pomalidomidot, akkor a szokásos előírt dózist kell bevennie a következő napon. A betegek nem módosíthatják a dózist az előző napokon kihagyott adag pótlása érdekében.
A pomalidomid-kapszulákat nem szabad kinyomni a buborékcsomagolásból, mert ez a kapszula sérülését okozhatja. A kapszula buborékcsomagolásból történő eltávolításához húzza le a fóliát a különválasztott buborékcelláról.
4.3 Ellenjavallatok
- Terhesség.
- Fogamzóképes nők, kivéve, ha a terhességmegelőzési program összes követelményének
megfelelnek (lásd 4.4 és 4.6 pont).
- Férfibetegek, akik nem képesek követni vagy betartani a szükséges fogamzásgátló
módszereket (lásd 4.4 pont).
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Teratogenitás
A pomalidomid a várható teratogén hatás miatt nem alkalmazható terhesség alatt. A pomalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A pomalidomid a főbb szervek kialakulásának időszakában alkalmazva patkányoknál és nyulaknál egyaránt teratogénnek bizonyult (lásd 5.3 pont).
A terhességmegelőzési program feltételeit minden betegnek teljesítenie kell, kivéve, ha megbízható bizonyíték áll rendelkezésre, hogy a beteg nem fogamzóképes.
A fogamzóképtelen nőkkel szemben támasztott követelmények
Egy nőbeteg vagy egy férfibeteg nő partnere fogamzóképtelennek tekinthető, ha az alábbi követelmények közül legalább egynek megfelel:
- 50éves vagy annál idősebb, és a természetes amenorrhoea legalább 1éve tart (a
daganatkezelést követő, illetve a szoptatás során fennálló amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképességet).
| - | nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség. |
| - | előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia. |
| - | XY genotípus, Turner-szindróma, uterusagenesia. |
Tanácsadás
Fogamzóképes nő számára a pomalidomid ellenjavallt, hacsak nem teljesül rá a következő feltételek mindegyike:
- a beteg megérti a születendő magzatra gyakorolt várható teratogén kockázatot.
- a beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség, legalább a
kezelés kezdetét megelőző 4héttől, a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követően legalább további 4héten át.
- fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó
tanácsokat, ha amenorrhoeájuk van.
- a betegnek a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat be kell tudnia tartani.
- a beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak
szükségességét, hogy terhesség veszélye esetén haladéktalanul kezelőorvoshoz kell fordulnia.
- a beteg megérti annak szükségességét, hogy a pomalidomid felírása után, negatív terhességi
teszt esetén azonnal el kell kezdeni a kezelést.
- a beteg megérti annak szükségességét és elfogadja, hogy legalább 4hetente terhességi tesztet
kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén.
- a beteg megerősíti, hogy megértette a pomalidomid használatával kapcsolatos veszélyeket és a
megelőzési teendők szükségességét.
A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell, hogy:
- a beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását,
hogy azokat kielégítően megértette.
- a beteg elfogadja a fenti követelményeket.
Pomalidomidot szedő férfibetegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyítják, hogy a pomalidomid jelen van a humán spermában a kezelés alatt. Óvintézkedésként –valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció potenciálisan elhúzódóbb, például májkárosodásban szenvedőknél –minden pomalidomidot szedő férfibetegnek meg kell felelnie a következő feltételeknek:
- megérti a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lép szexuális
kapcsolatba.
- megérti a gumióvszer használatának szükségességét, ha a kezelés teljes időtartama alatt, az
adagolás felfüggesztése során, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követő 7napon belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert. Ez a vasectomizált férfiakra is érvényes, nekik is gumióvszert kell használniuk, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba, mivel az ondófolyadék a spermiumok hiánya ellenére még tartalmazhat pomalidomidot.
- megérti, hogy amennyiben nőpartnere teherbe esik, mialatt ő pomalidomid-kezelésben
részesül vagy 7nappal a pomalidomid-kezelés abbahagyása után, akkor erről azonnal tájékoztatnia kell a kezelőorvosát, és hogy ilyen esetben javasolt a nőpartner beutalása teratológiára szakosodott vagy teratológiában jártas orvoshoz kivizsgálásra és szaktanácsadásra.
Fogamzásgátlás
Fogamzóképes nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt legalább 4héten át, a kezelés alatt, és a pomalidomid-kezelés befejezését követően legalább 4hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve, ha a beteg elkötelezi magát az abszolút és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz elfogadott, hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg védekezni kezdhessen a teherbeesés ellen.
Megfelelő fogamzásgátlás érhető el például az alábbi módszerekkel:
| - | implantátum, |
| - | levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszer, |
| - | medroxiprogeszteron-acetát depo, |
| - | tubasterilizáció, |
| - | szexuális kapcsolat vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2negatív sperma-vizsgálattal kell |
igazolni,
- csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (például dezogesztrel).
A pomalidomid- és dexametazon-kezelésben részesülő myeloma multiplexes beteg esetén a vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása (lásd még 4.5 pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia veszélye a
kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követő 4-6hétig még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5 pont).
Az implantátumok és a levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszerek növelik az eszköz behelyezésénél a fertőzések és a szabálytalan hüvelyi vérzés kockázatát. Meg kell fontolni profilaktikus antibiotikumok alkalmazását, különösen neutropeniás betegek esetén.
A rézkibocsátó méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata nem javasolt az eszköz behelyezésénél fennálló lehetséges fertőzésveszély és a menstruációs vérveszteség miatt, amely a súlyos neutropeniás és a súlyos thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti.
Terhességi teszt
Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni a lent leírtak szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik abszolút és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a kezelés felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A pomalidomid kiadása fogamzóképes nők számára a kezelés felírásától számított 7napon belül kell, hogy megtörténjen.
A kezelés megkezdése előtt Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a pomalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3napban, ha a beteg már hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a pomalidomid-kezelést.
A beteg folyamatos ellenőrzése a kezelés alatt és után Legalább 4hetente orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni legalább 4hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a kezelés elrendelésének napján vagy az azt megelőző 3napban kell elvégezni.
További óvintézkedések
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezeket a gyógyszereket soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba.
A pomalidomid-kezelés alatt (az adagolás megszakítását is beleértve) és annak befejezését követően legalább 7napig a betegek nem adhatnak vért, ondót vagy spermát.
Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont).
Oktatóanyag, a felírásra és kiadásra vonatkozó korlátozások
Hogy a magzati pomalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékoztató anyagot készít egészségügyi szakemberek számára. Ez az információs anyag megerősíti a figyelmeztetést a pomalidomid várható teratogén hatását illetően,a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátló módszereket ajánl, és útmutatóval szolgál a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a beteget a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről a terhességmegelőző programban foglaltak szerint, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktatóbrosúrával, betegkártyával és/vagy ezekkel egyenértékű anyagokkal az egyes országok illetékes hatóságaival való megegyezés szerint. Az egyes országok illetékes hatóságaival együttműködve egy ellenőrzött hozzáférési program került bevezetésre, mely magában foglalja egy betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű eszköz használatát a gyógyszerfelírás és/vagy kiadás ellenőrzése, továbbá az indikációval kapcsolatos információk gyűjtése céljából, annak érdekében, hogy az indikáción túli alkalmazást az adott ország területén monitorozzák.
Ideális esetben a terhességi teszt elvégzése, a gyógyszerrendelés és a kiadás ugyanazon a napon történik. A pomalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosi felügyelet mellett elvégzett negatív terhességi teszteredmény után, a gyógyszer felírását követő 7napon belül kell kiadni. Fogamzóképes nőknek történő gyógyszerfelírás legfeljebb 4hétre kiterjedő kezelési időtartamra történhet a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2 pont), minden egyéb beteg esetében 12hét a maximális időtartam.
Hematológiai események
Relapszáló/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében a neutropenia volt a leggyakrabban jelentett 3-as vagy 4-es súlyossági fokú hematológiai mellékhatás, amelyet az anaemia és a thrombocytopenia követett. A betegeket ellenőrizni kell a hematológiai mellékhatások, különösen a neutropenia tekintetében. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a lázas epizódokat haladéktalanul jelentsék. A kezelőorvosnak meg kell figyelnie a betegeken vérzés különböző jeleit, pl. orrvérzés, különösen, ha a beteg egyidejűleg olyan gyógyszereket is szed, amelyek a vérzés kockázatát növelik (lásd 4.8 pont). A kezelés kezdetén, az első 8hét során hetente, utána pedig havonta ellenőrizni kell a teljes vérképet. Szükség lehet az adag módosítására (lásd 4.2 pont). A betegeknek vérkészítmények és/vagy növekedési faktorok támogató kezelésként történő alkalmazására lehet szükségük.
Thromboemboliás események
Pomalidomid-kezelésben részesülő betegeknél –akár bortezomibbal és dexametazonnal, akár dexametazonnal történő kombinációban alkalmazták a pomalidomidot –vénás thromboemboliás események (elsősorban a mélyvénás thrombosis és a pulmonalis embolia) és artériás thromboemboliás események (myocardialis infarctus és cerebrovascularis katasztrófa) léptek fel (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél a thromboembolia ismert kockázati tényezői állnak fenn –például korábbi thrombosis –gondosan ellenőrizni kell. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertensio és hyperlipidaemia). A betegnek és a kezelőorvosnak figyelnie kell a thromboembolia jeleit. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szapora légzés, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás tünetei esetén kezelőorvoshoz kell fordulniuk. Antikoagulációs kezelés (például acetilszalicilsav, warfarin, heparin vagy klopidogrel) alkalmazása javasolt (ha nem áll fenn ellenjavallat), különösen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. Az adott betegnél a profilaktikus intézkedésekről a fennálló kockázati tényezők alapos értékelése után kell dönteni. Klinikai vizsgálatok során a betegek profilaktikus acetilszalicilsav-kezelésben vagy egyéb antitrombotikus kezelésben részesültek. Az erythropoetikus szerek alkalmazása is növelheti a thrombotikus események, beleértve a thromboembolia kockázatát. Ezért az erythropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thromboembóliás események kockázatát, csak óvatosan alkalmazhatóak.
