Prevymis 120 mg granulátum tasakban alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

PREVYMIS 240 mg filmtabletta PREVYMIS 480 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

PREVYMIS 240 mg filmtabletta

240 mg letermovirt tartalmaz filmtablettánként.

PREVYMIS 480 mg filmtabletta

480 mg letermovirt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

4 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) 240 mg-os filmtablettánként. 6,4 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) 480 mg-os filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

PREVYMIS 240 mg filmtabletta

16,5 mm × 8,5 mm méretű, sárga színű, ovális tabletta, az egyik oldalán „591” mélynyomású

jelöléssel, a másik oldalán vállalati logóval ellátva.

PREVYMIS 480 mg filmtabletta

21,2 mm × 10,3 mm méretű, rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, az egyik oldalán

„595” mélynyomású jelöléssel, a másik oldalán vállalati logóval ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A PREVYMIS a cytomegalovírus (CMV)-reaktiváció és -betegség profilaxisára javallott allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT, haematopoietic stem cell transplant) részesült,

CMV-szeropozitív [R+] felnőttek és legalább 15 kg testtömegű gyermekek és serdülők számára.

A PREVYMIS a CMV-betegség profilaxisára javallott olyan CMV-szeronegatív felnőtt, illetve legalább 40 kg testtömegű gyermek és serdülő transzplantáltaknál, akik CMV-szeropozitív donortól [D+/R-] származó vesét kaptak.

A vírusellenes szerek megfelelő alkalmazásáról szóló hivatalos útmutatást figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A letermovir-kezelést az allogén haemopoeticus őssejt átültetésben vagy veseátültetésben részesült betegek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

A letermovir elérhető granulátum tasakban (20 mg és 120 mg), valamint koncentrátum oldatos infúzióhoz (240 mg és 480 mg) gyógyszerformákban is.

A letermovir tabletta, granulátum tasakban és koncentrátum oldatos infúzióhoz gyógyszerformái a

kezelőorvos megítélése szerint helyettesíthetők egymással. Az orális és intravénás gyógyszerformák

közötti váltáskor a dózis módosítására lehet szükség 30 kg testtömeg alatti gyermekek és serdülők

esetében. Az adagolási információkat lásd a letermovir koncentrátum oldatos infúzióhoz

gyógyszerforma alkalmazási előírásában.

HSCT A letermovir-kezelést a HSCT után kell megkezdeni. A letermovir-kezelés megkezdhető a transzplantáció napján, illetve legkésőbb 28 nappal a HSCT után. A letermovir-kezelés megkezdhető a graft megtapadása előtt és után is. A letermovirral végzett profilaxist a HSCT-t követő 100 napon át folytatni kell.

A HSCT-t követően tartósan, 100 napnál hosszabban alkalmazott letermovirral végzett profilaxis előnyös hatású lehet néhány, a késői CMV-reaktiváció tekintetében jelentős kockázatú betegnél (lásd 5.1 pont). A letermovir 200 napnál tovább tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát klinikai vizsgálatokban nem értékelték.

Legalább 30 kg testtömegű felnőtt, gyermek és serdülő HSCT-recipiensek

Az ajánlott letermovir-dózis 480 mg naponta egyszer, amely történhet egyetlen 480 mg-os, vagy két darab 240 mg-os tabletta bevételével.

Ha a beteg nem képes a tablettát lenyelni, kövesse a letermovir granulátum tasakban gyógyszerforma alkalmazási előírásában található adagolási információkat.

Dózismódosítás legalább 30 kg testtömegű felnőtt, gyermek és serdülő HSCT-r ecipienseknél

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

• A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir

következő dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni.

• A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő

dózisát naponta egyszer 480 mg-ra kell emelni.

• A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs

szükség a letermovir dózisának módosítására.

HSCT-recipiens, legalább 15 kg-os, de 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekek és serdülők Az ajánlott letermovir-dózis 240 mg naponta egyszer, amely egyetlen 240 mg-os tabletta bevételével történhet (lásd még 5.2 pont).

Ha a gyermekgyógyászati beteg nem képes a tablettát lenyelni, kövesse a letermovir granulátum tasakban gyógyszerforma alkalmazási előírásában található adagolási információkat.

Dózismódosítás HSCT-recipiens, legalább 15 kg-os, de 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekeknél

és serdülőknél

Az orálisan alkalmazott letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir

dózisát naponta egyszer 120 mg-ra kell csökkenteni (lásd még 4.5 és 5.2 pont). A 120 mg-os dózist igénylő betegek esetében kövesse a letermovir granulátum tasakban gyógyszerforma alkalmazási előírásában található adagolási információkat.

• A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir

következő dózisát naponta egyszer 120 mg-ra kell csökkenteni.

• A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő

dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell emelni.

• A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs

szükség a letermovir dózisának módosítására.

Veseátültetés A letermovir-kezelést a transzplantáció napján, de legkésőbb 7 nappal a vesetranszplantáció után el

kell kezdeni és a transzplantációt követően 200 napon át folytatni kell.

Vesetranszplantált felnőtt és legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők

Az ajánlott letermovir-dózis 480 mg naponta egyszer, amely történhet egyetlen 480 mg-os, vagy két darab 240 mg-os tabletta bevételével.

Ha a beteg nem képes a tablettát lenyelni, kövesse a letermovir granulátum tasakban gyógyszerforma alkalmazási előírásában található adagolási információkat.

Dózismódosítás vesetranszplantált felnőtt és legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát naponta egyszer

240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

• A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir

következő dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni.

• A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő

dózisát naponta egyszer 480 mg-ra kell emelni.

• A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs

szükség a letermovir dózisának módosítására.

Kihagyott dózis A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha kihagyják a letermovir egy dózisát, vegyék azt be, amint eszükbe jut. Ha a következő dózis bevételének idejéig nem jut eszükbe, a kihagyott dózist nem szabad utólag bevenni, és a szokásos adagolásra kell visszatérni. A betegeknek a következő bevételkor nem szabad kétszeres dózist bevenniük vagy az előírt dózisnál többet bevenniük.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A letermovir életkor alapján történő dózismódosítására nincs szükség (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás A letermovir dózismódosítására az enyhétől (Child–Pugh A stádium) közepesen súlyos fokúig (Child– Pugh B stádium) terjedő májkárosodás alapján nincs szükség. A letermovir nem ajánlott súlyos fokú

(Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek részére (lásd 5.2 pont).

Egyszerre fennálló máj- és vesekárosodás A letermovir alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a közepesen súlyos fokú májkárosodás közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodással társul (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A letermovir dózismódosítása nem ajánlott enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. ESRD-ben (end stage renal disease, végstádiumú

vesebetegség) szenvedő, dializált vagy dialízisben nem részesülő betegeknél az adagolásra

vonatkozóan nem adható ajánlás. ESRD-ben szenvedő betegeknél a hatásosságot és biztonságosságot nem bizonyították.

Gyermekek és serdülők

A letermovir biztonságosságát és hatásosságát 5 kg alatti testtömegű, HSCT-ben részesült betegek, illetve 40 kg testtömeg alatti vesetranszplantált betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Veseátültetett, 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén az adagolásra vonatkozóan nem adható farmakokinetikai/farmakodinamikai extrapolációval alátámasztott ajánlás.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát egészben kell lenyelni, és étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. A tablettát nem szabad eltörni, összetörni vagy szétrágni, mert ezeket a lehetőségeket nem vizsgálták.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Pimoziddal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ergot-alkaloidokkal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor:

• a dabigatránnal, atorvasztatinnal, szimvasztatinnal, rozuvasztatinnal vagy pitavasztatinnal

történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A CMV-DNS monitorozása HSCT-ben részesült recipienseknél

Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban (P001) a negatív CMV-DNS teszteredménnyel rendelkező, HSCT-ben részesült betegeknél a letermovir biztonságosságát és hatásosságát a profilaxis megkezdése

előtt állapították meg. A CMV-DNS-t a transzplantációt követő 14. hétig hetente, majd ezt követően a

1. 24. hétig minden második héten monitorozták. Klinikailag jelentős CMV-DNS vérszint (DNAemia)

vagy megbetegedés esetén a letermovir profilaxist leállították, és standard, preemptív terápiát (PET)

vagy kezelést kezdtek meg. Azoknál a letermovir profilaxist megkezdő betegeknél, akiknél a

CMV-DNS teszt később pozitív eredményt mutatott, a profilaxis akkor folytatódhatott, ha a preemptív terápia kritériumai nem teljesültek (lásd 5.1 pont).

Mellékhatások vagy csökkent terápiás hatás kockázata gyógyszer-interakciók miatt

A letermovir és bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókhoz vezehet. Ezek némelyike eredményezhet:

• az együttesen alkalmazott gyógyszerek vagy a letermovir nagyobb expozíciójából eredő,

klinikailag jelentős lehetséges mellékhatásokat.

• az együttesen alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak jelentős csökkenését, ami az

együttesen alkalmazott gyógyszer csökkent terápiás hatásához vezethet.

Az 1. táblázatban találhatóak az ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciók

megelőzésére vagy kezelésére vonatkozó információk, beleértve az adagolásra vonatkozó ajánlásokat

is (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Gyógyszerinterakciók

A letermovir körültekintéssel alkalmazandó szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerekkel

(pl. alfentanil, fentanil és kinidin), mivel az együttes alkalmazás a CYP3A szubsztrátok plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Szoros monitorozás és/vagy az együttesen alkalmazott CYP3A szubsztrátok dózisának módosítása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Általában a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz fokozott monitorozása ajánlott a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során (lásd 4.5 pont), valamint 2 hétig a letermovir

alkalmazási módjának megváltoztatását követően.

A letermovir az enzimek és transzporterek közepesen erős induktora. Az indukció néhány metabolizált és transzportált gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenését idézheti elő (lásd 4.5 pont). Emiatt a

vorikonazol terápiás gyógyszerszint-monitorozása ajánlott. A dabigatrán csökkent hatásosságának kockázata miatt kerülendő a dabigatrán együttes alkalmazása.

A letermovir növelheti az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációját, például sok sztatinét (lásd 4.5 pont és 1. táblázat).

Segédanyagok

A PREVYMIS laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Általános információk a különböző letermovir kezelési tervek közötti expozíciós különbségekről

-A letermovir becsült plazmaexpozíciója az alkalmazott adagolási rend függvényében változó (lásd a táblázatot az 5.2 pontban). Emiatt a letermovirra vonatkozó gyógyszerinterakciók klinikai

következményei függnek az alkalmazott letermovir kezelési rendtől, valamint attól, hogy a letermovirt

ciklosporinnal kombinálják vagy sem. -A ciklosporin és a letermovir kombinációja az önmagában alkalmazott letermovirhoz képest az együttesen adott gyógyszerekre gyakorolt kifejezettebb vagy további hatásokat eredményezhet (lásd

1. 1. táblázat).

Egyéb gyógyszerek hatása a letermovirra

A letermovir in vivo eliminációs útvonalai az epén keresztül történő kiürülés és a glükuronidáció.

Ezeknek az útvonalaknak a relatív jelentősége ismeretlen. Mindkét eliminációs útvonal a hepatocytákba történő aktív felvétellel jár az OATP1B1/3 hepaticus felvétel transzportereken

keresztül. A felvételt követően a letermovir glükuronidációját az UGT1A1 és UGT1A3 mediálja. Úgy

tűnik, hogy a P-gp- és a BCRP-mediált efflux hatással van a letermovirra a májban és a belekben is (lásd 5.2 pont).

Gyógyszermetabolizáló enzimek vagy transzporterek induktorai

Nem javasolt a letermovir együttes alkalmazása (ciklosporinnal kombinációban vagy anélkül) erős és közepesen erős (pl.: P-gp) transzporterinduktorokkal és/vagy (pl: UGT) enziminduktorokkal, mivel ez szubterápiás letermovir-expozíciót eredményezhet (lásd 1. táblázat). -Az erős induktorok közé tartozik a rifampicin, a fenitoin, a karbamazepin, a rifabutin és a fenobarbitál.

-A közepesen erős induktorok közé tartozik a tioridazin, a modafinil, a ritonavir, a lopinavir, az

efavirenz és az etravirin.

Rifampicinnel történő együttes alkalmazás a letermovir plazmakoncentrációinak kezdeti, klinikailag nem jelentős emelkedését okozta (az OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlása miatt), amit klinikailag releváns csökkenés követett a letermovir plazmakoncentrációiban (a P-gp/UGT indukálása miatt) a rifampicin-adagolás folytatása során (lásd 1. táblázat).

Egyéb készítmények letermovirra gyakorolt további hatásai, amelyek a ciklosporinnal történő együttes alkalmazáskor jelentősek

OATP1B1- vagy 3-inhibitorok A letermovir együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek OATP1B1/3 transzporterek gátlói, emelkedett letermovir plazmakoncentrációkat eredményezhet. A letermovir ciklosporinnal (erős OATP1B1/3 gátló) történő együttes alkalmazásakor, a letermovir ajánlott dózisa legalább 30 kg

testtömegű felnőttek, gyermekek és serdülők számára 240 mg naponta egyszer (lásd 1. táblázat és 4.2 és 5.2 pont). Ha az orális letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Körültekintően kell eljárni az egyéb OATP1B1/3-inhibitorok ciklosporinnal kombinált letermovirral történő együttes alkalmazásakor. -Az OATP1B1-inhibitorok közé tartozik például a gemfibrozil, az eritromicin, a klaritromicin és számos proteáz-inhibitor (atazanavir, szimeprevir).

