1. A GYÓGYSZER NEVE
Potactasol 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Potactasol 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Potactasol 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 1 mg topotekánt tartalmaz (topotekán-hidroklorid formájában) injekciós üvegenként. A feloldást követően 1 ml koncentrátum 1 mg topotekánt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 0,52 mg (0,0225 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Potactasol 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 4 mg topotekánt tartalmaz (topotekán-hidroklorid formájában) injekciós üvegenként. A feloldást követően 1 mg koncentrátum 1 mg topotekánt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 2,07 mg (0,09 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Sárga liofilizátum.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A topotekán monoterápiában javallott:
- metasztatikus ovariumcarcinomás betegek kezelésére az elsővonalbeli, ill. későbbi terápia
sikertelensége esetén,
- relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában (SCLC) szenvedő betegek kezelésére, akiknél az
elsővonalbeli terápia megismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd 5.1 pont). A topotekán ciszplatinnal kombinációban radioterápia után kiújuló cervix-carcinomában szenvedő betegek, valamint a betegség IVB stádiumában lévő betegek kezelésére javasolt. Azoknak a betegeknek, akik korábban ciszplatint kaptak, hosszabb kezelésmentes időszakra van szükségük, a kombinációs terápia indokoltságának alátámasztása érdekében (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A topotekán csak a citosztatikus kemoterápia alkalmazására specializált egységben, és csak a kemoterápiában jártas orvos felügyelete mellett alkalmazható (lásd 6.6 pont). Adagolás Ha a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazzák, a ciszplatin teljes alkalmazási előírását is el kell olvasni.
Az első topotekán-kezelés alkalmazása előtt a betegnél a kiindulási neutrophil granulocytaszám 9 9 ≥ 1,5 × 10 /l, a thrombocytaszám ≥ 100 × 10 /l, és hemoglobinszint ≥ 9 g/dl kell, hogy legyen (transzfúzió után, ha szükséges). Ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma Kezdő adag 2 A topotekán javasolt adagja napi 1,5 mg/testfelület m , legalább 30 perces intravénás infúzióban, öt egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között háromhetes szüneteket tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 és 5.1 pont). További adagok 9 A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocytaszáma ≥ 1 × 10 /l, 9 thrombocytaszáma ≥ 100 × 10 /l, és hemoglobinszintje ≥ 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges). A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot. Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén 9 (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 10 /l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia 2 esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot napi 0,25 mg/m -rel kell 2 2 csökkenteni napi 1,25 mg/m -re (vagy ha szükséges, a későbbiekben 1,0 mg/ m -re). 9 Hasonlóképpen kell csökkenteni az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 10 /l alá csökken. A klinikai 2 vizsgálatok során felfüggesztették a topotekán-kezelést, ha a dózist 1,0 mg/m /napig csökkentve a mellékhatások továbbra is fennálltak és még további dóziscsökkentés vált szükségessé. Cervix-carcinoma Kezdő adag 2 A topotekán javasolt adagja 0,75 mg/m /nap egy 30 perces intravénás infúzióban beadva az 1., 2. és 3. 2 napon. A ciszplatint napi 50 mg/m adagban, intravénás infúzióban kell beadni az 1. napon, a topotekán adását követően. Ezt az adagolási sémát 21 naponként meg kell ismételni hat kezelési ciklusban, illetve a betegség progressziójáig. További adagok 9 A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocytaszáma ≥1,5 × 10 /l, 9 thrombocytaszáma ≥100 × 10 /l, és hemoglobinszintje ≥9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges). A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot. Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén 9 (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 10 /l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot 20%-kal, napi 2 0,60 mg/m -re kell csökkenteni a következő kezelési ciklusokban (vagy ha szükséges, a későbbiekben 2 napi 0,45 mg/m -re). 9 Hasonló módon csökkenteni kell az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 10 /l alá csökken.