Pajzsmirigybetegségek
Hypothyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A kezelés megkezdésekor és a későbbiekben rendszeresen javasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést.
Perifériás neuropathia
Kizárták a pomalidomiddal végzett klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél legalább 2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia állt fenn. Megfelelő óvintézkedéseket kell tenni abban az esetben, ha ilyen beteg pomalidomiddal való kezelése felmerül.
Jelentős szívműködési zavar
Kizárták a pomalidomiddal végzett klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél jelentős szívműködési zavar (a NY Heart Association szerinti III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség; a vizsgálat kezdetétől számított 12hónapon belül történt myocardialisinfarctus; instabil vagy nem
megfelelően kezelt angina pectoris) állt fenn. Cardialis történéseket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, a pulmonalis oedemát és a pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont), elsősorban olyan betegeknél jelentettek, akiknél előzőleg már fennállt szívbetegség vagy cardialis kockázati tényező. Megfelelő óvintézkedéseket kell tenni abban az esetben, ha ilyen beteg pomalidomiddal való kezelése felmerül, beleértve a cardialis történések okozta panaszok és tünetek időszakos monitorozását.
Tumorlízis-szindróma
Azokat a betegeket fenyegeti leginkább a tumorlízis-szindróma, akiknél a kezelést megelőzően jelentős a tumorterhelés. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.
Második elsődleges rosszindulatú daganatok
Megfigyelték a második elsődleges rosszindulatú daganatok (SPM), például nem melanoma típusú bőrrák gyakoriságának emelkedését pomalidomiddal kezelt betegekben (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak gondosan fel kell mérnie a beteg állapotát a kezelés előtt és közben a standard rákszűrési módszereket alkalmazva a második elsődleges daganatok diagnosztizálására és a javallat szerint meg kell kezdenie a kezelést.
Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók
Angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat –többek között SJS-t, TEN-t és DRESS-t –jelentettek a pomalidomid alkalmazása mellett (lásd 4.8 pont). A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket az ezek által a bőrreakciók által okozott panaszokrólés tünetekről, és el kell mondaniuk, hogy kialakulásuk esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A pomalidomid-kezelést exfoliativ vagy bullosus kiütések jelentkezése, illetve SJS, TEN vagy DRESS gyanúja esetén abba kell hagyni, és a fenti reakciók miatt történt felfüggesztés után nem is szabad újrakezdeni. Kizárták a pomalidomiddal végzett klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a talidomid vagy a lenalidomid alkalmazása során korábban súlyos allergiás reakció lépett fel. Ezeknél a betegeknél nagyobb lehet a túlérzékenységi reakciók kockázata, ezért nem kaphatnak pomalidomidot. 2-3-as súlyossági fokú bőrkiütés esetén megfontolandó a pomalidomid-kezelés megszakítása vagy leállítása. A pomalidomid alkalmazását angiooedema és anaphylaxiás reakció esetén végleg le kell állítani.
Szédülés és zavartság
A pomalidomid kezelés során szédülésről és zavart tudatállapotról számoltak be. A betegeknek kerülniük kell az olyan helyzeteket, amikor a szédülés vagy zavartság nehézséget okozhat, és előzetes orvosi tanácsadás nélkül nem szedhetnek egyéb olyan gyógyszerkészítményt, amelyek szédülést vagy zavartságot okozhatnak.
Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)
A pomalidomid alkalmazása mellett megfigyeltek ILD-t és ezzel összefüggő eseményeket, köztük pneumonitis eseteket is. Akutan fellépő légzőszervi tüneteket vagy a légzőszervi tünetek ismeretlen eredetű súlyosbodását mutató betegek esetében gondos vizsgálatot kell végezni az ILD kizárására. A tünetek kivizsgálásának idejére a pomalidomid alkalmazását meg kell szakítani, és amennyiben az ILD igazolódik, megfelelő kezelést kell elkezdeni. A pomalidomid alkalmazását csak az előnykockázat alapos értékelést követően szabad újrakezdeni.
Májbetegségek
Pomalidomiddal kezelt betegeknél jelentősen emelkedett alanin-aminotranszferáz-és bilirubinszintet figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Hepatitis esetei is előfordultak, amelyek a pomalidomid alkalmazásának leállítását eredményezték. A pomalidomiddal végzett kezelés első 6hónapjában rendszeresen, azt követően pedig ahogy az klinikailag indokolt, ajánlott a májműködés ellenőrzése.
Fertőzések
Ritka esetekben a hepatitis B reaktiválódásáról számoltak be dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid-kezelésben részesülő olyan betegeknél, akik korábban hepatitis B vírussal (HBV) fertőződtek meg. Ezek közül néhány eset akut májelégtelenségig progrediált, ami a pomalidomid alkalmazásának abbahagyását eredményezte. A pomalidomid-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a beteg hepatitis B vírus státuszát. Azoknak a betegeknek az esetén, akiknél pozitív a HBV-fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitis B kezelésére szakosodott orvossal konzultálni. Elővigyázatosság szükséges, amennyiben a dexametazonnal kombinációban adott pomalidomidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban HBV-vel fertőződtek, beleértve az anti- HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeket is. Ezeknél a betegeknél a terápia során mindvégig szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzés okozta panaszokat éstüneteket.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
A pomalidomid vonatkozásában beszámoltak progresszív multifokális leukoencephalopathia előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A PML előfordulását a pomalidomid-kezelés megkezdése után több hónappal vagy akár több évvel is jelentették. Az eseteket általában olyan betegeknél jelentették, akik egyidejűleg dexametazont vagy korábban más immunszuppresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegek figyelmét arra is fel kell hívni, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában.
A PML értékelését neurológiai vizsgálatra, az agy mágneses rezonanciás vizsgálatára, valamint az agy-gerincvelői folyadékban a JC vírus (JCV) DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) végzett elemzésére, vagy JCV-teszteléssel együtt végzett agybiopsziára kell alapozni. A JCV-re negatív PCR nem zárja ki a PML-t. További utánkövetés és értékelés lehet indokolt, ha nem sikerül alternatív diagnózist felállítani.
Ha felmerül a PML gyanúja, a további adagolást a PML kizárásáig fel kell függeszteni. Ha a PML-t megerősítik, a pomalidomid alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Ismert hatású segédanyagok
Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Izomalt A Pomalidomide Krka izomaltot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A pomalidomid hatása más gyógyszerekre
A pomalidomid várhatóan nem okoz klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatást P450-izoenzim-gátlás vagy -serkentés, illetve transzportergátlás útján, ha ezen enzimek vagy transzporterek szubsztrátjaival együtt adják. Az ilyen jellegű kölcsönhatások lehetőségét –a pomalidomid kombinált orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását is beleértve –klinikailag nem vizsgálták (lásd 4.4 pont, Teratogenitás).
Egyéb gyógyszerek hatása a pomalidomidra
A pomalidomid részben a CYP1A2 és a CYP3A4/5 által metabolizálódik. A pomalidomid szubsztrátja a P-glikoproteinnek is. A potens CYP3A4/5-és P-gp-inhibitor ketokonazol vagy a potens CYP3A4/5induktor karbamazepin pomalidomiddal történő együttadásának nem volt klinikailag lényeges hatása a pomalidomid-expozícióra. A potens CYP1A2-inhibitor fluvoxamin pomalidomiddal történő együttadása ketokonazol jelenlétében 107%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidenciaintervallum mellett [91-124%] a pomalidomid és ketokonazol kombinációjához viszonyítva. Egy másik vizsgálatban, melynek során azt vizsgálták, hogy egy CYP1A2-inhibitor önmagában mennyiben járul hozzá a metabolikus változásokhoz, a fluvoxamin pomalidomiddal együtt történő alkalmazása 125%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidenciaintervallum mellett [98-157%]. Amennyiben a CYP1A2 potens inhibitorait (pl. ciprofloxacin, enoxacin és fluvoxamin) pomalidomiddal együtt alkalmazzák, a pomalidomid dózisát 50%-kal csökkenteni kell.
Dexametazon
4mg-ig terjedő több pomalidomid-dózis és 20-40mg dexametazon (több CYP-enzim, köztük a CYP3A gyenge-közepesen erős induktora) együttadása myeloma multiplexben szenvedő betegeknél nem volt hatással a pomalidomid farmakokinetikájára, a pomalidomid önmagában való alkalmazásához képest.
A dexametazon warfarinra gyakorolt hatása nem ismert. A kezelés alatt a warfarin-koncentráció szoros ellenőrzése javasolt.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha pomalidomiddal kezelt nő teherbe esik, a kezelést meg kell szakítani, és a betegeket vizsgálatra és tanácsadásra a teratológiában szakképesítéssel vagy tapasztalattal rendelkező szakemberhez kell utalni. Ha egy pomalidomidot szedő férfibeteg partnere teherbe esik, akkor javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratológiában szakképesítéssel rendelkező vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni. A pomalidomid jelen van a humán ondóban. Óvintézkedésként minden pomalidomidot szedő férfi betegnek gumióvszert kell használnia a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során és a kezelés befejezése után 7napig, ha partnere terhes vagy fogamzóképes, és nem alkalmaz fogamzásgátlást (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Terhesség
Embereknél a pomalidomid teratogén hatására kell számítani. A pomalidomid alkalmazása terhesség alatt, valamint fogamzóképes nők esetében ellenjavallt, kivéve, ha betartják a terhességmegelőzéshez szükséges összes előírást (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a pomalidomid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányok estében az anyaállatnál történt alkalmazást követően kimutatták a pomalidomidot a laktáló állat tejében. A szoptatott csecsemőnél a pomalidomid okozta mellékhatásainak lehetősége miatt dönteni kell a szoptatás abbahagyásáról vagy a gyógyszeres kezelés megszakításáról, mérlegelve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve és a kezelés előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Állatok esetében a pomalidomid termékenységre gyakorolt káros hatását, valamint teratogén hatását igazolták. Vemhes nyulaknál történt alkalmazás után a pomalidomid átjutott a placentán, és kimutatható volt a magzat vérében (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A pomalidomid kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fáradtságról, az öntudat mértékének csökkenéséről, zavartságról és szédülésről számoltak be a pomalidomid alkalmazása során. Ilyen esetekben a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a pomalidomid-kezelés során ne vezessenek gépjárművet, ne kezeljenek gépeket és ne végezzenek balesetveszélyes tevékenységeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban A leggyakrabban jelentett vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek a következők voltak: neutropenia (54,0%), thrombocytopenia (39,9%) és anaemia (32,0%). További leggyakrabban jelentett mellékhatások a perifériás sensoros neuropathia (48,2%), a fáradtság (38,8%), a hasmenés (38,1%), a székrekedés (38,1%) és a perifériás oedema (36,3%) voltak. A leggyakrabban jelentett 3-as és 4-es súlyossági fokú vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek a következők voltak: neutropenia (47,1%), thrombocytopenia (28,1%) és anaemia (15,1%). A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a pneumonia volt (12,2%). A jelentett egyéb súlyos mellékhatások a következők voltak: pyrexia (4,3%), alsó légúti fertőzés (3,6%), influenza (3,6%), pulmonalis embolia (3,2%), pitvarfibrilláció (3,2%) és akut vesekárosodás (2,9%).