P-gp/BCRP-inhibitorok Az in vitro eredmények azt mutatják, hogy a letermovir a P-gp/BCRP szubsztrátja. Nem voltak klinikailag jelentősek azok a változások, amelyek az itrakonazol általi P-gp/BCRP gátlás miatt következtek be a letermovir plazmakoncentrációkban.

A letermovir hatása egyéb gyógyszerekre

Gyógyszerek, amelyek elsősorban metabolizmuson keresztül eliminálódnak vagy amelyekre hatással

van az aktív transzport A letermovir in vivo enzimek és transzporterek általános induktora. Amennyiben egy bizonyos enzim vagy transzporter gátlása nem következik be (lásd alább), indukció várható. Emiatt a letermovir potenciálisan csökkent plazmaexpozíciót, és esetleg az együttesen alkalmazott, főleg metabolizmuson keresztül vagy aktív transzport által kiürülő gyógyszerek csökkent hatásosságát idézheti elő.

Az indukciós hatás mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal történő együttes alkalmazástól. A teljes indukciós hatás a letermovir-kezelés 10–14. napja után várható. Egy bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez szükséges idő szintén

befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt.

In vitro a letermovir a CYP3A, a CYP2C8, a CYP2B6, a BCRP, az UGT1A1, az OATP2B1 és az OAT3 inhibitora in vivo jelentős koncentrációknál. Rendelkezésre állnak a CYP3A4-re, a P-gp-re, az OATP1B1/3-ra és ezen kívül a CYP2C19-re gyakorolt nettó hatást értékelő in vivo vizsgálatok. Az egyéb felsorolt enzimekre és transzporterekre gyakorolt in vivo nettó hatás nem ismert. A részletes információkat lásd alább.

Nem ismert, hogy a letermovir hatással lehet-e a piperacillin/tazobaktám-, amfotericin B- és mikafungin-expozícióra.A letermovir és e gyógyszerek közötti potenciális interakciót nem vizsgálták. Az indukció miatt csökkent expozíció elméleti kockázata fennáll, azonban a hatás mértéke, és ezáltal a klinikai jelentősége jelenleg ismeretlen.

A CYP3A által metabolizált gyógyszerek A letermovir in vivo a CYP3A közepesen erős inhibitora. A letermovir szájon át alkalmazott midazolámmal (egy CYP3A szubsztrát) történő együttes alkalmazása 2–3-szorosan emelkedett midazolám plazmakoncentrációkat eredményez. A letermovir együttes alkalmazása a kombinációban adott CYP3A szubsztrátok plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős mértékű emelkedését eredményezheti (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). -Ilyen gyógyszerek például bizonyos immunszuppresszánsok (pl.: ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz), a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és az amiodaron (lásd 1. táblázat). A pimozid és az ergot-alkaloidok ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

A CYP3A gátló hatásának mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal

történő együttes alkalmazástól.

Az időfüggő gátlás és az egyidejű indukció miatt lehet, hogy nettó enzimgátló hatás csak a 10–14. nap

után érhető el. Egy bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez

szükséges idő befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt

is. A kezelés befejezésekor a gátló hatás megszűnése 10–14 napot vesz igénybe. Ha monitorozást

alkalmaznak, ez a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során ajánlott

(lásd 4.4 pont), valamint 2 hétig a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatását követően is.

Az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek A letermovir az OATP1B1/3 transzporterek gátlója. A letermovir alkalmazása az együttesen alkalmazott OATP1B1/3 szubsztrát gyógyszerek plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős

mértékű emelkedését eredményezheti.

-Ilyen gyógyszerek például a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, a fexofenadin, a repaglinid és a gliburid (lásd 1. táblázat). A ciklosporin nélkül alkalmazott letermovir-kezelési rendekkel

összehasonlítva az intravénás alkalmazást követően kifejezettebb a hatás, mint szájon át adott

letermovirnál. A letermovir ciklosporinnal (egy potens OATP1B1/3-inhibitor) történő együttes alkalmazásakor az OATP1B1/3 gátlás mértéke az együttesen alkalmazott gyógyszereknél valószínűleg nagyobb. Ezt figyelembe kell venni a letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor egy OATP1B1/3

szubsztráttal történő kezelés során.

A CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek A letermovir együttes alkalmazása vorikonazollal (egy CYP2C19 szubsztrát) jelentősen csökkent vorikonazol plazmakoncentrációkat eredményez, ami azt mutatja, hogy a letermovir indukálja a CYP2C19-et. Várhatóan a CYP2C9 szintén indukálódik. A letermovir csökkentheti a CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 szubsztrátok expozícióját, amely ezek terápiásnál alacsonyabb vérszintjéhez vezethet. -Ilyen gyógyszerek például a warfarin, a vorikonazol, a diazepám, a lanzoprazol, az omeprazol, az ezomeprazol, a pantoprazol, a tilidin és a tolbutamid (lásd 1. táblázat). A hatás várhatóan kevésbé kifejezett a ciklosporin nélkül szájon át adott letermovirnál, mint a ciklosporinnal vagy anélkül intravénásan adott letermovirnál vagy a ciklosporinnal szájon át alkalmazott letermovirnál. Ezt egy CYP2C9 vagy egy CYP2C19 szubsztráttal történő kezelés alatt a letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor figyelembe kell venni. Lásd még fent az indukcióról

szóló általános információkat az interakciók időtartamával kapcsolatban.

A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek A letermovir in vitro gátolja a CYP2C8-at de indukciós potenciálja alapján indukálhatja is a CYP2C8-at. Az in vivo nettó hatás ismeretlen. -A főleg CYP2C8 által eliminált gyógyszerre példa a repaglinid (lásd 1. táblázat). A repaglinid és a ciklosporinnal vagy anélkül adott letermovir együttes alkalmazása nem ajánlott.

A bélben a P-gp által transzportált gyógyszerek A letermovir az intestinalis P-gp induktora. A letermovir alkalmazása az olyan együttesen alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációinak klinikailag jelentős csökkenéséhez vezethet, amelyeket a bélben főként a P-gp transzportál. Ilyen például a dabigatrán és a szofoszbuvir.

A CYP2B6, UGT1A1 által metabolizált vagy a BCRP vagy OATP2B1 által transzportált gyógyszerek A letermovir in vivo egy általános induktor, azonban megfigyelték azt is, hogy in vitro a CYP2B6-ot, az UGT1A1-et, a BCRP-t és az OAT2B1-et gátolja. Az in vivo nettó hatás ismeretlen. Emiatt a

letermovirral történő együttes alkalmazáskor emelkedhet vagy csökkenhet az olyan gyógyszerek

plazmakoncentrációja, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai. Ajánlott lehet a további monitorozás. Olvassa el az ilyen készítmények alkalmazási előírását. -A CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek közé tartozik például a bupropion. -Az UGT1A1 által metabolizált gyógyszerek például a raltegravir és a dolutegravir. -A BCRP által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a rozuvasztatin és a szulfaszalazin. -Az OATP2B1 által transzportált gyógyszer például a celiprolol.

Az OAT3 vesetranszporter által transzportált gyógyszerek Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a letermovir az OAT3 inhibitora, tehát a letermovir in vivo OAT3-inhibitor lehet. Az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációja megnövekedhet. -Az OAT3 által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a ciprofloxacin, a tenofovir, az imipenem és a cilasztatin.

Általános információk

Amennyiben a letermovir-kezelés miatt az együttesen alkalmazott gyógyszerek dózismódosítására kerül sor, az adagolást a letermovir-kezelés befejezését követően vissza kell állítani. A dózismódosítás az alkalmazási mód vagy az immunszuppresszáns váltásakor is szükséges lehet.

Az 1. táblázat tartalmazza a megállapított vagy a lehetséges, klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók felsorolását. Az ismertetett gyógyszerinterakciók a letermovirral végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy olyan várható gyógyszerinterakciók, amelyek a letermovirral összefüggésben fordulhatnak elő (lásd 4.3, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

1. táblázat: Interakciók és az adagolásra vonatkozó ajánlások egyéb gyógyszerekkel történő

együttes alkalmazáskor. Megjegyzés: a táblázat nem teljeskörű, de a klinikailag jelentős

interakciókra példákat hoz. Lásd a gyógyszerinterakciókról szóló általános információkat is

fent.

Amennyiben másként nincs feltüntetve, az interakciós vizsgálatokat felnőttek körében végezték,

ciklosporin nélkül adott, szájon át alkalmazott letermovirral. Kérjük figyelembe venni, hogy az

interakciós potenciál és a klinikai következmények eltérőek lehetnek, attól függően, hogy a

letermovir szájon át vagy intravénásan van-e adagolva, és, hogy ciklosporinnal együttesen

kerül-e alkalmazásra. Az alkalmazási mód megváltoztatásakor vagy az immunszuppresszáns

váltásakor vissza kell térni az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlásokra.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Antibiotikumok

nafcillin Az interakciót nem vizsgálták. A nafcillin csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit. ↓ letermovir A letermovir és nafcillin együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

Gombaellenes készítmények

flukonazol ↔ flukonazol Dózismódosítás nem szükséges. (400 mg egyszeri AUC 1,03 (0,99; 1,08) dózis)/letermovir Cmax 0,95 (0,92; 0,99) (480 mg egyszeri

dózis) ↔ letermovir

AUC 1,11 (1,01; 1,23)

Cmax 1,06 (0,93; 1,21)

Dinamikus egyensúlyi állapotban az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:

↔ flukonazol

↔ letermovir

itrakonazol ↔ itrakonazol Dózismódosítás nem szükséges. (200 mg naponta AUC 0,76 (0,71; 0,81) egyszer Cmax 0,84 (0,76; 0,92) per os)/letermovir (480 mg naponta ↔ letermovir egyszer per os) AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

‡ pozakonazol ↔ pozakonazol Dózismódosítás nem szükséges. (300 mg egyszeri AUC 0,98 (0,82; 1,17) dózis)/letermovir Cmax 1,11 (0,95; 1,29) (480 mg naponta) ‡

vorikonazol	↓ vorikonazol	Amennyiben együttes alkalmazásra
(200 mg naponta	AUC 0,56 (0,51; 0,62)	van szükség, a vorikonazol terápiás
kétszer)/letermovir	Cmax 0,61 (0,53; 0,71)	gyógyszerszint-monitorozása

(480 mg naponta) (TDM, therapeutic drug

(CYP2C9/19 indukció) monitoring) javasolt a letermovir-kezelés megkezdését

vagy annak leállítását követő első

2 hét során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjának

megváltoztatását követő első

2 hétben.

Mikobaktérium elleni szerek

rifabutin Az interakciót nem vizsgálták. A rifabutin csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit. ↓ letermovir A letermovir és rifabutin együttes alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukálás)

rifampicin

(600 mg egyszeri	↔letermovir
dózis	AUC 2,03 (1,84; 2,26)
per os/letermovir	Cmax 1,59 (1,46; 1,74)
(480 mg egyszeri	C24 2,01 (1,59; 2,54)

dózis per os) (OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás)

(600 mg egyszeri	↔ letermovir
dózis	AUC 1,58 (1,38; 1,81)
intravénásan)/letermo	Cmax 1,37 (1,16; 1,61)
-vir (480 mg egyszeri	C24 0,78 (0,65; 0,93)

A rifampicin többszöri dózisa dózis per os) csökkenti a letermovir (OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás) plazmakoncentrációit. (600 mg naponta ↓ letermovir A letermovir és rifampicin együttes egyszer AUC 0,81 (0,67; 0,98) alkalmazása nem javasolt. per os/letermovir Cmax 1,01 (0,79; 1,28) (480 mg naponta C24 0,14 (0,11; 0,19) egyszer per os) (Összesen: OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás, ill. P-gp/UGT indukció)

(600 mg naponta	↓ letermovir
egyszer per os	AUC 0,15 (0,13; 0,17)
(24 órával rifampicin	Cmax 0,27 (0,22; 0,31)

§ után) / letermovir C24 0,09 (0,06; 0,12) (480 mg naponta egyszer per os) (P-gp/UGT indukció)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Antipszichotikumok

tioridazin Az interakciót nem vizsgálták. A tioridazin csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit.

↓ letermovir A letermovir és tioridazin együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

Endothelin-receptor-antagonisták

bozentán Az interakciót nem vizsgálták. A bozentán csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit.

↓ letermovir A letermovir és bozentán együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

Vírusellenes szerek

‡ aciklovir ↔ aciklovir Dózismódosítás nem szükséges. (400 mg egyszeri AUC 1,02 (0,87; 1,2) dózis) /letermovir Cmax 0,82 (0,71; 0,93) (480 mg naponta)

valaciklovir Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosítás nem szükséges. Várhatóan:

↔ valaciklovir

Gyógynövénytartalmú készítmények

Közönséges orbáncfű	Az interakciót nem vizsgálták.	A közönséges orbáncfű
(Hypericum	Várhatóan:	csökkentheti a letermovir
perforatum)	↓ letermovir	plazmakoncentrációit.

A letermovir és a közönséges (P-gp/UGT indukció) orbáncfüvet tartalmazó

készítmények együttes alkalmazása

ellenjavallt.

HIV-ellenes gyógyszerek

efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz csökkentheti a

Várhatóan:	letermovir plazmakoncentrációit.
↓ letermovir	A letermovir és efavirenz együttes
(P-gp/UGT indukció)	alkalmazása nem javasolt.