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Monoterápia (ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma): Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 20 ml/perc). Ebben a betegcsoportban a topotekán alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Korlátozott számú adat alapján közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a dózist csökkenteni kell. Ovarium- vagy kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknek 20-39 ml/perc közötti kreatinin 2 clearance esetén a topotekán ajánlott adagja monoterápiában napi 0,75 mg/m öt egymást követő napon keresztül. Kombinált kezelés (cervix-carcinoma) Cervix-carcinomás betegeknél topotekán és ciszplatin kombinációjával végzett klinikai vizsgálataiban csak azoknál a betegeknél kezdték el a kezelést, akiknél a szérum kreatinin 1,5 mg/dl, vagy ennél kisebb értékvolt. Amennyiben a topotekán/ciszplatin kombinált kezelés során a szérum kreatinin értéke meghaladja az 1,5 mg/dl-t, javasolt a ciszplatin teljes alkalmazási előírásának a tanulmányozása, a ciszplatin dózis csökkentésének/fenntartásának eldöntéséhez. Cervix-carcinomás betegeknél a ciszplatin leállítása esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat a kezelés topotekán-monoterápiával történő folytatásához. Májkárosodásban szenvedő betegek Kisszámú, károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum bilirubinszint) kapott 2 intravénásan háromhetenként öt napon keresztül napi 1,5 mg/m topotekánt. A topotekán-clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a dózisra vonatkozó ajánlást lehessen adni ebben a betegcsoportban (lásd 4.4 pont). Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásáról cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum-bilirubin ≥ 10 mg/dl). Ebben a betegcsoportban a topotekán alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja A Potactasol feloldás és hígítás után intravénás infúzióban alkalmazandó. Alkalmazás előtt fel kell oldani és tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont). A gyógyszer előkészítése vagy beadása előtt szükséges elővigyázatossági intézkedések A gyógyszer feloldását és hígítását megfelelően képzett egészségügyi személyzetnek kell elvégeznie. Az előkészítést erre kijelölt területen, aszeptikus körülmények között kell végezni. A személyzetnek megfelelő védőfelszerelést, egyszer használatos kesztyűt, védőszemüveget és maszkot kell viselnie. Megfelelő óvintézkedésekkel kell biztosítani, hogy a gyógyszer ne kerülhessen a szembe. Amennyiben a készítmény véletlenül mégis a szembe kerül, a szemet nagymennyiségű vízzel kell kimosni, majd szakorvoshoz kell fordulni. Ha a gyógyszer bőrre kerül, az érintett területet bő vízzel, alaposan le kell mosni. A kesztyű levétele után mindig kezet kell mosni. Lásd 6.6 pont. A személyzet terhes tagjai nem érintkezhetnek citotoxikus készítményekkel.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
súlyos túlérzékenység;
- Szoptatás (lásd 4.6 pont);
- Az első kezelés megkezdése előtt súlyos csontvelőkárosodásban szenvedő betegek, amit a
9 9 kiindulási 1,5 × 10 /l alatti neutrophil granulocytaszám és/vagy a 100 × 10 /l alatti thrombocytaszám bizonyít.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A hematológiai toxicitás dózisfüggő, és a vér alakos elemeinek számát, beleértve a thrombocytaszámot is, rendszeresen meg kell határozni (lásd 4.2 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez vezető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás colitis miatti haláleseteket jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét. A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak intersticiális tüdőbetegségről (interstitial lung disease – ILD), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló ILD, a tüdőfibrózis, a tüdőrák, a mellkasi besugárzás, valamint a pneumotoxikus hatóanyagok és/vagy kolóniastimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az ILD-re utaló pulmonális tüneteket (pl. köhögés, láz, dyspnoea és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az ILD új diagnózisát megerősítették. A topotekán monoterápia és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Erre gondolni kell a topotekán rendelésekor, ha olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata. Amint az várható, a rossz teljesítmény-státuszú betegek (poor performance status, PS >1) kevésbé reagálnak, és náluk nő a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis gyakorisága (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítmény-státusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a beteg állapota nem romlott a PS 3 szintig. Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 20 ml/perc) vagy cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban (szérum bilirubin ≥ 10 mg/dl) szenvedő betegek esetében. A topotekán alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Kisszámú, károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum bilirubin) kapott 2 intravénásan, háromhetenként öt napon keresztül 1,5 mg/m /nap topotekánt. A topotekán clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont). Ez a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, tehát gyakorlatilag ’nátriummentesnek’ tekinthető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vivo humán farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A topotekán nem gátolja a humán mikroszomális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy populációs vizsgálatban intravénás alkalmazás után graniszetron, ondanszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját.