Pomalidomid dexametazonnal történő kombinációban A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, köztük az anaemia (45,7%), a neutropenia(45,3%) és a thrombocytopenia (27%); az általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, köztük a fáradtság (28,3%), a láz (21%) és a perifériás oedema (13%); illetve a fertőző betegségek és parazitafertőzések, köztük a pneumonia (10,7%) voltak. Perifériás neuropathiával kapcsolatos mellékhatásokat a betegek 12,3%-ában jelentettek, vénás embóliás vagy thrombózisos (VTE) mellékhatásokat pedig a betegek 3,3%-ában. A leggyakrabban jelentett 3-as és 4-es súlyossági fokú mellékhatások a vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, köztük a neutropenia (41,7%), az anaemia (27%) és a thrombocytopenia (20,7%); a fertőző betegségek és parazitafertőzések, köztük a pneumonia (9%); valamint az általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, köztük a fáradtság (4,7%), a pyrexia (3%) és a perifériás oedema (1,3%) voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a pneumonia volt (9,3%). Egyéb súlyos mellékhatásként jelentették a lázas neutropeniát (4,0%), a neutropeniát (2,0%), thrombocytopeniát (1,7%) és VTE mellékhatásokat (1,7%).
A mellékhatások inkább a pomalidomiddal végzett első két kezelési ciklus során fordultak elő gyakrabban.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomiddal és a dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomiddal kezelt betegeknél, illetve a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett mellékhatásokat a 7.táblázat mutatja be szervrendszerenként, minden mellékhatásra vonatkozóan megadva a gyakoriságot, valamint a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú mellékhatások gyakoriságát.
A gyakoriságok a jelenlegi irányelv szerint vannak megadva, úgymint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10) és nem gyakori (≥1/1000–<1/100), illetvenem ismert (a gyakoriság nem állapítható meg).
7.táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
Kombinációs Pomalidomid/bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon
kezelés
Szervrendszeri Összes 3-4-es súlyossági Összes 3-4-es súlyossági
kategória/ gyógyszer- fokú gyógyszer- gyógyszer- fokú gyógyszer-
preferált mellékhatás mellékhatások mellékhatás mellékhatások
terminológia
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Pneumonia Nagyon gyakori Nagyon gyakori - -
Pneumonia - - Nagyon gyakori Gyakori (bakteriális, vírusos és gombafertőzések, köztük opportunista fertőzések) Bronchitis Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori
Felső légúti Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori fertőzés Vírusos felső Nagyon gyakori - - légúti fertőzés
| Sepsis | Gyakori | Gyakori | - | - |
| Septicus sokk | Gyakori | Gyakori | - | - |
| Neutropeniás | - | - | Gyakori | Gyakori |
sepsis Clostridium Gyakori Gyakori - difficile colitis Broncho- - - Gyakori Gyakori pneumonia Légúti fertőzés Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori
Alsó légúti Gyakori Gyakori - fertőzés
| Tüdőfertőzés | Gyakori | Nem gyakori | - | - |
| Influenza | Nagyon gyakori | Gyakori | - | - |
| Bronchiolitis | Gyakori | Gyakori | - | - |
| Húgyúti fertőzés | Nagyon gyakori | Gyakori | - | - |
| Nasopharyngitis | - | - | Gyakori | - |
| Herpes zoster | - | - | Gyakori | Nem gyakori |
| Hepatitis B | - | - | Nem ismert* | Nem ismert* |
reaktiváció
Kombinációs Pomalidomid/bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon
kezelés
Szervrendszeri Összes 3-4-es súlyossági Összes 3-4-es súlyossági
kategória/ gyógyszer- fokú gyógyszer- gyógyszer- fokú gyógyszer-
preferált mellékhatás mellékhatások mellékhatás mellékhatások
terminológia
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Basalsejtes Gyakori Nem gyakori - carcinoma A bőr basalsejtes - - Nem gyakori Nem gyakori carcinomája A bőr - - Nem gyakori Nem gyakori laphámsejtes carcinomája
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori
Thrombocytopen Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori ia
| Leukopenia | Nagyon gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Anaemia | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| Lázas | Gyakori | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
neutropenia Lymphopenia Gyakori Gyakori - -
Pancytopenia - - Gyakori* Gyakori*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
| Angiooedema | - | - | Gyakori* | Nem gyakori* |
| Urticaria | - | - | Gyakori* | Nem gyakori* |
| Anaphylaxiás | Nem ismert* | Nem ismert* | - | - |
reakció Transzplantált Nem ismert* - - szerv kilökődése
Endokrin betegségek és tünetek
Hypothyreosis Nem gyakori* - - -
Kombinációs Pomalidomid/bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon
kezelés
Szervrendszeri Összes 3-4-es súlyossági Összes 3-4-es súlyossági
kategória/ gyógyszer- fokú gyógyszer- gyógyszer- fokú gyógyszer-
preferált mellékhatás mellékhatások mellékhatás mellékhatások
terminológia
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypokalaemia Nagyon gyakori Gyakori - -
Hyperglykaemia Nagyon gyakori Gyakori - -
Hypomagnesaem Gyakori Gyakori - ia Hypocalcaemia Gyakori Gyakori - -
Hypophosphatae Gyakori Gyakori - mia
| Hyperkalaemia | Gyakori | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Hypercalcaemia | Gyakori | Gyakori | - | - |
| Hyponatraemia | - | - | Gyakori | Gyakori |
Étvágycsökkenés - - Nagyon gyakori Nem gyakori
Hyperurikaemia - - Gyakori* Gyakori*
Tumorlízis- - - Nem gyakori* Nem gyakori* szindróma
Pszichiátriai kórképek
| Insomnia | Nagyon gyakori | Gyakori | - | - |
| Depresszió | Gyakori | Gyakori | - | - |
| Zavart tudat | - | - | Gyakori | Gyakori |
Kombinációs Pomalidomid/bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon
kezelés
Szervrendszeri Összes 3-4-es súlyossági Összes 3-4-es súlyossági
kategória/ gyógyszer- fokú gyógyszer- gyógyszer- fokú gyógyszer-
preferált mellékhatás mellékhatások mellékhatás mellékhatások
terminológia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Perifériás Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori szenzoros neuropathia
| Szédülés | Nagyon gyakori | Nem gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Tremor | Nagyon gyakori | Nem gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Syncope | Gyakori | Gyakori | - | - |
| Perifériás | Gyakori | Gyakori | - | - |
szenzomotoros neuropathia
| Paraesthesia | Gyakori | - | - | - |
| Dysgeusia | Gyakori | - | - | - |
| Beszűkült | - | - | Gyakori | Gyakori |
tudatállapot
Intracranialis - - Gyakori* Nem gyakori* vérzés Cerebrovascularis - - Nem gyakori* Nem gyakori* történés
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Cataracta Gyakori Gyakori - -
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Vertigo - - Gyakori Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
| Pitvarfibrilláció | Nagyon gyakori | Gyakori | Gyakori* | Gyakori* |
| Szívelégtelenség | - | - | Gyakori* | Gyakori* |
| Myocardialis | - | - | Gyakori* | Nem gyakori* |
infarctus
Érbetegségek és tünetek
Mélyvénás Gyakori Nem gyakori Gyakori Nem gyakori thrombosis Hypotensio Gyakori Gyakori - -
Hypertensio Gyakori Gyakori - -
Kombinációs Pomalidomid/bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon
kezelés
Szervrendszeri Összes 3-4-es súlyossági Összes 3-4-es súlyossági
kategória/ gyógyszer- fokú gyógyszer- gyógyszer- fokú gyógyszer-
preferált mellékhatás mellékhatások mellékhatás mellékhatások
terminológia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
| Dyspnoe | Nagyon gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Köhögés | Nagyon gyakori | - | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Tüdőembólia | Gyakori | Gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Epistaxis | - | - | Gyakori* | Nem gyakori* |
| Interstitialis | - | - | Gyakori* | Nem gyakori* |
tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Hasmenés | Nagyon gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Hányás | Nagyon gyakori | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Hányinger | Nagyon gyakori | Nem gyakori | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Obstipatio | Nagyon gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Hasi fájdalom | Nagyon gyakori | Gyakori | - | - |
| Fájdalom a has | Gyakori | Nem gyakori | - | - |
felső részén
| Stomatitis | Gyakori | Nem gyakori | - | - |
| Szájszárazság | Gyakori | - | - | - |
| Haspuffadás | Gyakori | Nem gyakori | - | - |
Gastrointestinalis - - Gyakori Nem gyakori vérzés
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek
Hyperbilirubinae - - Nem gyakori Nem gyakori mia Hepatitis - - Nem gyakori* -
Kombinációs Pomalidomid/bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon
kezelés
Szervrendszeri Összes 3-4-es súlyossági Összes 3-4-es súlyossági
kategória/ gyógyszer- fokú gyógyszer- gyógyszer- fokú gyógyszer-
preferált mellékhatás mellékhatások mellékhatás mellékhatások
terminológia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
| Kiütések | Nagyongyakori | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Pruritus | - | - | Gyakori | - |
| Eosinophiliával | - | - | Nem ismert* | Nem ismert* |
és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESSszindróma) Toxicus - - Nem ismert* Nem ismert* epidermalis necrolysis Stevens– - - Nem ismert* Nem ismert* Johnsonszindróma
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| Izomgyengeség | Nagyon gyakori | Gyakori | - | - |
| Hátfájás | Nagyon gyakori | Gyakori | - | - |
| Csontfájdalom | Gyakori | Nem gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Izomgörcsök | Nagyon gyakori | - | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
Akut Gyakori Gyakori - veseelégtelenség Krónikus Gyakori Gyakori - veseelégtelenség Vizeletretentio Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori
Veseelégtelenség - - Gyakori Gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Medencetáji Gyakori Gyakori fájdalom
Kombinációs Pomalidomid/bortezomib/dexametazon Pomalidomid/dexametazon
kezelés
Szervrendszeri Összes 3-4-es súlyossági Összes 3-4-es súlyossági
kategória/ gyógyszer- fokú gyógyszer- gyógyszer- fokú gyógyszer-
preferált mellékhatás mellékhatások mellékhatás mellékhatások
terminológia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
| Fáradtság | Nagyon gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Pyrexia | Nagyon gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Perifériás oedema | Nagyon gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Nem cardialis | Gyakori | Gyakori | - | - |
eredetű mellkasi fájdalom Oedema Gyakori Gyakori - -
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Emelkedett Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori glutamát-piruváttranszamináz-szint Testtömeg- Gyakori Gyakori - csökkenés Csökkent - - Gyakori Gyakori neutrophilszám Csökkent - - Gyakori Gyakori fehérvérsejtszám Csökkent - - Gyakori Gyakori thrombocytaszám Emelkedett - - Gyakori* Nem gyakori* húgysavszint a vérben
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Elesés Gyakori Gyakori - -
- Forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentették.