↑ vagy ↓ efavirenz

(CYP2B6 gátlás vagy indukció

etravirin, nevirapin, Az interakciót nem vizsgálták. Ezek a vírusellenes szerek ritonavir, lopinavir Várhatóan: csökkenthetik a letermovir

↓ letermovir plazmakoncentrációit.

A letermovir és ezen vírusellenes (P-gp/UGT indukció) szerek együttes alkalmazása nem

javasolt.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok

‡

atorvasztatin	↑ atorvasztatin	A sztatinokkal összefüggésbe
(20 mg egyszeri	AUC 3,29 (2,84; 3,82)	hozható mellékhatásokat, mint pl. a
dózis)/ letermovir	Cmax 2,17 (1,76; 2,67)	myopathiát szorosan monitorozni

(480 mg naponta) kell. Az atorvasztatin dózisa nem (CYP3A, OATP1B1/3 gátlás) haladhatja meg a naponta 20 mg-ot a letermovirral történő együttes

# alkalmazáskor .

Bár nem vizsgálták, a letermovir

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazásakor az atorvasztatin plazmakoncentrációkban bekövetkezett emelkedés mértéke várhatóan magasabb, mint az önmagában alkalmazott letermovir mellett. Ciklosporinnal együtt adott letermovir mellett az atorvasztatin alkalmazása ellenjavallt.

szimvasztatin,	Az interakciót nem vizsgálták.	A letermovir jelentősen emelheti e
pitavasztatin,	Várhatóan:	sztatinok plazmakoncentrációját. A
rozuvasztatin	↑ HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok	letermovirral történő együttes

alkalmazás nem javasolt. (CYP3A OATP1B1/3 gátlás)

A letermovir ciklosporinnal történő

együttes alkalmazásakor ellenjavallt ezeket a szatinokat adni.

fluvasztatin, Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti a sztatin pravasztatin Várhatóan: plazmakoncentrációkat. ↑ HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok A letermovir és e sztatinok együttes (OATP1B1/3 és/vagy BCRP gátlás) alkalmazásakor szükség lehet a

# sztatinok dózismódosítására . A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell.

A letermovir ciklosporinnal történő

együttes alkalmazásakor nem javasolt a pravasztatin adása, míg a fluvasztatin esetében szükség lehet

# a dózismódosításra . A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Immunszuppresszánsok

ciklosporin	↑ ciklosporin	A letermovir ciklosporinnal történő
(50 mg egyszeri	AUC 1,66 (1,51; 1,82)	együttes alkalmazásakor a
dózis)/ letermovir	Cmax 1,08 (0,97; 1,19)	letermovir dózisát naponta egyszer
(240 mg naponta)	(CYP3A gátlás)	240 mg-ra kell csökkenteni
ciklosporin	↑ letermovir	felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont) és
(200 mg egyszeri	AUC 2,11 (1,97; 2,26)	legalább 30 kg testtömegű
dózis)/ letermovir	Cmax 1,48 (1,33; 1,65)	gyermekeknél és serdülőknél (lásd

(240 mg naponta) 4.2 pont). Ha az orális letermovirt (OATP1B1/3 gátlás) ciklosporinnal együtt alkalmazzák

30 kg-nál kisebb testtömegű

gyermekeknél és serdülőknél, a

dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

A ciklosporin teljesvér-koncentrációkat gyakran monitorozni kell a kezelés alatt, a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatásakor és a letermovir-kezelés befejezésekor, és a ciklosporin dózisát ennek

#

megfelelően kell módosítani .

mikofenolát-mofetil ↔mikofenolsav Dózismódosítás nem szükséges. (1 g egyszeri dózis)/ AUC 1,08 (0,97; 1,20) letermovir (480 mg Cmax 0,96 (0,82; 1,12) naponta)

↔ letermovir

AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1;34)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

‡

szirolimusz	↑ szirolimusz	A szirolimusz
(2 mg egyszeri	AUC 3,40 (3,01; 3,85)	teljesvér-koncentrációkat gyakran
dózis)/letermovir	Cmax 2,76 (2,48; 3,06)	monitorozni kell a kezelés alatt, a

(480 mg naponta) letermovir alkalmazási módjának (CYP3A gátlás) megváltoztatásakor és a letermovir-kezelés befejezésekor, és Az interakciót nem vizsgálták. a szirolimusz dózisát ennek

#

Várhatóan: megfelelően kell módosítani .

↔ letermovir A szirolimusz-koncentrációk gyakori monitorozása ajánlott a ciklosporin letermovirral történő együttes alkalmazásának megkezdésekor vagy befejezésekor.

A letermovir ciklosporinnal történő

együttes alkalmazásakor olvassa el a szirolimusz alkalmazási

előírásában is a szirolimusz

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazására vonatkozó, specifikus adagolási ajánlásokat.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a szirolimusz-koncentrációk emelkedésének mértéke nagyobb lehet, mint a csak letermovirral

történő együttes alkalmazásakor.

takrolimusz ↑ takrolimusz A takrolimusz (5 mg egyszeri dózis)/ AUC 2,42 (2,04; 2,88) teljesvér-koncentrációkat gyakran letermovir (480 mg Cmax 1,57 (1,32; 1,86) monitorozni kell a kezelés alatt, a naponta) (CYP3A gátlás) letermovir alkalmazási módjának megváltoztatásakor és a takrolimusz letermovir-kezelés befejezésekor, és

(5 mg egyszeri dózis)/ ↔ letermovir a takrolimusz dózisát ennek

# letermovir (80 mg AUC 1,02 (0,97; 1,07) megfelelően kell módosítani .

naponta kétszer) Cmax 0,92 (0,84; 1,00)

Orális fogamzásgátlók

etinilösztradiol (EE) ↔ EE Dózismódosítás nem szükséges. (0,03 mg)/ AUC 1,42 (1,32; 1,52) levonorgesztrel Cmax 0,89 (0,83; 0,96) ‡ (LNG)

(0,15 mg egyszeri	↔ LNG
dózis)/ letermovir	AUC 1,36 (1,30; 1,43)
(480 mg naponta)	Cmax 0,95 (0,86; 1,04)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Egyéb szisztémásan A fogamzásgátló szteroidok ↓ A letermovir csökkentheti az egyéb ható orális kockázata orális fogamzásgátló szteroidok fogamzásgátló plazmakoncentrációját, és ezáltal szteroidok befolyásolja hatásosságukat.

A megfelelő fogamzásgátló hatás

szájon át adott fogamzásgátlóval való biztosítása érdekében EE és LNG tartalmú készítményeket kell választani.

Antidiabetikus gyógyszerek

repaglinid Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti vagy Várhatóan: csökkentheti a repaglinid ↑ vagy ↓repaglinid plazmakoncentrációját. A nettó hatás nem ismert. (CYP2C8 indukció, CYP2C8 és OATP1B gátlás) Az együttes alkalmazás nem javasolt.

A ciklosporin további OATP1B gátlása miatt a letermovir

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazásakor a repaglinid plazmakoncentrációk várhatóan emelkednek. Az együttes

# alkalmazás nem javasolt .

gliburid Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti a gliburid Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↑ gliburid

A glükózkoncentrációk gyakori monitorozása ajánlott a (OATP1B1/3 gátlás letermovir-kezelés megkezdését

CYP3A gátlás, CYP2C9 indukció) vagy annak leállítását követő első

2 hét során, valamint a letermovir alkalmazási módjának

megváltoztatását követő első

2 hétben.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor olvassa el

a gliburid alkalmazási előírásában

is a specifikus adagolási ajánlásokat.

Antiepileptikus gyógyszerek (lásd az általános információkat is)

karbamazepin, Az interakciót nem vizsgálták. A karbamazepin és a fenobarbitál

fenobarbitál Várhatóan: csökkentheti a letermovir

↓ letermovir plazmakoncentrációit.

A letermovir és karbamazepin vagy (P-gp/UGT indukció) fenobarbitál együttes alkalmazása

nem javasolt.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. A fenitoin csökkentheti a letermovir Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↓ letermovir

A letermovir csökkentheti a fenitoin (P-gp/UGT indukció) plazmakoncentrációját.

↓ fenitoin A letermovir és fenitoin együttes alkalmazása nem javasolt. (CYP2C9/19 indukció)

Orális antikoagulánsok

warfarin Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a Várhatóan: warfarin plazmakoncentrációját.

↓ warfarin

A Nemzetközi Normalizált Arányt (CYP2C9 indukció) (INR) gyakran monitorozni kell a warfarin letermovir-kezeléssel

#

történő együttes alkalmazása alatt .

Monitorozás ajánlott a letermovir-kezelés megkezdését vagy annak leállítását követő 2 hét során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjának

megváltoztatását követő első

2 hétben.

dabigatrán Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a Várhatóan: dabigatrán plazmakoncentrációját ↓ dabigatrán és csökkentheti a dabigatrán hatásosságát. A dabigatrán csökkent (intestinalis P-gp-indukció) hatásosságának kockázata miatt

kerülendő a dabigatrán együttes

alkalmazása.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a dabigatrán adása ellenjavallt.

Nyugtatók

midazolám	↑ midazolám	A légzésdepressziót és/vagy az
(1 mg egyszeri dózis	intravénásan:	elhúzódó szedációt szoros klinikai
intravénásan)/	AUC 1,47 (1,37; 1,58)	monitorozás alatt kell tartani a
letermovir (240 mg	Cmax 1,05 (0,94; 1,17)	letermovir midazolámmal történő

naponta egyszer együttes alkalmazásakor. A per os) midazolám dózisának módosítását

# per os: fontolóra kell venni . A midazolám midazolám AUC 2,25 (2,04; 2,48) plazmakoncentráció emelkedése (2 mg egyszeri dózis Cmax 1,72 (1,55; 1,92) nagyobb lehet a szájon át adott

per os)/ letermovir midazolám letermovirral történő

(240 mg naponta (CYP3A gátlás) alkalmazásakor a klinikai dózisnál, egyszer per os) mint a vizsgált dózisnál.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Opioid-agonisták

Például: alfentanil, Az interakciót nem vizsgálták. Az e gyógyszerekkel összefüggő fentanil Várhatóan: mellékhatások gyakori ↑ CYP3A metabolizált opioidok monitorozása ajánlott az együttes alkalmazás alatt. Szükség lehet a (CYP3A gátlás) CYP3A metabolizált opioidok

# dózisának módosítására (lásd 4.4 pont). Az alkalmazási mód megváltoztatásakor szintén javasolt a monitorozás. A letermovir

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazásakor a CYP3A metabolizált opioidok plazmakoncentrációjában bekövetkezett emelkedés mértéke nagyobb lehet. A légzésdepressziót és/vagy az elhúzódó szedációt szoros klinikai monitorozás alatt kell tartani a ciklosporinnal együtt adott letermovir alfentanillal vagy

fentanillal történő együttes

alkalmazásakor. Olvassa el a

vonatkozó alkalmazási előírásokat

(lásd 4.4 pont).

Szívritmuszavar elleni gyógyszerek

amiodaron Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti az amiodaron Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↑ amiodaron

Az együttadás alatt ajánlott az

(elsődlegesen CYP3A gátlás és amiodaron mellékhatásainak

CYP2C8 gátlás vagy indukció) gyakori monitorozása. Az amiodaron koncentrációkat rendszeresen monitorozni kell az amiodaron letermovirral történő

# együttes alkalmazásakor .

kinidin Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti a kinidin Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↑ kinidin

A letermovir kinidinnel történő (CYP3A gátlás) együttes alkalmazásakor szoros klinikai monitorozást kell végezni. Olvassa el a vonatkozó alkalmazási

#

előírást .

Kardiovaszkuláris gyógyszerek

‡ digoxin ↔ digoxin Dózismódosítás nem szükséges. (0,5 mg egyszeri AUC 0,88 (0,80; 0,96) dózis)/ letermovir Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (240 mg naponta kétszer) (P-gp indukció)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Protonpumpagátlók

omeprazol Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a

Várhatóan:	CYP2C19 szubsztrátok
↓omeprazol	plazmakoncentrációját.
(CYP2C19 indukció)	Dózismódosításra és klinikai

monitorozásra lehet szükség. Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ↔ letermovir

pantoprazol Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a

Várhatóan:	CYP2C19 szubsztrátok
↓ pantoprazol	plazmakoncentrációját.
(valószínűleg a CYP2C19 indukció	Klinikai monitorozásra és
miatt)	dózismódosításra lehet szükség.

Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ↔ letermovir

Éberség elősegítésére alkalmazott szerek

modafinil Az interakciót nem vizsgálták. A modafinil csökkentheti a Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációját. ↓ letermovir A letermovir és modafinil együttes alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

* A táblázat nem teljeskörű.

†

↓ = csökkenés, ↑ = emelkedés

↔ = nincs klinikailag jelentős változás

‡ A letermovir együttesen alkalmazott gyógyszerre gyakorolt hatásának értékelésére végzett egyirányú interakciós vizsgálat.

§ A rifampicin letermovirra gyakorolt hatásai, amelyek az utolsó rifampicin-dózis után 24 órával

jelentkeznek.