Amikor a topotekánt más kemoterápiás szerekkel kombinálják, mindegyik gyógyszer adagját csökkenteni kell a tolerálhatóság javítása érdekében. Amikor azonban platina-készítményekkel kombinálják, eltérő szekvenciafüggő kölcsönhatás jelentkezik, aszerint, hogy a topotekán-kezelés
- vagy 5. napján adják a platina készítményt. Ha a topotekán adagolás 1. napján adnak ciszplatint
vagy karboplatint, a tolerabilitás javítására mindegyik szert alacsonyabb dózisban kell adni, ahhoz képest, amilyen adagban ezek adhatók, ha a platina készítményt a topotekán-kezelés 5. napján adják. 2 Amikor 13 ovariumcarcinomás betegnek adtak topotekánt (napi 0,75 mg/m , öt egymást követő 2 napon) és ciszplatint (napi 60 mg/m az 1. napon), kissé emelkedett az 5. napon az AUC-érték (12%, n = 9) és a Cmax-érték (23%, n = 11). Nem valószínű, hogy ennek a növekedésnek klinikai jelentősége lenne.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embrio-foetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetális károsodást okozhat, és ezért a fogamzóképes korú nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán-kezelés ideje alatt kerülniük kell a teherbeesést. Mint minden citotoxikus kemoterápiában, így a topotekánnal kezelt betegeknek is azt kell tanácsolni, hogy nekik vagy partnerüknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a topotekán-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig. A férfiaknak ajánlott hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazniuk, és a topotekán-kezelés ideje alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 3 hónapig kerülniük a gyermeknemzést. Terhesség Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán-kezelés ideje alatt teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokra. Szoptatás Szoptatás alatt a topotekán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik-e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán genotoxikus, így nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár a férfiakéra is.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfordulása esetén a járművezetés és gépek kezelése fokozott figyelmet igényel.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A dóziskereső vizsgálatokban, melyekbe 523, relapszusos ovariumcarcinomában és 631, relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget vontak be, topotekán-monoterápia estén a hematológiai mellékhatás volt a dózist limitáló toxicitás. A toxicitás előre becsülhető és reverzíbilis volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelei nem mutatkoztak. A cervix-carcinomában végzett klinikai vizsgálatokban a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott topotekán biztonságossági-profilja összhangban van a topotekán-monoterápiában megfigyelttel. A teljes hematológiai toxicitás alacsonyabb a topotekán-ciszplatin kombinációval kezelt betegekben, mint topotekán-monoterápia esetén, de magasabb, mint amikor a ciszplatint önmagában adják. További mellékhatásokat észleltek, amikor a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazták, ugyanakkor ezek a mellékhatások ciszplatin-monoterápia esetén is jelentkeztek, de nem voltak összefüggésbe hozhatók a topotekánnal. A ciszplatin alkalmazási előírását figyelembe kell venni a ciszplatin alkalmazásával kapcsolatos összes mellékhatás megismeréséhez. A topotekán-monoterápiával kapcsolatos integrált biztonságossági adatok az alábbiakban kerülnek ismertetésre. Az alábbiakban a mellékhatások szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint (összes jelentett esemény) vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: fertőzés
1 Gyakori: sepsis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: lázas neutropenia neutropenia (lásd alább „Emésztőrendszeri betegségek és tünetek”) thrombocytopenia anaemia leukopenia Gyakori pancytopenia Nem ismert: súlyos vérzés (thrombocytopeniával társuló) Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: túlérzékenységi reakció, beleértve a bőrkiütést Ritka: anaphylaxiás reakció angiooedema urticaria. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: anorexia (amely súlyos lehet) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Ritka: intersticiális tüdőbetegség (néhány esetben fatális kimenetelű). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger, hányás és hasmenés (melyek mindegyike súlyos lehet) székrekedés 2 hasi fájdalom mucositis Nem ismert gastrointestinalis perforatio
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori:. hyperbilirubinaemia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: alopecia Gyakori: pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: pyrexia asthenia fáradtság. Gyakori: rossz közérzet.