Néhány kiválasztott mellékhatás leírása
Az ebben a pontban feltüntetett gyakoriságok vagy bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid-kezelésben (Pom+Btz+Dex) vagy dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid-kezelésben (Pom+Dex) részesült betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származnak.
Teratogenitás A pomalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A pomalidomid a főbb szervek kialakulásánakidőszakában alkalmazva patkányoknál és nyulaknál egyaránt teratogénnek bizonyult (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a pomalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, embernél a pomalidomid teratogén hatása várható (lásd 4.4 pont).
Neutropenia és thrombocytopenia A betegek legfeljebb 54,0%-ánál (Pom+Btz+Dex) fordult elő neutropenia (47,1%-uknál [Pom+Btz+Dex] 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A neutropenia a betegek 0,7%-ánál vezetett a pomalidomid alkalmazásának abbahagyásához, és ritkán volt súlyos.
Lázas neutropeniát (febrile neutropenia, FN) a betegek 3,2%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 6,7%-ánál (Pom+Dex) jelentettek, és a betegek 1,8%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 4,0%-ánál (Pom+Dex) volt súlyos (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A betegek 39,9%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 27,0%-ánál (Pom+Dex) alakult ki thrombocytopenia. A thrombocytopenia a betegek 28,1%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 20,7%-ánál (Pom+Dex) volt 3-as vagy 4-es súlyossági fokú, a betegek 0,7%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 0,7%-ánál (Pom+Dex) vezetett a pomalidomidalkalmazásának abbahagyásához, és a betegek 0,7%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 1,7%-ánál (Pom+Dex) volt súlyos (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A neutropenia és a thrombocytopenia inkább a bortezomibbal és dexametazonnal, illetve dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomiddal végzett kezelés első 2ciklusában fordult elő gyakrabban.
Fertőzés A fertőzés volt a leggyakoribb nem hematológiai toxicitás.
A betegek 83,1%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 55,0%-ánál (Pom+Dex) fordult elő fertőzés (34,9%uknál [Pom+Btz+Dex], illetve 24,0%-uknál [Pom+Dex] 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A felső légúti fertőzések és a pneumonia voltak a leggyakrabban előforduló fertőzések. Halálos kimenetelű (5ös súlyossági fokú) fertőzés a betegek 4,0%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 2,7%-ánál (Pom+Dex) fordult elő. A fertőzések a betegek 3,6%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 2,0%-ánál (Pom+Dex) a pomalidomid adagolásának abbahagyásához vezettek.
Thromboemboliás események A klinikai vizsgálatok során az acetilszalicilsavval (és a magas kockázatnak kitett betegeknél egyéb antikoagulánsokkal) végzett profilaxis minden betegnél kötelező volt. Az antikoaguláns kezelés javasolt (ha nem áll fenn ellenjavallat) (lásd 4.4 pont).
A betegek 12,2%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 3,3%-ánál (Pom+Dex) fordult elő vénás thromboemboliás esemény (VTE) (5,8%-uknál [Pom+Btz+Dex], illetve 1,3%-uknál [Pom+Dex] 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A VTE-t a betegek 4,7%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 1,7-ánál (Pom+Dex) jelentették súlyosnak, halálos kimenetelű reakciókról nem számoltak be, és a VTE a betegek legfeljebb 2,2%-ánál (Pom+Btz+Dex) járt a pomalidomid adagolásának abbahagyásával.
Perifériás neuropathia –Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban Azokat a betegeket, akiknél a randomizáció előtti 14napon belül 2-es vagy súlyosabb fokú perifériás neuropathia állt fenn fájdalommal, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Perifériás neuropathia a betegek 55,4%-ánál (10,8%-uknál 3-as súlyossági fokú, 0,7%-uknál 4-es súlyossági fokú) jelentkezett. Az expozícióra korrigált gyakoriságok hasonlóak voltak az egyes kezelési karokon. A perifériás neuropathiát tapasztaló betegeknek körülbelül 30%-ánál szerepelt neuropathia a kórelőzményben a kiinduláskor. A perifériás neuropathia a Pom+Btz+Dex karban a bortezomib esetében a betegek körülbelül 14,4%-ánál, a pomalidomid esetében 1,8%-ánál, a dexametazon esetében pedig 1,8%-ánál, a Btz+Dex karban pedig a betegek 8,9%-ánál vezetett a kezelés leállításához.
Perifériás neuropathia –Pomalidomid dexametazonnal kombinációban Azokat a betegeket, akiknél 2-es vagy súlyosabb fokú perifériás neuropathia állt fenn, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Perifériás neuropathia a betegek 12,3%-ánál fordult elő (1,0%-uknál 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A perifériás neuropathiás esetek egyikét sem jelentették súlyosként, és a perifériás neuropathia a betegek 0,3%-ánál vezetett az adagolás abbahagyásához (lásd 4.4 pont).
Vérzés A pomalidomid alkalmazása kapcsán beszámoltak vérzésekről, különösen kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, például a vérzéshajlamot fokozó gyógyszerek egyidejű szedése esetén. A vérzéses események közé tartozott az orrvérzés, az intracranialis vérzés és a gastrointestinalis vérzés.
Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók Beszámoltak angiooedema, anaphylaxiás reakció és súlyos bőrreakciók, többek között SJS, TEN és DRESS előfordulásáról a pomalidomid alkalmazásakor. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében lenalidomid- vagy talidomid-kezeléssel összefüggő, súlyos bőrkiütés szerepel, nem kaphatnak pomalidomidot (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők A visszatérő vagy progresszív agydaganatban szenvedő gyermekek és serdülők (4 és betöltött 18év közöttiek) körében jelentett mellékhatások összhangban voltak a pomalidomid felnőtt betegek körében megállapított biztonságossági profiljával (lásd 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A pomalidomid akár 50mg-ig terjedő egyszeri dózisainak egészséges önkénteseknél végzett vizsgálata során nem számoltak be túladagolás okozta súlyos mellékhatásokról. A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél több napon át alkalmazott, akár 10mg-ot is elérő napi egyszeri dózis vizsgálata során nem számoltak be túladagolás okozta súlyos mellékhatásokról. A dóziskorlátozó toxicitás a myeloszuppresszió volt. Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a pomalidomidot eltávolította a hemodialízis.
Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, egyéb immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AX06
Hatásmechanizmus
A pomalidomid közvetlen antimyelomás daganatölő hatással és immunmoduláns hatással rendelkezik, valamint gátolja a myeloma multiplexes tumorsejtek növekedésének stromasejtes támogatását. A pomalidomid kifejezetten gátolja a proliferációt, és a haematopoieticus tumorsejtek apoptosisát idézi elő. A pomalidomid továbbá gátolja a lenalidomid-rezisztens myeloma multiplex sejtvonalakat, és a tumorsejtek apoptosisának előidézésében a dexametazonnal szinergista hatást fejt ki a lenalidomidérzékeny és a lenalidomid-rezisztens sejtvonalak esetében egyaránt. A pomalidomid fokozza a Tsejtek és a természetes ölősejtek (natural killer, NK) által mediált immunitást, valamint gátolja a proinflamatorikus citokinek (például TNF-α és IL-6) monocyták általi termelését. A pomalidomid az endothelsejtek migrációjának és adhéziójának gátlásával az angiogenesist is gátolja.
A pomalidomid közvetlenül a cereblon (CRBN) nevű fehérjéhez kötődik, amely egy dezoxiribonukleinsav (DNS) károsodás-kötő protein 1-et (DDB1), cullin 4-et (CUL4) és cullin-1 regulátort (Roc1) tartalmazó E3 ligáz-enzimkomplex részét képezi, és képes gátolni a CRBN auto-
ubiquitinálódását a komplexen belül. Az E3 ubiquitin-ligázok felelősek különféle szubsztrát fehérjék poli-ubiquitinálódásáért, és részben magyarázhatják a pomalidomid-kezelés kapcsán megfigyelt pleiotrop cellularis hatásokat.