# Olvassa el a vonatkozó alkalmazási előírásokat.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A letermovir terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A letermovir alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letermovir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a letermovir kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a

kockázatot nem lehet kizárni. A letermovir alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást

függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás

előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Patkányoknál nem észleltek a nőstények fertilitására gyakorolt hatást. Hím egereknél vagy hím majmoknál nem, hím patkányoknál azonban irreverzibilis heretoxicitást és a fertilitás csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A letermovir kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány betegnél fáradtságot és szédülést jelentettek a letermovir-kezelés alatt, mely befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A letermovir biztonságosságának értékelése három III. fázisú klinikai vizsgálat alapján történt.

HSCT A P001 vizsgálatban 565 felnőtt HSCT-recipiens kapott letermovirt vagy placebót a transzplantációt követő 14. hétig, és biztonságossági utánkövetésük a transzplantációt követő 24. hétig tartott (lásd 5.1 pont). A letermovir-csoportban a vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál előforduló és a placebónál tapasztaltnál nagyobb gyakorisággal jelentkező leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (7,2%), a hasmenés (2,4%) és a hányás (1,9%) voltak. A letermovir alkalmazásának abbahagyásához vezető leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (1,6%), a hányás (0,8%) és a hasi fájdalom volt (0,5%).

A P040 vizsgálatban, 218 felnőtt HSCT-recipiens kapott letermovirt vagy placebót a HSCT-t követő

1. 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig), és biztonságossági utánkövetésük a HSCT-t követő
2. 48. hétig tartott (lásd 5.1 pont). A jelentett mellékhatások összhangban voltak a letermovir

P001 vizsgálatban meghatározott biztonságossági profiljával.

Veseátültetés A P002 vizsgálatban, 292 veseátültetésben részesült felnőtt beteg kapott letermovirt a transzplantációt követő 28. hétig (~200. napig) (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban letermovir-kezelést kapó felnőtt betegeknél

azonosították. Az alább felsorolt mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000).

2. táblázat: A letermovir alkalmazása mellett azonosított mellékhatások

Gyakoriság Mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori túlérzékenység

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori étvágycsökkenés

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori dysgeusia, fejfájás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori vertigo

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori hányinger, hasmenés, hányás

Nem gyakori hasi fájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori izomgörcsök

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori magas kreatininszint a vérben

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori fáradtság, perifériás oedema

Gyermekek és serdülők

A letermovir biztonságosságának értékelése a születéstől 18 éves korig terjedő korú gyermekek és

serdülők populációjában egy IIb fázisú klinikai vizsgálaton (P030) alapult. A P030-as vizsgálatban

63 HSCT-recipienst kezeltek letermovirral a HSCT utáni 14. hétig. Életkori eloszlásuk a következő

volt: 28 gyermek és serdülő, 14 gyermek a 7 – <12 éves korosztályból, 13 gyermek a 2 – <7 éves

korosztályból, és 8 gyermek a 2 év alatti korosztályból (közülük 5 gyermek volt 1 év alatti). A

mellékhatások összhangban voltak a letermovirral felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatokban

megfigyeltekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A letermovir humán túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat. I. fázisú klinikai vizsgálatokban 86 egészséges felnőtt vizsgálati alany kapott naponta 720 mg és naponta 1440 mg közötti letermovir dózisokat legfeljebb 14 napig. A mellékhatásprofil hasonló volt a naponta adott 480 mg klinikai dózis mellett megfigyelthez. A letermovir túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások észlelése érdekében ajánlott megfigyelés alatt tartani, és a megfelelő tüneti kezelést alkalmazni.

Nem ismert, hogy a dialízis a letermovir érdemi eltávolítását eredményezi-e a szisztémás keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX18

Hatásmechanizmus

A letermovir gátolja az utódvírus DNS hasításához és csomagolásához szükséges CMV-DNS termináz

komplexet. A letermovir hatással van a megfelelő egységnyi hosszúságú genomok kialakulására, és

befolyásolja a virionok érését.

Antivirális aktivitás

A letermovir EC50 középértéke, amelyet egy fertőzés sejtkultúra modellben nyert klinikai CMV izolátumokkal szemben mértek, 2,1 nM volt (tartomány: 0,7 nM és 6,1 nM között, n = 74).

Vírusrezisztencia

Sejtkultúrában Az UL51, UL56 és UL89 CMV gének kódolják a CMV DNS termináz alegységeit. Sejtkultúrában a

letermovirral szemben csökkent érzékenységű CMV mutánsok jelenlétét igazolták. Azok az

EC50-értékek, amelyek a szubsztitúciókat expresszáló rekombináns CMV mutánsokra vonatkoznak, a pUL51-hez (P91S), a pUL56-hoz (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) valamint a pUL89-hez (N320H, D344E) társulnak, 1,6–< 10-szer magasabbak voltak, mint a vad típusú referencia vírusok esetén – ezek a szubsztitúciók várhatóan klinikailag nem relevánsak. Azok az EC50-értékek, amelyek a pUL51 szubsztitúciókat, illetve az A95V vagy a pUL56 szubsztitúciókat (N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S és R369T) expresszáló rekombináns CMV mutációkra vonatkoznak, 10–9300-szor magasabbak voltak, mint a vad típusú referenciavírusok esetén. A szubsztitúciók közül néhányat olyan betegeknél igazoltak, akik klinikai vizsgálatokban eredménytelenül részesültek profilaktikus kezelésben (lásd alább).

Klinikai vizsgálatokban Egy 131 felnőtt HSCT-recipiens bevonásával végzett, a letermovir naponta adott 60, 120, vagy 240 mg-os dózisát vagy placebót legfeljebb 84 napig értékelő IIb. fázisú vizsgálatban 12, profilaktikus

kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező, letermovirral kezelt

vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 (231 és 369 közötti aminosav) egy kiválasztott régiójának DNS-szekvencia-elemzését. Egy (naponta 60 mg-ot kapó) vizsgálati alany rendelkezett letermovir-rezisztens genotípusú variánssal (GV) (V236M).

Egy III. fázisú vizsgálatban (P001) 40, a teljes elemzési csoportból (full analysis set, FAS) származó,

profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező,

letermovir-kezelésben részesülő felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését. Két vizsgálati alanynál mutattak ki letermovir-rezisztens genotípusú variánsokat, mindkettőnél a szubsztitúció a pUL56-hoz társult. Az egyik vizsgálati alany V236M szubsztitúcióval, a másik vizsgálati alany pedig E237G szubsztitúcióval rendelkezett. Egy olyan további vizsgálati alany, akinél kiinduláskor CMV DNS-t igazoltak (és ezért nem került a teljes elemzési csoportba), rendelkezett pUL56 szubsztitúciókkal (C325W és R369T) a letermovir-kezelés leállítása után.

Egy III. fázisú vizsgálatban (P040) 32 olyan felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintán végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél (függetlenül a kezelési csoporttól) a profilaxis nem volt eredményes vagy korán leállították a kezelésüket CMV-

viraemia fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a validált 5%-os vizsgálati határérték felett.

Egy III. fázisú vizsgálatban (P002) 52 olyan, letermovir-kezelésben részesülő felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintán végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél CMV-betegség alakult ki vagy korán leállították a kezelésüket CMV-viraemia

fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a validált

5%-os vizsgálati határérték felett.

Egy IIb. fázisú vizsgálatban (P030) letermovir-kezelésben részesülő 10 gyermekgyógyászati vizsgálati alanytól a CMV-fertőzöttséget értékelő vizit során nyert mintákon végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését. Összesen 2 letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót – mindkettő pUL56 elhelyezkedésben – detektáltak 2 vizsgálati alanynál. Az egyik alanynál R369S szubsztitúció, a másiknál C325W szubsztitúció állt fenn.

Keresztrezisztencia

A keresztrezisztencia előfordulása nem valószínű eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerekkel szemben.

A letermovir teljes mértékben aktív a CMV-DNS polimerázgátlókra (ganciklovir, cidofovir és foszkarnet) rezisztenciát mutató, szubsztitúciókkal rendelkező víruspopulációkkal szemben. Egy rekombináns CMV törzs panel, amelynek szubsztitúciói rezisztenciát mutattak a letermovirra, teljes mértékben érzékeny volt a cidofovirra, a foszkarnetre és a ganciklovirra, kivéve egy olyan pUL56

E237G szubsztitúciókkal rendelkező, rekombináns törzset, amely a vad típushoz képest a ganciklovir

érzékenységének 2,1-szeres csökkenését eredményezi.

Szív-elektrofiziológia

Az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os letermovir-dózisok QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy randomizált, egyszeres dózisú, placebo- és aktív kontrollos (400 mg szájon át adott moxifloxacin) 4 periódusú, keresztezett, részletes QT-vizsgálatban értékelték, 38 egészséges felnőtt vizsgálati alany bevonásával. A letermovir nem okoz klinikailag jelentős mértékű QTc-megnyúlást az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os dózis alkalmazását követően, mely dózis mellett a plazmakoncentrációk hozzávetőleg 2-szer magasabbak az intravénásan alkalmazott 480 mg-os dózisnál megfigyelteknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült CMV-szeropozitív [R+] felnőttek

P001: Profilaxis a 14. hétig (~100. napig) a HSCT után

A CMV-fertőzés vagy -betegség megelőzésére alkalmazott letermovir-profilaxis értékelése céljából a

letermovir hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban

(P001) allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült CMV-szeropozitív [R+] felnőttek

bevonásával vizsgálták. A betegeket (2:1 arányban) randomizálták vagy naponta egyszer alkalmazott

480 mg letermovirra, amelyet 240 mg-ra változtattak ciklosporinnal történő együttes alkalmazáskor,

vagy placebóra. A randomizációt a vizsgálati hely és a CMV reaktiváció vizsgálatba való belépéskor fennálló kockázata (magas vs. alacsony) szerint stratifikálták. A letermovir alkalmazását a HSCT után (0.-28. nap a HSCT után) kezdték meg, és azt a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A letermovirt szájon át vagy intravénásan alkalmazták. A letermovir dózisa azonos volt, függetlenül az alkalmazás

módjától. A vizsgálati alanyoknál az elsődleges hatásossági végpontot a HSCT-t követő 24. hétig

monitorozták, a HSCT-t követő 48. hétig tartó tovább követéssel.

A CMV DNS-t a HSCT-t követő 14. hétig hetente, és azután a HSCT-t követő 24. hétig minden második héten monitorozták a vizsgálati alanyoknál, standard ellátásként CMV preemptív kezelés megkezdése mellett, amennyiben a CMV DNAemia-t klinikailag jelentősnek ítélték. A vizsgálati alanyokat a HSCT-t követő 48. hétig tovább követték.

Az 565 kezelt vizsgálati alany közül 373 vizsgálati alany kapott letermovirt (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 99 vizsgálati alanyt is), és 192 kapott placebót (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 48 vizsgálati alanyt is). A letermovir-kezelés megkezdésének medián ideje a transzplantációt követő 9 nap volt. A vizsgálati alanyok 37%-ánál volt graft megtapadás a vizsgálat elkezdésekor. A medián életkor 54 év volt (tartomány: 18–78 év); 56 vizsgálati alany (15,0%) volt 65 éves vagy idősebb; 58%-uk férfi, 82%-uk fehér bőrű, 10%-uk ázsiai, 2%-uk fekete bőrű vagy afrikai, és 7%-uk hispán vagy latin volt. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok 50%-a kapott myeloablatív-kezelést, 52%-uk kapott ciklosporint, és 42%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció leggyakoribb elsődleges oka az akut myeloid leukaemia (38%), a myeloblasticus szindróma (15%) és a lymphoma (13%) volt. A vizsgálati alanyok tizenkét százaléka (12%) volt CMV-DNS pozitív a

vizsgálatba történő belépéskor.

A vizsgálatba történő belépéskor a vizsgálati alanyok 31%-a volt a reaktiváció szempontjából nagy

kockázatú a következő kritériumok közül egy vagy több szerint: humán leukocyta antigén

(HLA)-rokon (testvér) donor legalább egy eltéréssel a következő három HLA allél egyikénél:

HLA-A, -B vagy –DR, haploidentikus donor; nem rokon donor legalább egy eltéréssel a következő

négy HLA allél egyikénél: HLA-A, -B, -C és -DRB1; őssejtforrásként köldökzsinórvér használata;

ex vivo T-sejt depletált graftok használata; szisztémás kortikoszteroidokat igénylő 2. vagy magasabb

fokú graft-versus-host betegség (Graft-Versus-Host Disease, GVHD).

Elsődleges hatásossági végpont

A P001 vizsgálatban a klinikailag jelentős CMV-fertőzés elsődleges hatásossági végpontját a

CMV-ellenes preemptív-terápiát (PET) igénylő CMV DNAemia előfordulásával vagy a

CMV célszervbetegség előfordulásával definiálták. A vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (Non-Completer = Failure, NC = F) módszert alkalmazták, mely alapján sikertelennek tekintették azoknak a vizsgálati alanyoknak a kezelését, akik a HSCT-t követő 24. hét előtt léptek ki a vizsgálatból, vagy akiknél a HSCT-t követő 24. héten hiányzott az eredmény.

Az elsődleges végpont elemzésekor a letermovir hatásosabbnak bizonyult a placebónál, lásd

1. 3. táblázat. A -23,5%-os becsült kezelési különbség statisztikailag jelentős volt (egyoldalas

p-érték < 0,0001).