3 Nagyon ritka: extravasatio . Nem ismert: nyálkahártya-gyulladás
1 Topotekánnal kezelt betegeknél sepsis miatti halálesetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). 2 Neutropeniás colitist, ezen belül a topotekán okozta neutropenia szövődményeként halálos kimenetelű neutropeniás colitist jelentettek (lásd 4.4 pont). 3 A reakciók enyhék voltak, és általában nem igényeltek specifikus kezelést. A fentiekben felsorolt mellékhatások valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akiknek rosszabb a teljesítmény-státuszuk (lásd 4.4 pont). Az alábbiakban felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakorisági adatai azokra a mellékhatás bejelentésekre vonatkoznak, amelyeket a topotekán-kezeléssel összefüggőnek/valószínűleg összefüggőnek tartanak. Hematológiai mellékhatások 9 Neutropenia: Súlyos fokban (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 10 /l) jelentkezett az első kezelés alkalmával a betegek 55%-ánál, tartama ≥hét nap volt 20%-nál, és összességében a betegek 77%-ánál fordult elő (a kezelési ciklusok 39%-ában). A súlyos neutropeniával kapcsolatban láz vagy fertőzés az első kezelés alkalmával a betegek 16%-ánál fordult elő, és összességében a betegek 23%-ánál (a kezelési ciklusok 6%-ában). A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a kilencedik nap, és medián tartama hét nap volt. Az összes kezelési ciklus 11%-ában a súlyos neutropenia hét napnál tovább tartott. A klinikai vizsgálatokban kezelt összes beteg (beleértve mind azokat, akiknél kifejlődött a súlyos neutropenia és akiknél nem) 11%-ánál (a kezelési ciklusok 4%-ában) jelentkezett láz, és 26%-ánál (a kezelési ciklusok 9%-ában) alakult ki fertőzés. Ezen felül az összes kezelt beteg 5%-ánál (a kezelési ciklusok 1%-ában) fejlődött ki sepsis (lásd 4.4 pont). 9 Thrombocytopenia: Súlyos mértékű (thrombocytaszám <25 × 10 /l) a betegek 25%-ánál (a kezelési 9 ciklusok 8%-ában), közepesen súlyos (thrombocytaszám 25,0 – 50,0 × 10 /l) a betegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 15%-ában) fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 15.
nap, és medián tartama öt nap volt. Thrombocyta transzfúzióra a kezelési ciklusok 4%-ában került sor. A thrombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről, nem gyakran számoltak be. Anaemia: Közepesen súlyos és súlyos anaemia (Hb ≤ 8,0 g/dl) a betegek 37%-ánál ( a kezelési ciklusok 14%-ában) fordult elő. Vörösvértest transzfúziót a betegek 52%-a kapott (a kezelési ciklusok 21%-ában). Nem hematológiai mellékhatások Gyakran jelzett nem hematológiai hatások voltak a gastrointestinalis hatások, mint hányinger (52%), hányás (32%), hasmenés (18%), székrekedés (9%), mucositis (14%). A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) hányinger, hányás, hasmenés és nyálkahártya-gyulladás előfordulása sorrendben 4, 3, 2, ill. 1% volt. Enyhe abdominalis fájdalmat a betegek 4%-ánál észleltek. Fáradtságot a betegek kb. 25%-ánál, astheniát 16%-ánál figyeltek meg a topotekán-kezelés alatt. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fáradtság és asthenia, mindkettő 3%-os gyakorisággal fordult elő. Teljes vagy kifejezett alopecia a betegek 30%-ánál, részleges alopecia 15%-ánál fordult elő. Egyéb súlyos hatások kapcsolatban vagy valószínűleg kapcsolatban voltak a topotekán--kezeléssel: anorexia (12%), rossz közérzet (3%) és hyperbilirubinaemia (1%). Túlérzékenységi reakciók, köztük bőrkiütés, urticaria, angiooedema és anaphylaxiás reakciók, ritkán jelentkeztek. A klinikai vizsgálatok során a betegek 4%-ánál jelentettek bőrkiütést, és 1,5%-uknál pruritust. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Beszámoltak intravénás topotekánnal kezelt betegeknél történt túladagolásról (az ajánlott dózis 10-szereséig), illetve topotekán kapszula túladagolásáról is (az ajánlott dózis 5-szöröséig). Az okozott panaszok és tünetek a túladagolást követően megegyeztek a topotekánnal kapcsolatos ismert nemkívánatos eseményekkel (lásd 4.8 pont). A túladagolás elsődleges szövődménye a csontvelő szuppresszió és a mucositis. Ezen kívül intravénás topotekán túladagoláskor a májenzimek emelkedését is jelentették. A túladagolt topotekán antidotuma nem ismert. A túladagolás elsődlegesen várható következménye a csontvelő-szuppresszió és mucositis.