In vitro, pomalidomid jelenlétében az Aiolos és Ikaros szubsztrátfehérjék az ubiquitinálódás célpontjai, amelyek ezt követően lebomlanak, közvetlen citotoxikus és immunmodulátor hatást eredményezve. Relapszáló myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a pomalidomid-terápia in vivo az Ikaros protein szintjének csökkenéséhez vezetett.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban A bortezomibbal és kis dózisú dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid (Pom+Btz+LD-Dex) hatásosságát és biztonságosságát egyIII. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (CC-4047-MM-007) összehasonlították bortezomib és kis dózisú dexametazon (Btz+LD-Dex) terápiával olyan, korábban már kezelt felnőtt myeloma multiplexes betegeknél, akik előzőleg legalább egy, lenalidomidot tartalmazó kezelést kaptak, és az utolsó terápia mellett vagy azt követően progrediált a betegségük. Összesen 559beteget vontak be és randomizáltak a vizsgálatba: 281beteget a Pom+Btz+LD-Dex-karra, 278beteget pedig a Btz+LD- Dex-karra. A betegek 54%-a volt férfi, és a teljes populációban 68 év volt a medián életkor (minimum: 27év, maximum: 89év). A betegek körülbelül 70%-a refrakter volt lenalidomidra (71,2% a Pom+Btz+LD-Dex-karon, 68,7% a Btz+LD-Dex-karon). A betegek körülbelül 40%-ánál az első relapszus zajlott, és a betegek körülbelül 73%-a kapott bortezomibot korábbi kezelésként.
A Pom+Btz+LD-Dex-karon a betegek 4mg pomalidomidot kaptak szájon át minden egyes 21napos 2 ciklus 1-14. napján. A betegek mindkét vizsgálati karon bortezomibot kaptak (1,3mg/m /adag) az 1-
- ciklusban a 21napos ciklus 1., 4., 8. és 11.napján, a 9. és további ciklusokban pedig a 21napos
ciklus 1. és 8.napján. A betegek mindkét vizsgálati karon kis dózisú dexametazont kaptak (a 75éves és annál fiatalabb betegek napi 20mg-ot, a 75évesnél idősebb betegek napi 10 mg-ot) az 1-
- ciklusban a 21napos ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, a 9. és további ciklusokban pedig a
21napos ciklus 1., 2., 8. és 9.napján. A toxicitás kezelése érdekében csökkentették az adagokat, illetve szükség szerint átmenetileg megszakították vagy végleg leállították a kezelést (lásd 4.2 pont).
Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet egy függetlenválaszértékelő bizottság (Independent Response Adjudication Committee, IRAC) értékelt a kezelésbe bevont (intent to treat, ITT) populáció adatainak felhasználásával, az IMWG kritériumok alapján. 15,9hónapos medián utánkövetési idő elteltével a PFS mediánidőtartama 11,20hónap (95%os konfidenciaintervallum [CI]: 9,66; 13,73) volt a Pom+Btz+LD-Dex-karon. A Btz+LD-Dex-karon a PFS medián időtartama 7,1hónap (95%-os CI: 5,88; 8,48) volt.
A 8. táblázat mutatja be az adatbázis lezárásának 2017. október 26-i időpontjáig kapott összesített hatásossági adatok összefoglalását. Az ITT populációban kapott PFS adatok Kaplan–Meier-görbéje az 1.ábrán látható.
8. táblázat: Az összesített klinikai adatok összefoglalása
Pom+Btz+LD-Dex Btz+LD-Dex (N=281) (N=278)
PFS(hónap)
a Medián időtartam (95%-os 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) b CI)
c d HR (95%-os CI), p-érték 0,61 (0,49; 0,77), <0,0001
Pom+Btz+LD-Dex Btz+LD-Dex (N=281) (N=278)
ORR, n (%) 82,2% 50,0%
sCR 9 (3,2) 2 (0,7)
CR 35 (12,5) 9 (3,2)
VGPR 104 (37,0) 40 (14,4)
PR 83 (29,5) 88 (31,7)
e f OR(95%-os CI), p-érték 5,02 (3,35; 7,52), <0,001
DoR (hónap)
a Medián időtartam (95%-os 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) b CI)
c HR (95%-os CI) 0,76 (0,56; 1,02)
Btz = bortezomib; CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz (complete response); DoR = a válasz időtartama (duration of response); HR = relatív hazárd (hazard ratio); LD-Dex = kis dózisú dexametazon (low-dose dexamethasone); OR = esélyhányados (odds ratio); ORR = teljes válasz (overall response rate); PFS = progressziómentestúlélés (progression free survival); POM = pomalidomid; PR = részleges válasz (partial response); sCR = szigorúan vett teljes válasz (stringent complete response); VGPR = nagyon jó részleges válasz (very good partial response). a A medián a Kaplan–Meier-féle becslésen alapul. b A medián 95%-os konfidenciaintervalluma. c A Cox-féle proporcionális hazárd modell alapján. d A p-érték a rétegzett lograng-próbán alapul. e A Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex-karokra vonatkozó esélyhányados. f A p-értéket a CMH-próbával határozták meg, melynek során rétegzést alkalmaztak az életkor (<=75év vs. >75év), a myeloma elleni korábbi kezelések száma (1 vs. >1), valamint a szűrés időpontjában meghatározott béta-2 mikroglobulin-szint (<3,5mg/l vs. ≥3,5mg/l, ≤5,5mg/l vs. >5.5mg/l) szerint.
A kezelés medián időtartama 8,8hónap (12kezelési ciklus) volt a Pom+Btz+LD-Dex-karon és 4,9hónap (7kezelési ciklus) a Btz+LD-Dex-karon.
A PFS-ben megmutatkozó előny kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akik csak egy korábbi vonalbeliterápiát kaptak. Azoknál a betegeknél, akik 1 korábbi vonalbeli myeloma elleni kezelést kaptak, a medián PFS időtartama 20,73hónap (95%-os CI: 15,11; 27,99) volt a Pom + Btz + LD-Dexkaron és 11,63hónap (95%-os CI: 7,52; 15,74) a Btz + LD-Dex-karon. A Pom + Btz + LD-Dexkezelés mellett 46%-os kockázatcsökkenést figyeltek meg (HR = 0,54, 95%-os CI: 0,36; 0,82).
1. ábra Progressziómentes túlélés a terápiás válasz IRAC általi, IMWG kritériumok szerint
végzett értékelése (rétegzett lograng-próba) alapján (ITT populáció).
1.0
0.9 Események: 1 = 154, 2 = 162 Lograng-próbával kapott P-érték = <0,0001 (kétoldalú) HR (1vs 2) (95%-os CI): 0.61 (0,49; 0,77) 0.8 KM medián hónapokban (95%-os CI): 1 = 11,20 (9,66; 13,73) 2 = 7,10 (5,88; 8,48) 0.7
0.6
0.5
C
0.4
} 0.3
0.2
Kockázamak kiteit beteeek sthma 0.1
e . . • 4
Progresszionientet tülétés (PFS) - a randomizálás óta eltelt idô 0onapok) Az adatbázis lezárásának időpontja: 2017. október 26.
A teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében 2022. május 13-i záró dátummal (medián utánkövetési idő: 64,5hónap) végzett végső elemzés alapján a medián OS ideje a Kaplan–Meiermódszerrel meghatározva 35,6hónap volt a Pom + Btz + LD-Dex-karon és 31,6hónap a Btz + LD- Dex-karon; HR =0,94, 95%-os CI: -0,77; 1,15, 70,0%-os összesített eseményráta mellett. Az OSelemzést nem igazították ki a későbbi terápiák figyelembevételével.
Pomalidomid dexametazonnal történő kombinációban A dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat (CC-4047-MM-003) során értékelték, amelyben a kis dózisú dexametazon-terápia mellett alkalmazott pomalidomid-(Pom + LD- Dex) kezelést hasonlították össze az önmagában alkalmazott nagy dózisú dexametazonnal (HD-Dex), relapszáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő, korábban már kezelt betegek esetében, akik legalább két korábbi kezelési rendet kaptak, amely lenalidomidot és bortezomibot egyaránt tartalmazott, és akiknél az utolsó terápia alkalmával a betegség progresszióját igazolták. A vizsgálatba összesen 455beteget vontak be: 302beteget a Pom + LD-Dex-karra, és 153beteget a HD-Dex-karra. A betegek többsége férfi (59%) és fehérbőrű (79%) volt; a teljes populáció medián életkora 64év volt (min, max: 35, 87év).
A Pom + LD-Dex-karon 4mg pomalidomidot adtak abetegeknek szájon át, mindegyik 28napos ciklus 1-21. napján. Az LD-Dex-t (40mg) naponta egyszer alkalmazták a 28napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A HD-Dex-karon a dexametazont (40 mg) naponta egyszer alkalmazták a 28napos ciklusok 1-4. napján, 9-12. napján és 17-20. napján. A 75év feletti betegeknél 20mg dexametazonnal kezdték a kezelést. Addig folytatták a kezelést, amíg a betegnél a betegség progressziója nem lépett fel.
Az elsődleges hatásossági végpont az IMWG (International Myeloma Working Group) kritériumok szerinti progressziómentes túlélés volt. A kezelni szándékozott (ITT) populáció esetében a medián PFS ideje a Független Felülvizsgáló Értékelő Bizottság (IRAC) IMWG-kritériumok alapján végzett felülvizsgálata szerint 15,7hét (95%-osCI: 13,0; 20,1) volt a Pom + LD-Dex-karon; a becsült 26hetes eseménymentes túlélési gyakoriság 35,99% (± 3,46) volt. A HD-Dex-karon a medián PFS ideje 8,0hét (95%-os CI: 7,0; 9,0); a becsült 26hetes eseménymentes túlélési gyakoriság pedig 12,15% (± 3,63%) volt.