3. táblázat: P001: Hatásossági eredmények HSCT-recipienseknél (NC = F módszer,

FAS populáció)

Letermovir Placebo (N = 325) (N = 170) Paraméter n (%) n (%)

Elsődleges hatásossági végpont 122 (37,5) 1 0 3 ( 6 0 ,6) (Profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő vizsgálati alanyok aránya a 24. hétig) † Az eredménytelenség okai Klinikailag jelentős CMV-fertőzés 57 (17,5) 71 (41,8) CMV-ellenes PET-et igénylő CMV DNAemia 52 (16,0) 68 (40,0) CMV célszervbetegség 5 ( 1,5) 3 ( 1,8 ) Kilépés a vizsgálatból 56 (17,2) 27 (15,9) Hiányzó eredmény 9 (2,8) 5 (2,9) Alcsoportokra korrigált kezelési különbség

§ (letermovir-placebo) Különbség (95%-os CI) -23,5 (-32,5, -14,6) p-érték < 0,0001 † Valamennyi sikertelenségi kategória kölcsönösen kizárólagos, és a kategória hierarchián alapul a feltüntetett sorrendben.

§ Alcsoportokra korrigált Mantel-Haenszel módszert alkalmaztak a százalékos válaszokban a kezelési különbségekre vonatkozó 95%-os CI és p-érték kiszámolására; az egyes alcsoportokban (magas vagy alacsony kockázat) a különbséget a karonkénti mintanagyság harmonikus átlagával súlyozták. Egy

egyoldalas p-értéket ≤ 0,0249 alkalmaztak a statisztikai szignifikancia feltüntetésére.

FAS=Full analysis set = teljes elemzési csoport; a FAS-be tartoznak azok a randomizált vizsgálati

alanyok, akik a vizsgálati készítményből legalább egy dózist kaptak, és kizárja a vizsgálatba történő

belépéskor kimutatható CMV-DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyokat. A hiányzó adatok

kezelésének szempontjai: a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (NC = F)

módszer. A NC = F módszernél a sikertelenség definíciója: valamennyi vizsgálati alany, aki klinikailag jelentős CMV-fertőzésben szenved, vagy a vizsgálatból idő előtt kilépett, vagy a HSCT-t követő 24. hétig tartó vizitig hiányzott nála az eredmény. N = A vizsgálati alanyok száma kezelési csoportonként. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százalék) alkategóriánként.

Megjegyzés: Az 1. napon kimutatható CMV DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyok aránya, akiknél a

HSCT-t követő 24. hétig klinikailag jelentős CMV-fertőzés lépett fel, 64,6% (31/48) volt a

letermovir-csoportban, összehasonlítva a placebocsoportban megfigyelt 90,9%-kal (20/22). A becsült különbség (95%-os CI a különbség tekintetében) -26,1% (-45,9%, -6,3%) volt, < 0,0048 nominális egyoldalas p-értékkel.

A letermovirral kezelt vizsgálati alanyoknál a HSCT-t követő 14. hét után a CMV DNAemiával

összefüggő tényezők közé tartozott a CMV-reaktiváció magas kockázata a vizsgálatba történő

belépéskor, a graft-versus-host betegség, a kortikoszteroidok alkalmazása, és a CMV-negatív donor szerostátusz.

1. ábra: P001: A CMV-ellenes PET megkezdéséig vagy a CMV célszervbetegség

kialakulásáig eltelt idő ábrázolása Kaplan-Meier-görbén a transzplantációt követő

24. hétig HSCT-recipienseknél (FAS populáció)

60 s CMV DNAemiában vagy -betegségben zenvedő vizsgálati alanyok összesített aránya (%) Letermovir vs. placebo

50 Stratifikált log-rank teszt, kétoldalú p-érték <0,0001 44,3% 41,3% Placebo

40

30

18,9% 20

Letermovir

10 6,8%

0

0.hét 14.hét 24.hét

Transzplantáció óta eltelt hetek száma

Kockázati csoportba tartozók száma

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

A letermovir- és a placebocsoportok között nem volt különbség a graft megtapadás előfordulásában

vagy az addig eltelt idő tekintetében.

A letermovir hatásossága következetesen kedvezőbb volt az alcsoportokban, beleértve a CMV reaktiváció szempontjából alacsony és magas kockázatúakat, a kondicionáló kezelést kapókat,

és az egyidejű immunszuppresszáns kezelést kapókat is (lásd 2. ábra).

2. ábra: P001: Fasor ábra a CMV-ellenes PET-et megkezdő vagy a CMV c élszervbetegségben

szenvedő vizsgálati alanyok arányára vonatkozóan a HSCT-t követő 24. hétig a kiválasztott

alcsoportokban (NC = F módszer, FAS populáció)

Összesen (N=325, 170)

Kockázati alcsoport Magas kockázat (n=102, 45) Alacsony kockázat (n=223, 125)

Őssejtforrás Perifériás vér (n=241, 117) Csontvelő (n=72, 43)

Donor nem egyezés

Egyeztetett rokon (n=108, 58) Nem egyeztetett rokon (n=52, 18) Egyeztetett nem rokon (n=122, 70)

Nem egyeztetett nem rokon (n=43, 24)

Haploidentikus donor Igen (n=49, 17) Nem (n=276, 153)

Kondicionáló kezelés Myeloablatív (n=154, 85) Csökkentett intenzitású kondicionálás (n=86, 48) Nem myeloablatív (n=85, 37)

Immunoszuppresszív kezelés Ciklosporin A (n=162, 90) Takrolimusz (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Jobb a letermovir Jobb a placebo

Letermovir - placebo különbség (%) és 95%-os CI

NC = F, Non-Completer = Failure, a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő módszer. A NC = F módszernél sikertelenséget állapítottak meg azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik kiléptek a vizsgálatból a transzplantációt követő 24. hét előtt vagy a transzplantációt követő 24. héten hiányzott náluk az eredmény.

P040: Profilaxis a HSCT utáni 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig) A késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának kitett betegek kiterjesztett – a HSCT utáni 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig) tartó – letermovir-profilaxisának hatásosságát egy

multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (P040) során elemezték allogén

HSCT-ben részesült CMV-szeropozitív, felnőtt recipiensek (R+) körében. Azokat az alkalmas

vizsgálati alanyokat, akik a HSCT utáni ~100. napig befejezték a letermovir profilaxist, randomizálták (2:1 arányban), hogy letermovirt vagy placebót kapjanak a HSCT utáni 14. héttől a 28. hétig. A vizsgálati alanyokat a HSCT utáni 28. hétig monitorozták az elsődleges hatásossági végpont tekintetében, majd a HSCT utáni 48. hétig követték őket kezelés nélkül.

A 218 kezelt vizsgálati alany közül 144 kapott letermovirt, 74 pedig placebót. Medián életkoruk 55 év volt (tartomány: 20–74 év); 62%-uk férfi; 79%-uk fehér bőrű; 11%-uk ázsiai; 2%-uk fekete bőrű volt; 10%-uk pedig hispán vagy latin származású volt. A transzplantáció leggyakoribb okai az akut myeloid leukaemia (42%), az akut limfocitás leukaemia (15%) és a myelodysplasiás szindróma (11%) voltak.

A vizsgálatba való belépéskor minden alanynál fennálltak a késői CMV-fertőzés és -betegség

kockázati tényezői, 64%-uknál két vagy több kockázati tényező is fennállt. A kockázati tényezők közé

a következők tartoztak: HLA-rokon (testvér) donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő három HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B vagy -DR; haploidentikus donor; nem rokon donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő négy HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B, -C és -DRB1; köldökzsinórvér felhasználása őssejtforrásként; ex vivo T-sejt-depletált graftok

alkalmazása; anti-thymocyta globulin alkalmazása; alemtuzumab alkalmazása; szisztémás prednizon

(vagy azzal egyenértékű szteroid) alkalmazása ≥ 1 mg/ttkg dózisban naponta.

Elsődleges hatásossági végpont

A P040 elsődleges hatásossági végpontja a klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája volt a

HSCT utáni 28. hétig. A klinikailag jelentős CMV-fertőzést úgy határozták meg, mint vagy CMV

okozta célszervi betegség kialakulását, vagy anti-CMV PET indítását a dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták, ahol eredménytelenségként azon vizsgálati alanyok eseteivel számoltak,

akiknél klinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot viraemia

miatt.

A letermovir a placebónál nagyobb hatásosságot mutatott az elsődleges végpont elemzésében (lásd

1. 4. táblázat). A –16,1%-os becsült kezelési különbség statisztikailag szignifikáns volt (egyoldalas

p-érték = 0,0005). A hatásosság terén a letermovir következetesen jobbnak mutatkozott a vizsgálati

alanyok jellemzői (életkor, nem, rassz), illetve a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázati tényezői

alapján létrehozott alcsoportok között.

4. táblázat: P040: Hatásossági eredmények a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának

kitett HSCT-recipiensek körében (OF megközelítés, FAS populáció)

Letermovir Placebo

(~200 nap (~100 nap

Paraméter letermovir) letermovir)

(N = 144) (N = 74)

n (%) n (%)

Eredménytelenség* 4 (2,8) 14 (18,9)

† Klinikailag jelentős CMV-fertőzés a 28. hétig 2 (1,4) 13 (17,6) PET indítása dokumentált CMV-viraemia 1 (0,7) 11 (14,9) alapján CMV okozta célszervbetegség 1 (0,7) 2 (2,7) Kiesés a vizsgálatból CMV-viraemiával a 28. hét 2 (1,4) 1 (1,4)

előtt

Rétegek szerint korrigált kezelési különbség

(letermovir (~200 napos letermovir)-placebo

‡

(~100 napos letermovir))

Különbség (95%-os CI) –16,1 (–25,8; –6,5) 0,0005 p-érték

• Az eredménytelenség kategóriái kölcsönösen kizárják egymást, és a kategóriák hierarchiáján

alapulnak a felsorolt sorrendben. †

A klinikailag jelentős CMV-fertőzés definíciója: CMV okozta célszervbetegség (bizonyított vagy

valószínű), illetve PET indítása dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján. ‡ A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát és p-értékét rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva (haploidentikus donor: igen vagy nem). A statisztikai szignifikancia megállapításához az egyoldalas p-értéknek ≤0,0249-nek kellett lennie. Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. Az OF megközelítéssel az eredménytelenséget úgy határozták meg, mint minden olyan beteget, akinél

klinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot CMV-viraemia

kapcsán a HSCT utáni 14. héttől (~100. nap) a 28. hétig (~200. nap) tartó időszakban. N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként.

P002: Felnőtt, CMV-s zeronegatív recipiensek, akik CMV-szeropozitív donortól kaptak vesét [D+/R-] Vesetranszplantált betegeknél a CMV-betegséggel szembeni prevenciós stratégiaként alkalmazott

letermovir-profilaxis hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, aktív komparátorral végzett

III. fázisú non-inferioritási vizsgálatban (P002) értékelték nagy kockázatú felnőtt vesetranszplantált betegek [D+/R-] bevonásával. A vizsgálati alanyokat randomizálták (1:1 arányban) letermovir- vagy valganciklovir-kezelésre. A letermovirt az aciklovirral párhuzamosan alkalmazták. A valganciklovirt

aciklovirt helyettesítő placebóval egyidejűleg adták. A randomizációt aszerint rétegezték, hogy

alkalmaztak-e vagy sem erősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció során. A

letermovir vagy valganciklovir adását a veseátültetést követő 0. és 7. nap között kezdték el, és a

transzplantációt követő 28. hétig (~200. napig) folytatták. Az alanyokat a transzplantációt követő

1. 52. hétig monitorozták.

Az 589 kezelt vizsgálati alany közül 292 kapott letermovirt és 297 valganciklovirt. A medián életkor 51 év volt (tartomány: 18–82 év); 72%-uk volt férfi; 84%-uk fehér bőrű; 2%-uk ázsiai; 9%-uk fekete bőrű; 17%-uk hispán vagy latin; és 60%-uk kapott vesét cadaver donortól. A transzplantáció

leggyakoribb elsődleges oka a veleszületett cisztás vesebetegség (17%), a hypertonia (16%) és a

cukorbetegség/diabéteszes nephropathia (14%) volt.

Elsődleges hatásossági végpont

A P002 elsődleges hatásossági végpontja a CMV-betegség (CMV okozta célszervbetegség vagy

CMV-szindróma, amelyet független bírálóbizottság erősített meg) incidenciája volt a transzplantációt

követő 52. hétig. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták,

ahol azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták a vizsgálatot, vagy a

meghatározott időpontban hiányoztak az adataik, nem tekintették eredménytelenségnek.

A letermovir az elsődleges végpont analízisében non-inferioritást mutatott, azaz nem bizonyult rosszabbnak a valganciklovirnál (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: P002: hatásossági eredmények vesetranszplantált betegeknél (OF megközelítés,

FAS populáció)

Letermovir Valganciklovir

Paraméter (N = 289) (N = 297)

n (%) n (%)

CMV-betegség* az 52. hétig 30 (10,4) 35 (11,8)

Rétegek szerint korrigált kezelési különbség

†

(letermovir-valganciklovir)

‡ Különbség (95%-os CI) –1,4 (–6,5; 3,8)

* CMV-betegség, amelyet független bírálóbizottság erősített meg.

† A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva (alkalmaztak-e vagy sem

erősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció során).