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, ATC kód: L01CE01 Hatásmechanizmus A topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz-I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS replikációban játszik fontos szerepet azáltal, hogy csökkenti a replikálódó villán fellépő torziós terhelést. A topotekán a katalitikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens komplexumot stabilizálja, és ily módon gátolja a topoizomeráz-I enzimet. A topoizomeráz-I topotekán általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS szálak kettéhasadása. Klinikai hatásosság és biztonságosság Relapszusos ovariumcarcinoma Egy előzőleg platina tartalmú kemoterápiás készítménnyel kezelt, ovariumcarcinomában szenvedő betegcsoportban (n = 112, illetve 114) összehasonlították a topotekán és a paklitaxel hatását. A kezelésre adott válasz (95%-os CI) 20,5% (13%, 28%) illetve 14% (8%, 20%), a progresszióig eltelt idő átlagban 19 illetve 15 hét (relatív hazárd 0,7 [0,6, 1,0]). A túlélési idő átlagban 62 hét volt topotekán, és 53 hét a paklitaxel esetében (relatív hazárd 0,9 [0,6; 1,3]). Az egész ovariumcarcinoma programban a kezelésre adott válasz (n = 392, ciszplatinnal vagy ciszplatin és paklitaxel kombinációjával előzőleg kezelt betegre vonatkozóan) 16%-os volt. A klinikai vizsgálatok adatai szerint a reagáláshoz szükséges idő átlagban 7,6-11,6 hét volt. Azokban az esetekben, amikor vagy nem reagáltak a ciszplatinra vagy a kezelés után 3 hónapon belül relapszus következett be (n= 186), a kezeltek 10%-a reagált a kezelésre. Ezeket az adatokat a gyógyszer átfogó biztonságossági profilja figyelembevételével kell értékelni, különös tekintettel a jelentősebb hematológiai toxicitására (ld.4.8 pont). Retrospektív, kiegészítő analízist végeztek 523, olyan ovariumcarcinomás beteg adataival, akiknél a kezelés után relapszust tapasztaltak. Összesen 87 teljes vagy részleges választ észleltek, ebből 13 az 5. és 6. ciklusban, három pedig később következett be. Azok közül, akik több mint 6 ciklust kaptak a terápiából, 91% a tervezettnek megfelelően, a vizsgálat végéig vagy pedig a betegség progressziójáig kapott kezelést, és csak 3% esett ki mellékhatások miatt. Relapszusos SCLC Egy fázis III vizsgálatban (478. sz. vizsgálat) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés, ún. best supportive care (BSC) (n = 71) alkalmazását hasonlították össze önmagában alkalmazott BSC-vel (n = 70) olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az elsővonalbeli kezelés után (a progresszióig eltelt medián idő [TTP] az elsővonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap BSC önmagában), valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést intravénás kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC-vel kezelt betegekhez viszonyítva (log-rang próba p = 0,0104). Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC-ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt (95%-os CI: 0,45; 0,90). A medián túlélés a topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt (95%-os CI: 18,3; 31,6), összehasonlítva a csak BSC-t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel (95%-os CI: 11,1; 18,6] [p = 0,0104). A betegek tünetekre vonatkozó önértékelésének nyílt elemzése az orális topotekánnal és BSC-vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának konzisztens trendjét mutatta.
Egy fázis II (065. sz. vizsgálat) és egy fázis III vizsgálatot (396. sz. vizsgálat) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki ≥ 90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelés befejezése után (lásd 1. táblázat). A betegek az önértékeléséhez mindkét vizsgálatban egy nyílt, a tüneteket értékelő skálát alkalmaztak, aminek alapján az orális topotekán és az intravénás topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket a kezelésre reagáló relapszusos SCLC-s betegeknél.