A PFS-t többféle releváns alcsoportban értékelték: nem, rassz, ECOG teljesítménystátusz, rétegzési tényezők (életkor, betegségpopuláció, myeloma elleni korábbi terápiák [2, >2]), a prognosztikai szignifikancia válogatott paraméterei (kiindulási béta-2 mikroglobulinszint, kiindulási albuminszintek, kiindulási vesekárosodás és citogenetikai kockázat), valamint myeloma elleni terápiákkal szembeni korábbi expozíció és refrakteritás. A PFS –tekintet nélkül a vizsgált alcsoportra –általában megegyezett az ITT-populációban mindkét kezelési csoportra vonatkozóan megfigyelt értékkel.
A PFS összefoglalása az ITT-populáció esetében a 9.táblázatban található. A PFS Kaplan–Meiergörbéje az ITT populációra vonatkozóan a 2.ábrán van megadva.
9. táblázat: Aprogressziómentes túlélés ideje az IRAC által végzett, IMWG-kritériumok szerinti
felülvizsgálat alapján (rétegzett lograng-próba) (ITT-populáció)
Pom+LD-Dex HD-Dex
(N=302) (N=153)
Progressziómentes túlélés (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0)
Cenzorált, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7)
Progrediált/elhalálozott, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3)
Progressziómentes túlélés (hetek)
a Medián 15,7 8,0
b Kétoldalú 95%-os CI [13,0; 20,1] [7,0; 9,0]
Relatív hazárd (Pom+LD-Dex:HD-Dex) 0,45 [0,35; 0,59] c kétoldalú 95%-os CI
d Lograng-próbával kapott kétoldalú p-érték <0,001 Megjegyzés: CI=konfidenciaintervallum; IRAC= Független Felülvizsgáló Értékelőbizottság (Independent Review Adjudication Committee); NE=nem becsülhető. a A medián a Kaplan–Meier-féle becslésen alapul. b A medián progressziómentes túlélés idejére vonatkozó 95%-os konfidenciaintervallum. c A Cox-féle proporcionális hazárd modell alapján, amely a kezelési csoportokhoz tartozó hazárdfüggvényeket hasonlítja össze az életkor (75éves vagy fiatalabb, vs. 75év fölött), a betegpopuláció (lenalidomidra és bortezomibra egyaránt refrakter vs. nem refrakter mindkét hatóanyagra), valamint az myeloma elleni korábbi terápia (=2 vs. >2) szerint rétegezve. d A p-érték a rétegzett lograng-próbán alapul a fenti Cox-féle modellnél alkalmazottal megegyező rétegzési tényezőkkel. Az adatbázis lezárásának időpontja 2012. szeptember 7.
2. ábra Progressziómentes túlélés a terápiás válasz IRAC által végzett, IMWG-kritériumok
szerinti értékelése alapján (rétegzett lograng-próba) (ITT-populáció)
POM+LD-DEX vs HD-DEX Lograng-próbával kapott P-érték=<0,001 (kétoldalú) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,45 (0,35; 0,59) Események: POM+LD-DEX=164/302 HD-DEX=103/153
0 13 26 39 52 65 Progressziómentes tUlélés (hetek)
Az adatbázis lezárásának időpontja: 2012. szeptember 7.
Az összesített túlélés volt a fő másodlagos vizsgálati végpont. A Pom + LD-Dex-kar betegei közül összesen 226 (74,8%), a HD-Dex-kar betegei közül pedig 95 (62,1%) volt életben az adatbázis lezárásának napján (2012. szeptember 7.). A Kaplan–Meier-féle becslés használatával meghatározott medián OS-t a Pom + LD-Dex-karon nem sikerült elérni, de ezt legalább 48hétre teszik, ami a 95%-os CI alsó határa. A HD-Dex-karon a medián OS ideje 34hét volt (95%-os CI: 23,4; 39,9). Az 1éves eseménymentes túlélési gyakoriság 52,6% (±5,72%) volt a Pom + LD-Dex-karon és 28,4% (± 7,51%) a HD-Dex-karon. Az OS értékében a két kezelési kar között tapasztalható különbség statisztikailag szignifikáns volt (p <0,001).
Az ITT-populáció esetében az összesített túlélést a 10.táblázat foglalja össze. Az ITT-populáció OSértékére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a 3.ábrán látható.
Figyelembe véve mind a PFS, mind az OS-végpontok eredményeit, a vizsgálathoz felállított Adatfigyelő Bizottság azt javasolta, hogy a vizsgálatot fejezzék be, és a HD-Dex-karon lévő betegeket keresztezzék át a Pom + LD-Dex-karra.
10. táblázat: Összesített túlélés: ITT-populáció
Statisztika Pom+LD-Dex HD-Dex
(N=302) (N=153)
N 302 (100,0) 153 (100,0)
Cenzorált n (%) 226 (74,8) 95 (62,1)
Elhalálozott n (%) 76(25,2) 58 (37,9)
a Túlélési idő (hetekben) Medián NE 34,0
b Kétoldalú 95%-os CI [48,1; NE] [23,4; 39,9]
c Relatív hazárd (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [kétoldalú 95%-os CI] 0,53 [0,37; 0,74]
d Lograng-próbával kapott kétoldalú p-érték <0,001 Megjegyzés: CI=konfidenciaintervallum. NE=nem becsülhető. a A medián a Kaplan–Meier-féle becslésen alapul. b A medián összesített túlélés idejére vonatkozó 95%-os konfidenciaintervallum. c A Cox-féle proporcionális hazárd modell alapján, amely a kezelési csoportokhoz tartozó hazárdfüggvényeket hasonlítja össze. d A p-érték a nem rétegzett lograng-próbán alapul. Az adatbázis lezárásának időpontja: 2012. szeptember 7.
3. ábra: Az összesített túlélés (ITT-populáció) Kaplan–Meier-görbéje
LO
0.8
C C. ,t_ -
- - -
C 0.6
—a- - - -
0,4
POM+LD-DEX vs HD-DEX Lograng-próbával kapott P-érték=<0,001 (kétoldalú) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,53 (0,37; 0,74) 0.2 KM medián: POM+LD-DEX=NE [48,1, NE] KM medián: HD-DEX=34,0 [23,4; 39,9] Események: POM+LD-DEX=75/284 HD-DEX=56/139
0.0
0 13 26 39 52 65
Osszesitett tUlélês (hét) Az adatbázis lezárásának dátuma: 2012. szeptember 7.
Gyermekek és serdülők Egy I. fázisú, egykaros, nyílt, dóziseszkalációs vizsgálatban a pomalidomid maximálisan tolerált dózisa (MTD) és/vagy ajánlott II. fázisú dózisa (PR2D) gyermekek és serdülők körében 2 2,6mg/m /nap értéknek bizonyult szájonát beadva egy ismételt 28napos ciklus 1-21. napján. A hatásosságot nem bizonyították egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt, párhuzamos csoportos vizsgálatban, amelyet 52, pomalidomiddal kezelt olyan 4 és betöltött 18év közötti gyermekgyógyászati beteg körében végeztek, akik visszatérő vagy progresszív, magas fokozatú gliomában, medulloblastomában, ependymomában vagy diffúz intrinsic ponticus gliomában (DIPG) szenvednek, amelynek elsődleges helye a központi idegrendszerben található. A II. fázisú vizsgálatban, a magas fokozatú glioma csoportban (N=19) két beteg ért el a vizsgálati protokollban meghatározott választ; egyikük részleges választ (partial response; PR), a másik beteg pedig hosszú távú stabil betegséget (stable disease; SD) ért el, ami megfeleltaz objektív válasznak (objective response; OR) és 10,5%-os hosszú távú SD aránynak (95%-os CI: 1,3; 33,1). Az ependymoma csoportban (N=9) egy beteg ért el hosszú távú SD-t, ami megfelelt az OR-nek és
11,1%-os hosszú távú SD aránynak (95%-os CI: 0,3; 48,2). Sem a diffúz intrinsic ponticus glioma (DIPG) csoportban (N=9), sem a medulloblastoma csoportban (N=9) nem figyeltek meg megerősített OR-t vagy hosszú távú SD-t az értékelhető betegek egyikénél sem. Ebben a II. fázisú vizsgálatban az értékelt 4 párhuzamos csoport egyike sem felelt meg az objektív válasz vagy a hosszú távú stabil betegségarány elsődleges végpontjának. A pomalidomid összesített biztonságossági profilja gyermekgyógyászati betegek körében összhangban volt a pomalidomid felnőtt betegek körébenismert biztonságossági profiljával. A farmakokinetikai (PK) paramétereket az I. és II. fázisú vizsgálatok egy integrált PK elemzésében értékelték, és arra az eredményre jutottak, hogy nincs szignifikáns különbség a felnőtt betegek körében megfigyeltekhez képest (lásd 5.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A pomalidomid felszívódását követően a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 2-3óra elteltével alakul ki, és az egyszeri orális dózis beadását követően legalább 73%-ban felszívódik. Apomalidomid szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg lineárisan és dózisarányos módon növekszik. Többszöri adagolást követően a pomalidomid akkumulációs aránya az AUC-re vonatkozóan 27-31%.
Együttadása magas zsír-és kalóriatartalmú ételekkel lelassítja a felszívódás sebességét, és körülbelül 27%-kal csökkenti a plazma Cmax-ot, de minimális hatása van a felszívódás teljes mértékére, az átlagos AUC-értékben 8%-os csökkenés következik be. A pomalidomid ezért a táplálékbeviteltől függetlenül adható.
Eloszlás
A pomalidomid látszólagos eloszlási térfogata (Vd/F) dinamikus egyensúlyi állapotban 62 és 138l között van. Egészséges egyéneknél 4 napon át naponta egyszer 2mg-os adagban történő alkalmazása után a plazmakoncentráció körülbelül 67%-ának megfelelő koncentrációban oszlik el a pomalidomid az ondóban 4órával a dózis beadása után (megközelítő tmax). A pomalidomid-enantiomerek in vitro fehérjekötődése a humán plazmában 12%-tól 44%-ig terjed, és nem koncentrációfüggő.