‡ 10%-os non-inferioritási határt alkalmazva a letermovir nem rosszabb a valganciklovirnál. Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. Az

OF megközelítés alapján azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták a

vizsgálatot, nem tekintették eredménytelenségnek. Megjegyzés: A randomizációval a letermovir-csoportba sorolt alanyok aciklovirt kaptak herpes simplex vírus (HSV) és varicella zoster vírus (VZV) profilaxis céljából. A valganciklovir-csoportba randomizált betegek aciklovirt helyettesítő placebót kaptak. N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként.

A hatásosság minden alcsoportban – nem, életkor, rassz, régió, erősen cytolyticus, antilimfocita

immunterápia alkalmazása vagy nem alkalmazása az indukció során – hasonló volt.

Gyermekek és serdülők

P030: Allogén haemopoeticus őssejt átültetés gyermekgyógyászati recipiensei

A letermovir-profilaxist transzplantáción átesett gyermekgyógyászati recipienseknél a CMV-fertőzés

vagy -betegség megelőzési stratégiájának értékelésére a letermovir hatásosságát egy multicentrikus,

nyílt elrendezésű, egykaros IIb fázisú vizsgálatban (P030) elemezték allogén HSCT

gyermekgyógyászati recipiensei körében. A vizsgálati gyógyszert a HSCT után (a HSCT-t követő

0 − 28. napon) kezdték alkalmazni és a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A vizsgálati gyógyszert

orálisan vagy intravénásan adták; a letermovir dózisát az életkor, a testtömeg és a gyógyszerforma

alapján határozták meg.

A 63 kezelt alany közül 8 tartozott a 0–2 éves, 27 fő a 2 – <12 éves, és 28 fő a 12 – <18 éves

korosztályba. Kiinduláskor a résztvevők 87%-a kapott myeloablativ kezelést, 67%-uk kapott

ciklosporint, és 27%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció leggyakoribb elsődleges oka az akut

myeloid leukaemia (18%) és az aplasticus anaemia (10%) volt a teljes populációban, illetve a

kombinált immundeficiencia (37,5%) és a familiaris haemophagocytás lymphohistiocytosis (25,0%) a

2 évnél fiatalabb gyermekeknél.

Másodlagos hatásossági végpont

A P030-as vizsgálat hatásossági végpontjai másodlagosak voltak, és magukban foglalták a klinikailag

jelentős CMV-fertőzés incidenciáját a HSCT utáni 14. hétig és a HSCT utáni 24. hétig. A klinikailag

jelentős CMV-fertőzés definíciója szerint vagy a CMV-okozta célszervbetegség előfordulása, vagy a

dokumentált CMV-viraemia és a beteg klinikai állapota alapján a CMV-ellenes preemptív-terápia

(PET) elindítása volt. A klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája 7,1% volt a HSCT utáni 14.

hétig, illetve 10,7% a HSCT utáni 24. hétig.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával jellemezték a letermovir farmakokinetikáját a

szájon át történő és az intravénás alkalmazást követően. A letermovir expozíciója a dózisarányosnál

nagyobb mértékben növekedett mind a szájon át történő, mind az intravénás alkalmazásnál. E

mechanizmus valószínűleg az OATP1B1/3 szaturáció/autoinhibíció. A letermovir farmakokinetikáját

meghatározták szájon át történő és intravénás alkalmazást követően is felnőtt HSCT-recipienseknél

(lásd 6. táblázat), illetve gyermek és serdülő HSCT-recipienseknél (lásd 8. és 9. táblázat), valamint szájon át történő alkalmazást követően felnőtt vesetranszplantáltaknál is (lásd 7. táblázat).

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok A geometriai átlag dinamikus egyensúlyi állapot AUC-értéke 71 500 ng×h/ml, és Cmax-értéke 13 000 ng/ml volt a 480 mg, naponta egyszer, szájon át alkalmazott letermovirnál.

A letermovir a dinamikus egyensúlyi állapotot 9–10 nap alatt érte el, az akkumulációs arány az AUC tekintetében 1,2, a Cmax tekintetében 1 volt.

Felnőtt HSCT-recipiensek A letermovir AUC-értéket a III. fázisú P001 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 6. táblázat). A kezelési rendeknél jelentkező expozíció-eltérések klinikailag nem jelentősek. A hatásosság összhangban volt a P001 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.

6. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) felnőtt HSCT-recipienseknél

Kezelési protokoll Medián (90%-os predikciós intervallum)*

480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül 34 400 (16 900, 73 700)

480 mg intravénásan, ciklosporin nélkül	100 000 (65 300, 148 000)
240 mg szájon át adva, ciklosporinnal	60 800 (28 700, 122 000)
240 mg intravénásan, ciklosporinnal	70 300 (46 200, 106 000)

• Populációs post-hoc predikciók a populációs PK elemzésből, III. fázis adatok felhasználásával

Veseátültetésben részesült felnőtt betegek A letermovir AUC-értékét a III. fázisú P002 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 7. táblázat). A hatásosság összhangban volt a P002 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.

7. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) veseátültetésben részesült felnőtt betegeknél

Kezelési protokoll Medián (90%-os predikciós intervallum)*

480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül 62 200 (28 900, 145 000)

240 mg szájon át adva, ciklosporinnal 57 700 (26 900, 135 000)

• A medián értékek és a 90%-os predikciós intervallumok III. fázisú vizsgálati adatok populációs

farmakokinetikai modelljének felhasználásával végzett szimuláción alapulnak egyének közötti variabilitás figyelembevételével. Megjegyzés: A letermovir farmakokinetikáját nem vizsgálták veseátültetésben részesült betegeknél

intravénás alkalmazást követően. Az intravénás alkalmazást követően várható AUC-érték azonban

hasonló a HSCT-recipienseknél az intravénás alkalmazást követő, modellezés által előre jelzett AUC-értékhez (lásd 6. táblázat).

Felszívódás

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir gyorsan felszívódott, melynek medián ideje a maximális plazmakoncentráció eléréséhez (tmax) 1,5 óra–3,0 óra volt és bifázisos módon csökkent. Felnőtt HSCT-recipienseknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőlegesen 35%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporin nélkül alkalmazott 480 mg letermovirnál. A biohasznosulás egyének közötti variabilitását hozzávetőlegesen 37%-ra becsülték. Veseátültetésben részesült felnőtt betegeknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőleg 60%-ra becsülték naponta egyszer 480 mg letermovir szájon át, ciklosporin nélküli alkalmazásakor.

A ciklosporin hatása

Felnőtt HSCT-recipienseknél a ciklosporinnal történő együttes alkalmazás az OATP1B-gátlás miatt

emelte a letermovir plazmakoncentrációját. A letermovir biohasznosulását a betegeknél hozzávetőleg 85%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporinnal alkalmazott 240 mg letermovirnál.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a letermovir ajánlott dózisa 240 mg

naponta egyszer legalább 30 kg testtömegű felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont). Ha az orális letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

Étkezés hatása Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir tabletta egyszeri, 480 mg-os dózisának szájon át történő alkalmazása standard magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva nem volt hatással az össz-expozícióra (AUC), és a letermovir csúcskoncentrációjának (Cmax) hozzávetőleg 30%-os emelkedését eredményezte. A letermovir tabletta szájon át alkalmazható étkezés közben vagy attól függetlenül, ahogyan ezt a klinikai vizsgálatokban tették (lásd 4.2 pont).

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál 240 mg letermovir granulátum egyszeri orális dózisa lágy ételekkel (puding vagy almapüré) történő bevétele körülbelül 13%-os és 20%-os növekedést eredményezett a letermovir össz-expozíciójában (AUC), a letermovir csúcskoncentrációja (Cmax) tekintetében pedig körülbelül 25%-os és 33%-os növekedést eredményezett. A letermovir granulátum adható együtt lágy ételekkel, ahogy az a gyermekgyógyászati vizsgálatban is történt (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtt HSCT-recipienseknél az eloszlás átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata becslések szerint 45,5 l az intravénás alkalmazást

követően.

A letermovir in vitro nagymértékben kötődik (98,2%) a humán plazmafehérjékhez, az értékelt koncentrációs tartománytól (3 – 100 mg/l) függetlenül. Alacsonyabb koncentrációknál megfigyeltek némi szaturációt. A letermovir in vitro értékelt vér-plazma megoszlása 0,56, és független a koncentrációs tartománytól (0,1–10 mg/l).

Preklinikai eloszlási vizsgálatokban a letermovir az emésztőrendszerben, az epevezetékben és a májban megfigyelt legmagasabb koncentrációkkal, és az agyban megfigyelt alacsony koncentrációkkal jut el a szervekhez és szövetekhez.

Biotranszformáció

A plazmában a letermovirral összefüggő összetevők többsége változatlan naiv vegyület (96,6%).

Jelentős metabolitokat nem lehet kimutatni a plazmában. A letermovir részben az UGT1A1/1A3 által

mediált glükuronidáción keresztül ürül ki.

Elimináció

A letermovir átlagos látszólagos felezési ideje hozzávetőleg 12 óra az egészséges felnőtt vizsgálati

alanyoknál, 480 mg intravénásan alkalmazott letermovir esetében. A letermovir elsődleges eliminációs útvonalai az epén keresztül történő kiürülés, valamint a direkt glükuronidáció. A folyamat az OATP1B1 és 3 transzporterek májba történő felvételével jár, melyet az UGT1A1/3 által katalizált glükuronidáció követ.

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir látszólagos dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-értéke becslések szerint a felnőtt HSCT-recipienseknél 4,84 l/h, 480 mg intravénás

dózis alkalmazását követően. A CL egyének közötti variabilitása becslések szerint hozzávetőleg

24,6%.

Kiválasztás

A radioaktív izotóppal jelzett letermovir szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás

93,3%-a volt visszanyerhető a székletből. A letermovir túlnyomó része az epén keresztül ürül ki változatlan naiv vegyületként, ezen belül a székletben kis mennyiségben (a dózis 6%-a) acil-glükuronid metabolitként. A székletbe ürülő acil-glükuronid nem stabil. A letermovir vizelettel történő kiürülése elhanyagolható volt (a dózis < 2%-a).

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Májkárosodás A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 81%-kal és 4-szer volt magasabb azoknál a felnőtt vizsgálati alanyoknál, akik közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium [CP-B], pontszám: 7–9) és súlyos fokú (Child–Pugh C stádium [CP-C], pontszám: 10–15) májkárosodásban szenvedtek, mint az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú

májkárosodásban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál klinikailag nem jelentősek.

A szabad letermovir expozíciójának kifejezett emelkedése várható azoknál a közepesen súlyos fokú

májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú

vesekárosodásban is szenvednek (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedők populációjában végzett klinikai vizsgálat

A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 115%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú

2 vesekárosodásban (eGFR: 31,0–56,8 ml/perc/1,73 m ) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál, és

2 81%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR: 11,9–28,1 ml/perc/1,73 m) szenvedő vizsgálati alanyoknál, mint az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodás miatt klinikailag nem tekintendőek

jelentősnek. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyokat nem vizsgálták.

Vesetranszplantáció után (P002) Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 12%-kal volt magasabb az enyhe fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 60, de kisebb, mint 90 ml/perc) szenvedő

felnőtt vizsgálati alanyoknál, 27%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 30, de kisebb, mint 60 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál és 35%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 15, de kisebb, mint 30 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál azokhoz a felnőtt vizsgálati alanyokhoz képest, akiknél a CrCl legalább 90 ml/perc volt. Ezek az eltérések nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak.

Testtömeg Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 18,7%-kal alacsonyabb a 80–100 kg testtömegű vizsgálati alanyoknál a 67 kg testtömegűekhez képest. Vesetranszplantált felnőtt betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések (P002) alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 26%-kal alacsonyabb a 80 kg-nál nagyobb testtömegű vizsgálati alanyoknál a legfeljebb 80 kg testtömegűekhez képest. Ezek az eltérések klinikailag nem relevánsak.

Rassz Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 33,2%-kal magasabb az ázsiaiaknál, mint a fehér bőrűeknél. Ez az eltérés klinikailag nem releváns.

Nem Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtteknél a letermovir farmakokinetikájában nincs

eltérés a nőknél a férfiakhoz képest.

Idősek

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkornak nincs hatása a letermovir farmakokinetikájára. Az életkor alapján dózismódosításra nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

A letermovir AUC-értékét gyermekgyógyászati HSCT-recipiensekre vonatkozóan populációs

farmakokinetikai elemzések alapján becsülték a P030-as vizsgálatban megfigyelt PK-adatok

felhasználásával (lásd 8. és 9. táblázat). A gyermekgyógyászati HSCT-recipiensek expozíciói minden

testtömegtartományban belül vannak a felnőtt HSCT-recipienseknél elért, referenciaként szolgáló

expozíciók tartományán (lásd 6. táblázat).

8. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) szájon át történő alkalmazás után

gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél

Orális dózis, Medián (90%-os Medián (90%-os

Orális dózis,

Testtömeg ciklosporin predikciós predikciós

ciklosporinnal

nélkül intervallum)* intervallum)*

39100 49 100 30 kg és a felett 480 mg 240 mg (18700–81 300) (23 200–104 000)

38900 51 000 15 kg-tól < 30 kg-ig 240 mg 120 mg (20200–74 300) (26 600–98 200)

32 000 41 600 7,5 kg-tól < 15 kg-ig 120 mg 60 mg (16 700–59 300) (22 300–81 100)

30 600 39 000 5 kg-tól < 7,5 kg-ig 80 mg 40 mg (16 200–55 000) (20 600–72 000)

• A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a

gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével, egyének közötti variabilitással.

9. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) intravénás alkalmazás után

gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél

Intravenás

Medián (90%-os Intravenás Medián (90%-os

dózis,

Testtömeg előrejelzési dózis, előrejelzési

ciklosporin

intervallum)* ciklosporinnal intervallum)*

nélkül

111000 59 800 30 kg és a felett 480 mg 240 mg (55700–218 000) (28 400–120 000)

57 200 61 100 15 kg-tól <30 kg-ig 120 mg 120 mg (29 700–113 000) (29 900–121 000)

46 000 49 200 7,5 kg-tól <15 kg-ig 60 mg 60 mg (24 300–83 900) (25 800–93 800)

43 400 45 900 5 kg-tól <7,5 kg-ig 40 mg 40 mg (24 300–81 000) (24 900–82 200)

• A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a

gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével, egyének közötti variabilitással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxicitás

Irreverzibilis testicularis toxicitást csak patkányoknál figyeltek meg, az ajánlott humán dózis

(RHD, recommended human dose) mellett embereknél megfigyelt expozíciós szinteket ≥ 3-szorosan

meghaladó szisztémás expozíciós szintek (AUC) mellett. E toxicitást a tubuli seminiferi degeneráció, az oligospermia és a mellékherékben található sejttörmelék jellemezte, csökkent here- és mellékhere-tömeggel. Patkányoknál nem fordult elő heretoxicitás az RHD mellett embereknél megfigyelt expozíciós szintekhez hasonló szisztémás expozíciós szintek (AUC) mellett. Egereknél és majmoknál nem figyeltek meg heretoxicitást a legmagasabb dózisoknál, az RHD mellett embereknél megfigyelt expozíciós szinteket legfeljebb 4-szeresen és 2-szeresen meghaladó expozíciós szintek mellett vizsgálva. E jelenség emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert.

Karcinogenitás

A RasH2 transzgenikus (Tg.RasH2) egerekkel végzett, 6 hónapig tartó orális karcinogenitási

vizsgálatban nem mutattak ki humán vonatkozásban releváns tumorképződést a vizsgált legmagasabb

dózisig, amely hímek esetében 150 mg/ttkg/nap, nőstények esetében 300 mg/ttkg/nap volt.

Mutagenitás

A letermovir nem volt genotoxikus egy in vitro vagy in vivo vizsgálatsorozatban, beleértve a mikrobás mutagenezis vizsgálatokat, kromoszóma aberrációs vizsgálatot kínai hörcsög ovárium sejtekben, és egy in vivo egér mikronukleus vizsgálatot is.

Reprodukció

Termékenység A patkányokon végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatokban a letermovir nem

volt hatással a nőstények termékenységére. Hím patkányoknál csökkent spermakoncentrációt,

csökkent sperma mozgásképességet és csökkent termékenységet figyeltek meg az RHD mellett embereknél megfigyelt AUC értéket ≥3-szorosan meghaladó szisztémás expozíciós szintek mellett (lásd az „Általános toxicitás” c. részt).

Letermovirt kapó majmoknál nem igazoltak heretoxicitást a kórszövettani vizsgálatok, a herék méretének mérése, a vér hormonszintjének elemzése (follikulus-stimuláló hormon, inhibin B és tesztoszteron) és a sperma vizsgálata (spermaszám, -mozgásképesség és -morfológia) alapján az RHD mellett embereknél megfigyelt AUC értéket hozzávetőleg 2-szeresen meghaladó szisztémás expozíciós szintek mellett.

Fejlődés

Patkányoknál anyai toxicitást (beleértve a csökkent testtömeg-gyarapodást) figyeltek meg a naponta adott 250 mg/ttkg dózisnál (az RHD mellett megfigyelt AUC-érték hozzávetőleg 11-szerese), az utódoknál késleltetett csontosodással járó csökkent magzati testtömeget, enyhén oedemás magzatokat, valamint a rövidebb köldökzsinór, a csigolya-, a borda- és a medencecsont-eltérések és malformációk gyakoribb előfordulását állapították meg. A naponta adott 50 mg/ttkg dózisnál (az RHD mellett

megfigyelt AUC-érték hozzávetőleg 2,5-szerese) nem figyeltek meg anyai vagy fejlődésre gyakorolt

hatásokat.

Nyulaknál anyai toxicitást (beleértve a mortalitást és a vetéléseket is) figyeltek meg naponta 225 mg/ttkg dózisnál (az RHD mellett megfigyelt AUC-érték hozzávetőleg 2-szerese); az

utódoknál a csigolya- és a borda-malformációk és eltérések gyakoribb előfordulását állapították meg.

A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a letermovirt szájon át adták vemhes patkányoknak. Nem

figyeltek meg fejlődési toxicitást a vizsgált legmagasabb expozíciós szintig (az RHD mellett

megfigyelt AUC-érték 2-szerese).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) povidon (E1201) vízmentes kolloid szilicium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (csak a 480 mg-os tablettánál) (E172) karnauba pálmaviasz (E903)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem

érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 × 1 darab tabletta adagonként perforált poliamid/alumínium/PVC – alumínium buborékcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1245/001 EU/1/17/1245/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 8.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. augusztus 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

PREVYMIS 240 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz PREVYMIS 480 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

PREVYMIS 240 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

240 mg letermovirt tartalmaz injekciós üvegenként (12 ml-es injekciós üveg). 20 mg letermovirt tartalmaz milliliterenként.

PREVYMIS 480 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

480 mg letermovirt tartalmaz injekciós üvegenként (24 ml-es injekciós üveg).. 20 mg letermovirt tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok

Ez a gyógyszer 23 mg (1 mmol) nátriumot tartalmaz 240 mg-os injekciós üvegenként. Ez a gyógyszer 46 mg (2 mmol) nátriumot tartalmaz 480 mg-os injekciós üvegenként.

Ez a gyógyszer 1800 mg hidroxipropil-betadexet (ciklodextrint) tartalmaz 240 mg-os injekciós üvegenként. Ez a gyógyszer 3600 mg hidroxipropil-betadexet (ciklodextrint) tartalmaz 480 mg-os injekciós üvegenként.

A további információkat lásd a 4.2 pontban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó, színtelen folyadék. pH: 7 és 8 között

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A PREVYMIS a cytomegalovírus (CMV)-reaktiváció és -betegség profilaxisára javallott allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT, haematopoietic stem cell transplant) részesült,

CMV-szeropozitív [R+] felnőttek és legalább 5 kg testtömegű gyermekek és serdülők számára.

A PREVYMIS a CMV-betegség profilaxisára javallott olyan CMV-szeronegatív felnőtt, illetve legalább 40 kg testtömegű gyermek és serdülő transzplantáltaknál, akik CMV-szeropozitív donortól [D+/R-] származó vesét kaptak.

A vírusellenes szerek megfelelő alkalmazásáról szóló hivatalos útmutatást figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A letermovir-kezelést az allogén haemopoeticus őssejt átültetésben vagy veseátültetésben részesült betegek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

A letermovir szájon át történő alkalmazásra is elérhető (240 mg és 480 mg filmtabletta, illetve 20 mg és 120 mg granulátum tasakban formában).

A letermovir tabletta, granulátum tasakban és koncentrátum oldatos infúzióhoz gyógyszerformái a kezelőorvos megítélése szerint helyettesíthetők egymással. Az orális és intravénás gyógyszerformák közötti váltáskor a dózis módosítására lehet szükség 30 kg testtömeg alatti gyermekek és serdülők esetében. Az adagolási információkat lásd a letermovir filmtabletta és letermovir granulátum tasakban

gyógyszerformák alkalmazási előírásában.

HSCT A letermovir-kezelést a HSCT után kell megkezdeni. A letermovir-kezelés megkezdhető a

transzplantáció napján, illetve legkésőbb 28 nappal a HSCT után. A letermovir-kezelés megkezdhető a

graft megtapadása előtt és után is. A letermovirral végzett profilaxist a HSCT-t követő 100 napon át folytatni kell.

A HSCT-t követően tartósan, 100 napnál hosszabban alkalmazott letermovirral végzett profilaxis előnyös hatású lehet néhány, a késői CMV-reaktiváció tekintetében jelentős kockázatú betegnél (lásd 5.1 pont). A letermovir 200 napnál tovább tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát klinikai vizsgálatokban nem értékelték.

Legalább 30 kg testtömegű felnőtt, gyermek és serdülő HSCT-recipiensek

A letermovir ajánlott dózisa 480 mg naponta egyszer.

Dózismódosítás legalább 30 kg testtömegű felnőtt, gyermek és serdülő HSCT-recipienseknél

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát naponta egyszer

240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

• A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir

következő dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni.

• A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő

dózisát naponta egyszer 480 mg-ra kell emelni.

• A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs

szükség a letermovir dózisának módosítására.

HSCT-recipiens, 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekek és serdülők

A letermovir ajánlott dózisát a 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekek és serdülők esetében az

1. 1. táblázat mutatja (lásd 5.2 pont). A letermovirt naponta egyszer kell alkalmazni.

Dózismódosítás HSCT-recipiens, 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekeknél és serdülőknél

Az intravénás letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát nem

szükséges módosítani, ahogy azt az 1. táblázat mutatja (lásd még 4.5 és 5.2 pont).

1. táblázat: A letermovir koncentrátum oldatos infúzióhoz ajánlott dózisa ciklosporinnal vagy a

nélkül 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekeknél és serdülőknél

Testtömeg Napi intravénás dózis ciklosporinnal vagy a nélkül

15 kg-tól <30 kg-ig	120 mg
7,5 kg-tól <15 kg-ig	60 mg
5 kg-tól <7,5 kg-ig	40 mg

Veseátültetés A letermovir-kezelést a transzplantáció napján, de legkésőbb 7 nappal a vesetranszplantáció után el

kell kezdeni és a transzplantációt követően 200 napon át folytatni kell.

Vesetranszplantált felnőtt és legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők

Az ajánlott letermovir-dózis 480 mg naponta egyszer.

Dózismódosítás vesetranszplantált felnőtt és legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát naponta egyszer

240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

• A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir

következő dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni.

• A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő

dózisát naponta egyszer 480 mg-ra kell emelni.

• A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs

szükség a letermovir dózisának módosítására.

Kihagyott dózis

Ha kimaradt egy dózis, mielőbb be kell adni a betegnek. Ha már elérkezett a következő dózis

alkalmazásának ideje, a kihagyott dózist nem szabad utólag beadni és a szokásos adagolásra kell visszatérni. Nem szabad kétszeres dózist alkalmazni, vagy az előírt dózisnál többet beadni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A letermovir életkor alapján történő dózismódosítására nincs szükség (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás A letermovir dózismódosítására az enyhétől (Child–Pugh A stádium) közepesen súlyos fokúig (Child– Pugh B stádium) terjedő májkárosodás alapján nincs szükség. A letermovir nem ajánlott súlyos

(Child -Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek részére (lásd 5.2 pont).

Egyszerre fennálló máj- és vesekárosodás A letermovir alkalmazása nem ajánlott az olyan betegeknél, akiknél a közepesen súlyos fokú májkárosodás közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodással társul (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A letermovir dózismódosítása nem ajánlott enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. ESRD-ben (end stage renal disease, végstádiumú

vesebetegség) szenvedő, dializált vagy dialízisben nem részesülő betegeknél az adagolásra

vonatkozóan nem adható ajánlás. ESRD-ben szenvedő betegeknél a hatásosságot és biztonságosságot nem bizonyították.

A PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz hidroxipropil-betadexet tartalmaz (lásd 4.4 és 5.2 pont). A PREVYMISt kapó, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kevesebb mint 50 ml/perc) vagy a kisgyermekeknél (2 éves kor alatt) előfordulhat a hidroxipropil-betadex akkumulációja (lásd 5.3 pont). A szérum kreatinin-szinteket szorosan monitorozni kell ezeknél a betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Ha lehetséges, az intravénás alkalmazás ne haladja meg a 4 hetet.

A letermovir biztonságosságát és hatásosságát 5 kg-nál kisebb testtömegű, HSCT-ben részesült betegek, illetve 40 kg testtömeg alatti vesetranszplantált betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Veseátültetett, 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén az adagolásra vonatkozóan nem adható farmakokinetikai/farmakodinamikai extrapolációval alátámasztott ajánlás.

Az alkalmazás módja

Kizárólag intravénás alkalmazásra.

A letermovir koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazás előtt hígítandó (lásd 6.6 pont).

A hígított letermovir oldatot steril 0,2 mikronos vagy 0,22 mikronos szerelékbe épített poliéterszulfon (PES) szűrőn keresztül kell beadni. Nem szabad beadni a hígított oldatot más szűrőn keresztül, mint

steril 0,2 mikronos vagy 0,22 mikronos, szerelékbe épített poliéterszulfon (PES) szűrőn keresztül.

A letermovir kizárólag intravénás infúzióként alkalmazható.