1. táblázat. A túlélés, a terápiásválasz-arány és a progresszióig eltelt idő összegzése orálisan vagy
intravénásan topotekánnal kezelt SCLC-s betegeknél
065 sz. vizsgálat 396 sz. vizsgálat
Orális Intravénás Orális Intravénás
topotekán topotekán topotekán topotekán
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Átlagos túlélés (hetek) 32,3 25,1 33,0 35,0
(95%-os CI) (26,3, 40.9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1) Relatív hazárd 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11) (95%-os CI)
Terápiásválasz-arány (%) 23,1 14,8 18,3 21,9
(95%-os CI) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) A terápiásválasz- 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5)
arányban mutatkozó
különbség (95%-os CI)
A progresszióig eltelt 14,9 13,1 11,9 14,6
medián idő (hét)
(95%-os CI) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53) N = a kezelt betegek száma. CI = konfidencia-intervallum. Egy másik, randomizált fázis III vizsgálatban, melyben az intravénás (iv.) topotekánt hasonlították össze ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és vinkrisztinnel (CAV) relapszusos, a kezelésre reagáló SCLC-s betegeknél, a teljes reagálási arány topotekánra 24,3% volt, összehasonlítva a CAV csoportban észlelt 18,3%-kal. A progresszióig eltelt medián idő hasonló volt a két csoportban (13,3 hét, illetve 12,3 hét). A medián túlélés a két csoportban 25,0, illetve 24,7 hét volt. A túlélés kockázati aránya az iv. topotekán esetében a CAV-hoz viszonyítva 1,04 volt (95%-os CI 0,78 – 1,40). A kombinált kissejtes tüdőrák programban (n = 480)a topotekánra reagálók aránya 20,2% volt a relapszusos, az elsővonalbeli kezelésre reagáló betegek körében. A medián túlélés 30,3 hét volt (95%-os CI: 27,6, 33,4). Refrakter (az elsővonalbeli kezelésre nem reagáló) SCLC-s betegek egy csoportjában a reagálási arány topotekánra 4,0% volt. Cervix-carcinoma Egy, a Gynaecological Oncology Group által végzett randomizált, összehasonlító, fázis III vizsgálatban (GOG 0179) a topotekán plusz ciszplatint (n = 147) hasonlították össze önmagában adott ciszplatinnal (n = 146), hisztológiailag igazolt, perzisztáló, rekurrens vagy IV B stádiumú cervixcarcinoma kezelésében, amikor műtéti és/vagy irradiációs gyógykezelés nem volt alkalmazható. A topotekán és ciszplatin az általános túlélés szempontjából statisztikailag szignifikánsan előnyösebb volt, mint a ciszplatin-monoterápia, az interim analízisek szerinti korrekcióval (log-rang próba p = 0,033).
2. táblázat. Vizsgálati eredmények-GOG-0179 vizsgálat
ITT populáció
2 2
Ciszplatin 50 mg/m az Ciszplatin 50 mg/m az
1. napon, és minden 21. napon 1. napon + topotekán 0,75 mg/
2
m az 1-3 napokon,
21. naponként ismételve
Túlélés (hónapok) (n = 146) (n = 147)
Középérték (95%-os CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Relatív hazárd 0,76 (0,59-0,98) (95%-os CI) Log-rang próba p-érték 0,033
Ciszplatin kemoradioterápiában előzőleg nem részesült betegek
Ciszplatin Topotekán/ciszplatin
Túlélés (hónapok) (n = 46) (n = 44)
Középérték (95%-os CI) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7) Relatív hazárd 0,51 (0,31, 0,82) (95%-os CI)
Előzőleg ciszplatin kemoradioterápiában részesült betegek
Ciszplatin Topotekán/ciszplatin
Túlélés (hónapok) (n = 72) (n = 69)
Középérték (95%-os CI) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Relatív hazárd 0,85 (0,59, 1,21) (95%-os CI) A ciszplatin kemoradioterápia után 180 napon belül visszaeső betegeknél (n = 39) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 4,6 hónap volt (95%-os CI: 2,6, 6,1), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 4,5 hónappal (95%-os CI: 2,9, 9,6), a relatív hazárd 1,15 (0,59, 2,23). A 180 napon túl visszaeső betegeknél (n = 102) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 9,9 hónap volt (95%-os CI: 7, 12,6), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 6,3 hónappal (95%-os CI: 4,9, 9,5), a relatív hazárd 0,75 (0,49, 1,16). Gyermekek és serdülők A topotekánt gyermekeknél és serdülőknél is vizsgálták, mindazonáltal csupán korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelybe recidív vagy progresszív szolid tumoros gyermekeket és 2 serdülőket