Biotranszformáció
14 Olyan egészséges egyéneknél, akik [ C]-pomalidomidot kaptak egyszeri orális dózisban (2 mg), a pomalidomid volt a fő keringő komponens (a plazma radioaktivitásának körülbelül 70%-a) in vivo. A plazmában az anyavegyületből eredő vagy a teljes radioaktivitáshoz viszonyítva10%-nál nagyobb arányban metabolitok nem voltak kimutathatók.
A radioaktivitás kiválasztásának fő metabolikus útja a hidroxiláció, amelyet glükuronidáció vagy hidrolízis követ. In vitroa CYP1A2-t és a CYP3A4-et azonosították a pomalidomid CYP-mediált hidroxilációjában részt vevő elsődleges enzimekként, ugyanakkor kisebb mértékben a CYP2C19 és a CYP2D6 is hozzájárul a folyamathoz. A pomalidomid in vitroa P-glikoproteinnek is szubsztrátja. A potens CYP3A4/5-és P-gp-inhibitor ketokonazol vagy a potens CYP3A4/5-induktor karbamazepin pomalidomiddal történő együttadásának nem volt klinikailag lényeges hatása a pomalidomidexpozícióra. A potens CYP1A2-inhibitor fluvoxamin pomalidomiddal történő együttadása ketokonazol jelenlétében 107%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidenciaintervallum mellett [91-124%] a pomalidomid és ketokonazol kombinációjához viszonyítva. Egy másik vizsgálatban, melynek során azt vizsgálták, hogy egy CYP1A2-inhibitor önmagában mennyiben járul hozzá a metabolikus változásokhoz, a fluvoxamin pomalidomiddal együtt történő alkalmazása 125%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidenciaintervallum mellett [98-157%]. Amennyiben a CYP1A2 potens inhibitorait (pl. ciprofloxacin, enoxacin és fluvoxamin) pomalidomiddal együtt alkalmazzák, a pomalidomid dózisát 50%-kal csökkenteni kell. Amikor a pomalidomidot dohányzóknál alkalmazták –a dohányzás ismerten indukálja a CYP1A2-izoenzimet –nem figyeltek meg klinikailag lényeges hatást a pomalidomid-expozícióra a nemdohányzóknál megfigyelt pomalidomid-expozícióhoz képest.
In vitroadatok alapján a pomalidomid nem inhibitora vagy induktora a citokróm P-450 izoenzimeknek, és nem gátol egyéb vizsgált gyógyszer-transzportereket. Klinikailag lényeges interakciók nem várhatók, amennyiben a pomalidomidot ezen metabolikus utak szubsztrátjaival együtt adják.
Elimináció
A pomalidomid medián plazma felezési ideje egészséges egyéneknél körülbelül 9,5óra, míg myeloma multiplexes betegeknél körülbelül 7,5óra. A pomalidomid körülbelül 7-10l/órás átlagos teljes test clearance-szel (CL/F) rendelkezik.
14 [ C]-pomalidomid (2 mg) egészséges egyéneknek történt egyszeri orális adását követően a radioaktív dózis körülbelül 73%-a távozott a vizelettel és 15%-a a széklettel, a beadott radioaktív szénnek körülbelül 2%-a ürült pomalidomid formájában a vizelettel, és 8%-a a széklettel.
A pomalidomid kiválasztódása előtt jelentős mértékben metabolizálódik, a keletkező metabolitok elsősorban a vizelettel ürülnek. A vizeletben megtalálható három fő metabolit (amelyek hidrolízist vagy hidroxilációt követő glükuronidációval keletkeznek) a vizeletben megtalálható dózis körülbelül 23%-át, 17%-át, illetve 12%-át teszi ki.
A CYP-dependens metabolitok a teljes kiválasztódott radioaktivitás körülbelül 43%-át teszik ki, míg a non-CYP-dependens hidrolítikus metabolitok a 25%-át, a változatlan formában kiválasztódott pomalidomid pedig 10%-át (2% a vizeletben és 8%-a székletben).
Populációs farmakokinetika (FK)
Két kompartmentes modell alkalmazásával végzett populációs FK elemzés alapján az egészséges egyéneknél és a MM-ben szenvedő betegeknél hasonló volt a látszólagos clearance (CL/F) és a látszólagos centrális eloszlási térfogat (V2/F). Perifériás szövetekben a pomalidomidot elsősorban tumorok vettékfel, melyeknek a látszólagos perifériás eloszlási clearance-ük (Q/F) 3,7-szer, látszólagos perifériás eloszlási térfogatuk (V3/F) pedig 8-szor magasabb volt, mint az egészséges egyéneké.
Gyermekek és serdülők
A pomalidomid egyszeri, orális adagját követően visszatérő vagy progresszív elsődleges agydaganatban szenvedő gyermekeknél és fiatal felnőtteknél a medián tmax2-4óra volt az adag 2 bevétele után, és a Cmax(CV%) mértani középértéke 1,9mg/m dózisszinten 74,8ng/ml (59,4%), 2 2 2,6mg/m dózisszinten 79,2ng/ml (51,7%) , illetve 3,4mg/m dózisszinten 104ng/ml (18,3%) volt. Az AUC0-24 és AUC0-infértékek hasonló tendenciákat követtek. A teljes expozíció körülbelül 700- 800óra·ng/ml volt a 2 alacsonyabb dózisnál, és körülbelül 1200óra·ng/ml a magas dózisnál. A felezési idő körülbelül az 5-7óra tartományba becsülhető. Az életkor és a szteroidhasználat szerinti rétegződésnek nem voltak egyértelmű tendenciái a maximálisan tolerálható dózisnál. Összességében az adatok azt sugallják, hogy az AUC érték közel arányosan emelkedett a pomalidomid dózisával, míg a Cmaxérték általában az arányosnál kisebb emelkedést mutatott.
2 2 A pomalidomid farmakokinetikai tulajdonságait 1,9mg/m/nap és 3,4mg/m/nap közötti dózisok orális beadását követően vizsgálták 70, visszatérő vagy progresszív gyermekkori agydaganatban szenvedő, 4 és 20év közötti beteg körében egy I. fázisú és II. fázisú vizsgálat integrált elemzésében. A pomalidomid koncentráció-idő profiljait megfelelően jellemezték egy 1kompartmentes PK modellel, elsőrendű abszorpcióval és eliminációval. A pomalidomid lineáris és időben állandó farmakokinetikát mutatott, mérsékelt variabilitással. A pomalidomid jellemző CL/F értéke 3,94l/óra, Vc/F értéke 43,0l, -1 Ka értéke 1,45óra és késlekedési idő értéke 0,454óra volt. A pomalidomid terminális eliminációs felezési ideje 7,33óra volt. A testfelületen (body surface area; BSA) kívül egyik vizsgált kovariánsnak –beleértve az életkort és a nemet –sem volt hatása a pomalidomid farmakokinetikai tulajdonságaira. Habár a BSA statisztikailag szignifikáns kovariánsnak bizonyult a pomalidomid CL/F és Vc/F
értékeire nézve, a BSA expozíciós paraméterekre gyakorolt hatása nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Általánosságban nincs szignifikáns különbség a pomalidomid farmakokinetikájában a gyermek és felnőtt betegek között.
Idősek
Egészséges egyének és myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkornak (19-83év) nincs jelentős hatása a pomalidomid oralis clearance-ére. Klinikai vizsgálatokban nem volt szükség dózismódosításra a pomalidomidban részesülő időskorú (65év feletti) betegek esetében (lásd: 4.2 pont).
Vesekárosodás
Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy károsodott veseműködésűbetegeknél (amit a kreatinin-clearance vagy becsült glomerularis filtrációs ráta [eGFR] alapján határoztak meg) a pomalidomid farmakokinetikai paraméterei nem tértek el jelentős mértékben a normális veseműködésű betegekhez (CrCl ≥60ml/perc) viszonyítva. Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél (eGFR ≥30-≤45ml/perc/1,73m ) az átlagos normalizált pomalidomid-expozíció (AUC) 98,2% volt a normál veseműködésű betegekéhez képest, 90%-os konfidenciaintervallum mellett [77,4- 120,6%]. Súlyos vesekárosodásban szenvedő, dialízist nem igénylő betegeknél (CrCl <30 vagy eGFR 2 <30ml/perc/1,73m ) az átlagos normalizált pomalidomid-expozíció (AUC) 100,2% volt a normál veseműködésű betegekéhez képest, 90%-os konfidenciaintervallum mellett [79,7-127,0%]. Súlyos vesekárosodásban szenvedő, dialízist igénylő betegeknél (CrCl <30ml/perc, dialízis igénnyel) az átlagos normalizált pomalidomid-expozíció (AUC) 35,8%-kal magasabb volt, mint a normál veseműködésű betegnél, 90%-os konfidenciaintervallum mellett [7,5-70,0%].A pomalidomidexpozícióban bekövetkezett átlagos változások a vesekárosodás foka szerinti csoportok egyikében sem volt olyan nagyságrendű, ami az adag módosítását igényelné.
Májkárosodás
Károsodott májműködésű (a Child-Pugh-kritériumok alapján meghatározva) betegeknél a farmakokinetikai paraméterek kismértékű változását tapasztalták egészséges egyénekhez képest. Enyhe fokban károsodott májműködésű betegeknél az átlagos pomalidomid-expozíció 51%-kal nőtt egészséges egyénekhez képest, 90%-os konfidenciaintervallum mellett [9-110%]. Közepes fokban károsodott májműködésű betegeknél az átlagos pomalidomid-expozíció 58%-kal nőtt egészséges egyénekhez képest, 90%-os konfidenciaintervallum mellett [13-119%]. Súlyos fokban károsodott májműködésű betegeknél az átlagos pomalidomid-expozíció 72%-kal nőtt egészséges egyénekhez képest, 90%-os konfidenciaintervallum mellett [24-138%]. A májkárosodás mértéke szerinti egyes csoportokban a pomalidomid-expozícióban bekövetkezett átlagos emelkedés nem olyan nagyságrendű, ami az adagolási rend vagy a dózis módosítását tenné szükségessé (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok
Patkányoknál a pomalidomid 50, 250, and 1000mg/kg/nap adagban, 6hónapon át történt krónikus alkalmazása jól tolerálható volt. Napi 1000mg/kg-ig (a 4mg-os klinikai dózishoz képest 175-szörös expozíciós arány) nem észleltek nemkívánatos eredményeket.
Majmoknál a pomalidomidot legfeljebb 9hónap időtartamú ismételt dózisú vizsgálatok során értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a majmok fokozottabb érzékenységet mutattak a pomalidomiddal szemben, mint a patkányok. A majmokban megfigyelt elsődleges toxicitások a haematopoieticus/lymphoreticularis rendszert érintették. A majmokkal, napi 0,05, 0,1 és 1mg/kg-os adaggal végzett 9hónapos vizsgálat során 6állat esetében napi 1mg/kg-os adag mellett morbiditást és idő előtti eutanáziát figyeltek meg, amelyet a nagy mértékű pomalidomid-expozíció (a 4mg-os klinikai dózishoz képest 15-szörös expozíciós arány) mellett jelentkező immunszuppresszív
hatásoknak tulajdonítottak (staphylococcus-fertőzés, csökkent lymphocytaszám a perifériás vérben, krónikus vastagbél-gyulladás, lymphoid depléció szövettani lelete, valamint hypocellularis csontvelő). Az immunszuppresszív hatások 4 majom rossz egészségi állapot (vizes széklet, étvágytalanság, csökkent táplálékbevitel és testtömegcsökkenés) miatti idő előtti eutanáziájához vezettek; az állatok kórszövettani vizsgálata krónikus vastagbélgyulladást és a vékonybél villosus atrófiáját mutatta. Staphylococcus-fertőzést 4majomnál figyeltek meg, közülük 3állat reagált az antibiotikus kezelésre, 1 pedig elpusztult kezelés nélkül. Ezen kívül akut myeloid leukaemiának megfelelő elváltozások 1majomeutanáziájához vezettek; az állatnál megfigyelt klinikai kép, valamint a klinikai patológiai leletek és/vagy csontvelő-elváltozások immunszuppressziónak feleltek meg. Az ALP- és GGT-szint emelkedésével járó minimális vagy enyhe epeúti proliferációt szintén megfigyeltek napi 1mg/kg adag mellett. A felgyógyult állatok vizsgálata azt mutatta, hogy a kezeléssel összefüggő valamennyi eltérés reverzibilis volt az adagolás leállítása után 8héttel, kivéve az intrahepaticus epeutak proliferációját, amelyet 1állatnál figyeltek meg, a napi 1mg/kg-os adaggal kezeltek csoportjában. Az a dózisszint, amely mellett mellékhatás nem észlelhető (No Observed Adverse Effect Level –NOAEL), napi 0,1mg/kg volt (4mg-os klinikai dózishoz viszonyítva 0,5-szeres expozíciós arány).
Genotoxicitás/karcinogenitás
A pomalidomid bakteriális és emlős mutációs tesztekben nem volt mutagén, és nem idézett elő kromoszómaaberrációkat a humán perifériás vér lymphocytáiban, illetve micronucleus-képződést a napi 2000mg/kg-ig terjedő dózisokkal kezelt patkányok csontvelejének polikromáziás erythrocytáiban. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
Termékenység és korai embrionális fejlődés
Egy patkányoknál végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban napi 25, 250 és 1000mg/kg-os adagokban adták a pomalidomidot hímeknek és nőstényeknek. A 13.gesztációs napon elvégzett méhvizsgálat az életképes embriók átlagos számának csökkenését, valamint a posztimplantációs embrióveszteség fokozódását mutatta valamennyi dózisszint mellett. Ezért ezekre a megfigyelt hatásokra vonatkozóan a NOAEL napi 25mg/kg alatt volt [az AUC24h39960ng×óra/ml (nanogramm×óra/milliliter) emellett a legalacsonyabb vizsgált dózis mellett, az expozíciós arány pedig 4mg-os klinikai dózishoz viszonyítva 99-szeres volt). Amikor a vizsgálat során kezelt hímeket kezeletlen nőstényekkel párosítottak, az uterus összes paramétere hasonló volt a kontrollokéhoz. Ezen eredmények alapján a megfigyelt hatások a nőstények kezelésének voltak tulajdoníthatók.
Embryofoetalis fejlődés
A pomalidomid a főbb szervek kialakulásának időszakában alkalmazva patkányoknál és nyulaknál egyaránt teratogénnek bizonyult. A patkányoknál elvégzett embryofoetalis fejlődéstoxicitási vizsgálatban a húgyhólyag hiányával, a pajzsmirigy hiányával és a lumbalis és thoracalis csigolyaképletek (centralis és/vagy neuralis ívek) fúziójával, illetve igazodási hibáival járó malformációkat figyeltek meg valamennyi dózisszint (25, 250 és 1000mg/kg/nap) mellett.
A vizsgálat során maternalis toxicitást nem figyeltek meg. Ezért a maternalis NOAEL 1000mg/kg/nap volt, a fejlődéstoxicitásra vonatkozó NOAEL pedig 25mg/kg/nap alatti (a 17.gesztációs napon e legalacsonyabb vizsgált dózis mellett az AUC24h34340ng×óra/ml volt, az expozíciós arány4mg-os klinikai dózishoz viszonyítva pedig 85-szeres volt). A pomalidomid nyulaknál 10 és 250mg/kg közé eső adagok mellett embryofoetalis fejlődési malformációkat idézett elő. Valamennyi dózis mellett fokozott szívrendellenességeket figyeltek meg, amelyek napi 250 mg/kg mellett jelentősen fokozódtak. Napi 100 és 250mg/kg mellett enyhe fokozódást figyeltek meg a posztimplantációs veszteségben, valamint enyhe csökkenést a foetalis testtömegben. A napi 250mg/kg mellett észlelhető foetalis malformációk közé tartoztak a végtag-rendellenességek (hajlott és/vagy kifordult mellső és/vagy hátsó végtagok, szabadon álló vagy hiányzó ujjak), valamint társuló skeletalis rendellenességek (el nem csontosodott, a phalanx és a metacarpus tengelyeltérése, hiányzó ujj, elnem csontosodott phalanx és rövid, el nem csontosodott vagy hajlott tibia); az oldalsó agykamra közepes fokú dilatatiója; a jobb arteria subclavia rendellenes elhelyezkedése; a középső tüdőlebeny hiánya; mélyen álló vesék; a máj morfológiai elváltozásai; a medence tökéletlen vagy hiányzó elcsontosodása;
a szám feletti thoracalis bordák átlagosan fokozott előfordulási gyakorisága, valamint az elcsontosodott tarsus átlagosan alacsonyabb előfordulási gyakorisága. Napi 100 és 250mg/kg mellett enyhe csökkenéstfigyeltek meg az anyagi testtömeg-gyarapodásban, jelentős csökkenést a triglyceridek szintjében, valamint jelentős csökkenést a lép abszolút és relatív tömegében. A maternalis NOAEL 10mg/kg/nap volt, a fejlődéstoxicitásra vonatkozó NOAEL pedig 10mg/kg/nap alatti (a 19. gesztációs napon e legalacsonyabb vizsgált dózis mellett az AUC24h418ng×óra/ml volt, ami hasonló a 4mg-os klinikai dózis mellett kialakult expozícióhoz).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszula tartalma
Izomalt Kroszpovidon (A típusú) Hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) Nátrium-sztearil-fumarát
Kapszulahéj
Pomalidomide Krka 1mg kemény kapszula: Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Jelölőfesték: Sellak Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid
Pomalidomide Krka 2mg kemény kapszula: Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Jelölőfesték: Sellak Titán-dioxid (E171) Kálium-hidroxid
Pomalidomide Krka 3mg kemény kapszula: Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Jelölőfesték: Sellak Titán-dioxid (E171) Kálium-hidroxid
Pomalidomide Krka 4mg kemény kapszula: Zselatin Titán-dioxid (E171) Indigókármin (E132)
Jelölőfesték: Sellak Titán-dioxid (E171) Kálium-hidroxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Lehúzható, gyermekbiztos, adagonként perforált, naptári napokkal jelölt OPA/Al/PVC//PET/Al buborékcsomagolás: 14×1 vagy 21×1db kemény kapszula, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy porrá törni. Ha a pomalidomid pora érintkezésbe kerül a bőrrel, azonnal alaposan le kell mosni a bőrt szappannal és vízzel. Amennyiben a pomalidomid nyálkahártyával érintkezik, alaposan le kell öblíteni vízzel.
Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. Ezt követően a kesztyűt körültekintően kell levenni a bőrexpozíció elkerülése érdekében, majd lezárható műanyag polietilén zsákba kell helyezni és hulladékként kell kezelni a helyi előírásoknak megfelelően. Ezután pedig szappannal és vízzel alaposan kezet kell mosni. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd a 4.4 pontot).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A fel nem használt gyógyszert a kezelés végén vissza kell juttatni a gyógyszertárba.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Pomalidomide Krka 1mg kemény kapszula
14×1kemény kapszula: EU/1/24/1832/001 21×1kemény kapszula: EU/1/24/1832/002
Pomalidomide Krka 2mg kemény kapszula
14×1kemény kapszula: EU/1/24/1832/003 21×1kemény kapszula: EU/1/24/1832/004
Pomalidomide Krka 3mg kemény kapszula
14×1kemény kapszula: EU/1/24/1832/005 21×1kemény kapszula: EU/1/24/1832/006
Pomalidomide Krka 4mg kemény kapszula
14×1kemény kapszula: EU/1/24/1832/007 21×1kemény kapszula: EU/1/24/1832/008
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. július 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ azEurópai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.