vontak be (n = 108, csecsemőtől 16 éves korig), a topotekánt 2,0 mg/m -es kezdő adagban adták 3 perces infúzióban 5 napig, amit 3 hetenként megismételtek legfeljebb egy éven keresztül, a terápiás választól függően. A tumorfajták között volt Ewing sarcoma/primitív neuroectodermalis tumor, neuroblastoma, osteoblastoma és rhabdomyosarcoma. Antitumor aktivitást elsősorban neuroblastomás betegeknél mutattak ki. A recidív és refrakter szolid tumoros gyermekeknél és serdülőknél a topotekán toxicitása hasonló volt ahhoz, amit irodalmi adatok szerint felnőtt betegeknél észleltek. Ebben a vizsgálatban negyvenhat beteg (43%) kapott G-CSF-t 192 cikluson keresztül (42,1%); hatvanöt beteg (60%) kapott konzerv vörösvértest transzfúziót, és ötven beteg (46%) thrombocyta transzfúziót sorrendben 139, ill. 159 cikluson keresztül (30,5%, ill. 34,9%). A myelosuppressio dóziskorlátozó toxicitásából kiindulva, egy refrakter szolid tumoros gyermekekkel és serdülőkkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a legnagyobb tolerálható adagot (MTD) napi 2 2 2,0 mg/m -ben határozták meg G-CSF adásával, és 1,4 mg/m -ben G-CSF nélkül (lásd 5.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás 2 Intravénásan adva a topotekánt 0,5-1,5 mg/m dózisokban, napi 30 perces infúzióban öt napon keresztül, a topotekán plazma clearance magas, 62 l/óra (SD 22) volt, ami a májon áthaladó vér mennyiségének kb. kétharmadát teszi ki. A topotekán megoszlási térfogata is nagy volt, kb. 132 l (SD 57), felezési ideje pedig viszonylag rövid, 2-3 óra. A farmakokinetikai paraméterek összehasonlítása nem jelzett változást a farmakokinetikában az ötnapos kezelés alatt. A görbe alatti terület növekedése nagyjából arányos volt a dózisemelés mértékével. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a farmakokinetika változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony fokú (35%), továbbá megoszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt. Biotranszformáció A topotekán eliminációját emberben csupán részben vizsgálták. A topotekán clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik. A topotekán eliminációjának < 10%-a metabolizmussal történik. Az N-dezmetil metabolit, amely egy sejteken végzett vizsgálatban hasonló vagy kisebb aktivitást mutatott, mint az anyavegyület, megtalálható a vizeletben, a plazmában és a székletben. Az átlagos metabolit/anyavegyület AUC arány <10% volt mind az összes topotekánra, mind a topotekán laktonra. A vizeletben egy topotekán O-glükuronid metabolitot és N-dezmetil-topotekánt azonosítottak. Elimináció Napi topotekán adagok öt napon keresztüli beadása után a topotekánból származó anyagok teljes visszanyerése az iv. adagolt dózis 71–76%-át tette ki. A vizeletben körülbelül 51% választódott ki teljes topotekán, és 3% pedig N-dezmetil-topotekán formájában. A széklettel a teljes topotekán 18%-a ürült, míg az N-dezmetil metabolitnak 1,7%-a távozott a széklettel. Összességében, az N-dezmetil metabolit átlagosan kevesebb, mint 7%-át (4-9% között) tette ki az összes topotekánból származó anyagnak a vizeletben és a székletben. A topotekán-O-glükuronid és az N-dezmetil-topotekán-O-glükuronid kevesebb, mint 2,0% volt a vizeletben. Emberi máj mikroszomán nyert in vitro adatok szerint kevés N-demetilált topotekán képződik. In vitro a topotekán nem gátolta sem a humán P-450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A enzimeket, sem a humán dihidropirimidin-oxidáz vagy xantin-oxidáz citoszol enzimet. Ciszplatinnal kombinációban adva (ciszplatin az 1. napon, topotekán az 1.-5 napon), a topotekán 2 clearance-e az 5. napon az 1. napi értékhez képest csökkent (19,1 l/óra/m összehasonlítva a 2 21,3 l/óra/m értékkel [n = 9]) (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek Kontroll csoporttal összehasonlítva, májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum-bilirubin 1,5 és 10 mg/dl között) a plazma clearance kb. 67%-ra csökkent. A topotekán felezési ideje kb. 30%-kal nőtt, de a megoszlási térfogatban egyértelmű változást nem észleltek. Az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) plazma clearence-e májkárosodás esetén csak 10%-kal csökkent a kontroll csoporthoz viszonyítva.
Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodás esetén (kreatinin clearance 41-60 ml/perc) a plazma clearance a kontroll csoporthoz viszonyítva kb. 67%-ra csökkent. A megoszlási térfogat kismértékben csökkent, és emiatt a topotekán felezési ideje csak 14%-kal nőtt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a topotekán clearance a kontrollcsoport értékének 34%-ára csökken. Az felezési idő átlagosan 1,9 óráról 4,9 órára nőtt. Idősek/testsúly Egy populációs vizsgálatban számos tényező, köztük az életkor, a testsúly és az ascites, nem befolyásolta jelentősen az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) clearance-ét. Gyermekek és serdülők A 30 perces infúzióban 5 napon át adagolt topotekán farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. 2 Az egyik vizsgálatban 1,4– és 2,4 mg/m közötti adagokat alkalmaztak refrakter szolid tumoros gyermekeknél (2-12 évesek, n = 18), serdülőknél (12-16 évesek, n = 9) és fiatal felnőtteknél 2 (16-21 évesek, n = 9). A második vizsgálatban 2,0– és 5,2 mg/m közötti adagokat alkalmaztak leukaemiás gyermekeknél (n = 8), serdülőknél (n = 3) és fiatal felnőtteknél (n = 3). Ezekben a vizsgálatokban nem volt nyilvánvaló különbség a topotekán farmakokinetikájában a szolid tumoros vagy leukaemiás gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, azonban az egyértelmű következtetések levonásához kevés az adat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Hatásmechanizmusa miatt a topotekán emlőssejtekre (egerek lymphoma sejtjeire és emberi lymphocytákra) genotoxikus hatást fejt ki in vitro, és in vivo pedig egerek csontvelősejtjeire. Patkányokban és nyulakban a topotekán az embrio-foetalis letalitást okozott. Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását; azonban nőstényekben szuperovulációt és a preimplantációs veszteség enyhe emelkedését figyelték meg. A topotekán karcinogén potenciálját nem vizsgálták.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit (E421) borkősav (E334) nátrium-hidroxid sósav (E507)
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Injekciós üveg 4 év. Elkészített és hígított oldat A koncentrátum kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg 25 °C ± 2 °C-on, normál fényviszonyok között és 24 órán keresztül 2 °C – 8 °C-on, ha fénytől védve tárolják.
A 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzióval való hígítását követően nyert oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 4 órán keresztül őrzi meg 25 °C ± 2 °C-on, normál fényviszonyok között. A vizsgált koncentrátumokat feloldás után 25 °C ± 2 °C-on, sorrendben 12, illetve 24 órán keresztül tárolták és ezt követően hígították tovább. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a használat közbeni tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2 °C-8 °C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a feloldást/hígítást kontrollált, és validált aszeptikus körülmények között végezték.
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Potactasol 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 1 mg topotekánt tartalmazó, I-es típusú, színtelen injekciós üveg (5 ml), szürke brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal, valamint lepattintható műanyag védőlappal lezárva. Potactasol 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 4 mg topotekánt tartalmazó, I-es típusú, színtelen injekciós üveg (8 ml), szürke brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal, valamint lepattintható műanyag védőlappal lezárva. Előfordulhat, hogy az injekciós üvegeknek nincs védőhüvely csomagolása. A Potactasol 1 db, 1 mg topotekánt tartalmazó injekciós üvegben kerül forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Potactasol 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Az 1 mg-os Potactasol injekciós üvegének tartalmát 1,1 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell feloldani. A tiszta koncentrátum halványsárga színű, és az 1 mg-os Potactasol 10%-os rátöltése miatt 1 mg/ml topotekánt biztosít. Az elkészített oldat megfelelő mennyiségét 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúzióval vagy 5 m/V%-os glükóz infúzióval kell tovább hígítani a 25 és 50 µg/ml közötti végső koncentráció eléréséig. Potactasol 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A 4 mg-os Potactasol injekciós üvegének tartalmát 4 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell feloldani. A tiszta koncentrátum halványsárga színű, és 1 mg/ml topotekánt biztosít. Az elkészített oldat megfelelő mennyiségét 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúzióval vagy 5 m/V%-os glükóz infúzióval kell tovább hígítani a 25 és 50 µg/ml közötti végső koncentráció eléréséig. A rákellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére szolgáló standard eljárásokat kell alkalmazni, nevezetesen:
| - | A személyzetet meg kell tanítani a gyógyszer oldatának elkészítésére. |
| - | Terhes nők nem dolgozhatnak ezzel a gyógyszerkészítménnyel. |
| - | Az oldatkészítés és hígítás alatt a gyógyszerrel érintkező dolgozóknak védőöltözetet kell |
viselniük, beleértve a maszkot, védőszemüveget és kesztyűt is.
- A bőr vagy a szem véletlen szennyeződése estén azonnal bő vizes lemosást kell alkalmazni.
- Minden, a beadásra vagy tisztításra szolgáló tárgyat, köztük a kesztyűket, veszélyes hulladékhoz
alkalmazott zsákokba kell csomagolni, magas hőmérsékleten történő elégetéshez.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Izland
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Potactasol 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz EU/1/10/660/001 Potactasol 4 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz EU/1/10/660/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. október 5.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.