Hígítást követően a letermovirt intravénás infúzióban kell beadni perifériás vagy centrális vénás katéterben, összesen körülbelül 60 perc alatt. Az infúziós zsák teljes tartalmát be kell adni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Pimoziddal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ergot-alkaloidokkal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor:

• a dabigatránnal, atorvasztatinnal, szimvasztatinnal, rozuvasztatinnal vagy pitavasztatinnal

történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A CMV-DNS monitorozása HSCT-ben részesült recipienseknél

Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban (P001) a negatív CMV-DNS teszteredménnyel rendelkező, HSCT-ben részesült betegeknél a letermovir biztonságosságát és hatásosságát a profilaxis megkezdése

előtt állapították meg. A CMV DNS-t a transzplantációt követő 14. hétig hetente, majd ezt követően a

1. 24. hétig minden második héten monitorozták. Klinikailag jelentős CMV-DNS vérszint (DNAemia)

vagy megbetegedés esetén a letermovir profilaxist leállították, és standard, preemptív terápiát (PET)

vagy kezelést kezdtek meg. Azoknál a letermovir profilaxist megkezdő betegeknél, akiknél a

CMV-DNS teszt később pozitív eredményt mutatott, a profilaxis akkor folytatódhatott, ha a preemptív

terápia kritériumai nem teljesültek (lásd 5.1 pont).

Mellékhatások vagy csökkent terápiás hatás kockázata gyógyszer-interakciók miatt

A letermovir és bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókhoz vezehet. Ezek némelyike eredményezhet:

• az együttesen alkalmazott gyógyszerek vagy a letermovir nagyobb expozíciójából eredő,

klinikailag jelentős lehetséges mellékhatásokat.

• az együttesen alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését, ami az

együttesen alkalmazott gyógyszer csökkent terápiás hatásához vezethet. A 2. táblázatban találhatóak az ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciók megelőzésére vagy kezelésére vonatkozó információk, beleértve az adagolásra vonatkozó ajánlásokat is (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Gyógyszerinterakciók

A letermovir körültekintéssel alkalmazandó szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerekkel (pl. alfentanil, fentanil, és kinidin), mivel az együttes alkalmazás a CYP3A szubsztrátok

plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Szoros monitorozás és/vagy az együttesen alkalmazott CYP3A szubsztrátok dózisának módosítása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Általában a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz fokozott monitorozása ajánlott a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során (lásd 4.5 pont), valamint 2 hétig a letermovir

alkalmazási módjának megváltoztatását követően.

A letermovir az enzimek és transzporterek közepesen erős induktora. Az indukció néhány metabolizált és transzportált gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenését idézheti elő (lásd 4.5 pont). Emiatt a vorikonazol terápiás gyógyszerszint-monitorozása ajánlott. A dabigatrán csökkent hatásosságának

kockázata miatt kerülendő a dabigatrán együttes alkalmazása.

A letermovir növelheti az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációját, például sok sztatinét (lásd 4.5 pont és 2. táblázat).

Alkalmazás steril 0,2 mikronos vagy 0,22 mikronos, szerelékbe épített poliéterszulfon (PES) szűrőn keresztül

A PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz tartalmazhat néhány apró, a készítményre jellemző áttetsző vagy fehér részecskét. A hígított PREVYMIS oldat beadásához minden esetben steril

0,2 mikronos vagy 0,22 mikronos, szerelékbe épített poliéterszulfon (PES) szűrő szükséges,

függetlenül attól, hogy a készítményre jellemző áttetsző vagy fehér részecskék láthatóak-e az injekciós üvegben vagy a hígított oldatban (lásd 4.2 és 6.6 pont).

Segédanyagok

Nátrium

Ez a gyógyszer 23 mg (vagy 1 mmol) nátriumot tartalmaz 240 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,15%-ának felnőtteknél. Ezt kontrollált nátriumtartalmú diéta esetén figyelembe kell venni.

Ez a gyógyszer 46 mg (vagy 2 mmol) nátriumot tartalmaz 480 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,30%-ának felnőtteknél. Ezt kontrollált nátriumtartalmú diéta esetén figyelembe kell venni.

Ciklodextrin Ez a gyógyszer 300 mg hidroxipropil-betadexet (ciklodextrin) tartalmaz 40 mg-os dózisonként. Ez a gyógyszer 450 mg hidroxipropil-betadexet (ciklodextrin) tartalmaz 60 mg-os dózisonként. Ez a gyógyszer 900 mg hidroxipropil-betadexet (ciklodextrin) tartalmaz 120 mg-os dózisonként. Ez a gyógyszer 1800 mg hidroxipropil-betadexet (ciklodextrin) tartalmaz 240 mg-os dózisonként. Ez a gyógyszer 3600 mg hidroxipropil-betadexet (ciklodextrin) tartalmaz 480 mg-os dózisonként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Általános információk a különböző letermovir kezelési tervek közötti expozíciós különbségekről:

-A letermovir becsült plazmaexpozíciója az alkalmazott adagolási rend függvényében változó (lásd a táblázatot az 5.2 pontban). Emiatt a letermovirra vonatkozó gyógyszerinterakciók klinikai

következményei függnek az alkalmazott letermovir kezelési rendtől, valamint attól, hogy a letermovirt

ciklosporinnal kombinálják vagy sem. -A ciklosporin és a letermovir kombinációja az önmagában alkalmazott letermovirhoz képest az együttesen adott gyógyszerekre gyakorolt kifejezettebb vagy további hatásokat eredményezhet (lásd

1. 2. táblázat).

Egyéb gyógyszerek hatása a letermovirra

A letermovir in vivo eliminációs útvonalai az epén keresztül történő kiürülés és a glükuronidáció.

Ezeknek az útvonalaknak a relatív jelentősége ismeretlen. Mindkét eliminációs útvonal a

hepatocytákba történő aktív felvétellel jár az OATP1B1/3 hepaticus felvétel transzportereken

keresztül. A felvételt követően a letermovir glükuronidációját az UGT1A1 és UGT1A3 mediálja. Úgy

tűnik, hogy a P-gp- és a BCRP-mediált efflux hatással van a letermovirra a májban és a belekben is (lásd 5.2 pont).

Gyógyszermetabolizáló enzimek vagy transzporterek induktorai

Nem javasolt a letermovir együttes alkalmazása (ciklosporinnal kombinációban vagy anélkül) erős és közepesen erős (pl.: P-gp) transzporterinduktorokkal és/vagy (pl: UGT) enziminduktorokkal, mivel ez szubterápiás letermovir-expozíciót eredményezhet (lásd 2. táblázat). -Az erős induktorok közé tartozik a rifampicin, a fenitoin, a karbamazepin, a rifabutin és a fenobarbitál.

-A közepesen erős induktorok közé tartozik a tioridazin, a modafinil, a ritonavir, a lopinavir, az

efavirenz és az etravirin.

Rifampicinnel történő együttes alkalmazás a letermovir plazmakoncentrációjának kezdeti, klinikailag nem jelentős emelkedését okozta (az OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlása miatt), amit klinikailag releváns csökkenés követett a letermovir plazmakoncentrációiban (a P-gp/UGT indukálása miatt) a rifampicin-adagolás folytatása során (lásd 2. táblázat).

Egyéb készítmények letermovirra gyakorolt további hatásai, amelyek a ciklosporinnal történő együttes

alkalmazáskor jelentősek

OATP1B1- vagy 3-inhibitorok A letermovir együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek OATP1B1/3 transzporterek gátlói, emelkedett letermovir plazmakoncentrációkat eredményezhet. A letermovir ciklosporinnal (erős

OATP1B1/3 gátló) történő együttes alkalmazásakor, a letermovir ajánlott dózisa legalább 30 kg

testtömegű felnőttek, gyermekek és serdülők számára 240 mg naponta egyszer (lásd 2. táblázat és 4.2 és 5.2 pont). Ha az intravénás letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2 és 5.2 pont). Körültekintően kell eljárni az egyéb OATP1B1/3-inhibitorok ciklosporinnal kombinált letermovirral

történő együttes alkalmazásakor.

-Az OATP1B1-inhibitorok közé tartozik például a gemfibrozil, az eritromicin, a klaritromicin és számos proteáz-inhibitor (atazanavir, szimeprevir).

P-gp/BCRP-inhibitorok Az in vitro eredmények azt mutatják, hogy a letermovir a P-gp/BCRP szubsztrátja. Nem voltak klinikailag jelentősek azok a változások, amelyek az itrakonazol általi P-gp/BCRP gátlás miatt következtek be a letermovir plazmakoncentrációkban.

A letermovir hatása egyéb gyógyszerekre

Gyógyszerek, amelyek elsősorban metabolizmuson keresztül eliminálódnak vagy amelyekre hatással

van az aktív transzport A letermovir in vivo enzimek és transzporterek általános induktora. Amennyiben egy bizonyos enzim vagy transzporter gátlása nem következik be (lásd alább), indukció várható. Emiatt a letermovir potenciálisan csökkent plazmaexpozíciót, és esetleg az együttesen alkalmazott, főleg metabolizmuson

keresztül vagy aktív transzport által kiürülő gyógyszerek csökkent hatásosságát idézheti elő.

Az indukciós hatás mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal történő

együttes alkalmazástól. A teljes indukciós hatás a letermovir-kezelés 10–14. napja után várható. Egy

bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez szükséges idő szintén

befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt.

In vitro a letermovir a CYP3A, a CYP2C8, a CYP2B6, a BCRP, az UGT1A1, az OATP2B1 és az OAT3 inhibitora in vivo jelentős koncentrációknál. Rendelkezésre állnak a CYP3A4-re, a P-gp-re, az OATP1B1/3-ra és ezen kívül a CYP2C19-re gyakorolt nettó hatást értékelő in vivo vizsgálatok. Az egyéb felsorolt enzimekre és transzporterekre gyakorolt in vivo nettó hatás nem ismert. A részletes információkat lásd alább.

Nem ismert, hogy a letermovir hatással lehet-e a piperacillin/tazobaktám-, amfotericin B- és mikafungin-expozícióra.A letermovir és e gyógyszerek közötti potenciális interakciót nem vizsgálták. Az indukció miatt csökkent expozíció elméleti kockázata fennáll, azonban a hatás mértéke, és ezáltal a klinikai jelentősége jelenleg ismeretlen.

A CYP3A által metabolizált gyógyszerek A letermovir in vivo a CYP3A közepesen erős inhibitora. A letermovir szájon át alkalmazott midazolámmal (egy CYP3A szubsztrát) történő együttes alkalmazása 2–3-szorosan emelkedett midazolám plazmakoncentrációkat eredményez. A letermovir együttes alkalmazása a kombinációban adott CYP3A szubsztrátok plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős mértékű emelkedését eredményezheti (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). -Ilyen gyógyszerek például bizonyos immunszuppresszánsok (pl.: ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz), a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és az amiodaron (lásd 2. táblázat). A pimozid és az ergot-alkaloidok ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

A CYP3A gátló hatásának mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal

történő együttes alkalmazástól.

Az időfüggő gátlás és az egyidejű indukció miatt lehet, hogy nettó enzimgátló hatás csak a 10–14. nap

után érhető el. Egy bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez

szükséges idő befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt

is. A kezelés befejezésekor a gátló hatás megszűnése 10–14 napot vesz igénybe. Ha monitorozást

alkalmaznak, ez a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során ajánlott

(lásd 4.4 pont), valamint 2 hétig a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatását követően is.

Az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek A letermovir az OATP1B1/3 transzporterek gátlója. A letermovir alkalmazása az együttesen alkalmazott OATP1B1/3 szubsztrát gyógyszerek plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős

mértékű emelkedését eredményezheti.

-Ilyen gyógyszerek például a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, a fexofenadin, a repaglinid és a gliburid (lásd 2. táblázat). A ciklosporin nélkül alkalmazott letermovir-kezelési rendekkel

összehasonlítva az intravénás alkalmazást követően kifejezettebb a hatás, mint szájon át adott

letermovirnál. A letermovir ciklosporinnal (egy potens OATP1B1/3-inhibitor) történő együttes alkalmazásakor az

OATP1B1/3 gátlás mértéke az együttesen alkalmazott gyógyszereknél valószínűleg nagyobb. Ezt

figyelembe kell venni a letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor egy OATP1B1/3

szubsztráttal történő kezelés során.

A CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek A letermovir együttes alkalmazása vorikonazollal (egy CYP2C19 szubsztrát) jelentősen csökkent vorikonazol plazmakoncentrációkat eredményez, ami azt mutatja, hogy a letermovir indukálja a CYP2C19-et. Várhatóan a CYP2C9 szintén indukálódik. A letermovir csökkentheti a CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 szubsztrátok expozícióját, amely ezek terápiásnál alacsonyabb vérszintjéhez vezethet. -Ilyen gyógyszerek például a warfarin, a vorikonazol, a diazepám, a lanzoprazol, az omeprazol, az ezomeprazol, a pantoprazol, a tilidin és a tolbutamid (lásd 2. táblázat). A hatás várhatóan kevésbé kifejezett a ciklosporin nélkül szájon át adott letermovirnál, mint a ciklosporinnal vagy anélkül intravénásan adott letermovirnál vagy a ciklosporinnal szájon át alkalmazott letermovirnál. Ezt egy CYP2C9 vagy egy CYP2C19 szubsztráttal történő kezelés alatt a

letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor figyelembe kell venni. Lásd még fent az indukcióról

szóló általános információkat az interakciók időtartamával kapcsolatban.

A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek A letermovir in vitro gátolja a CYP2C8-at de indukciós potenciálja alapján indukálhatja is a CYP2C8-at. Az in vivo nettó hatás ismeretlen.

-A főleg CYP2C8 által eliminált gyógyszerre példa a repaglinid (lásd 2. táblázat). A repaglinid és a

ciklosporinnal vagy anélkül adott letermovir együttes alkalmazása nem ajánlott.

A bélben a P-gp által transzportált gyógyszerek A letermovir az intestinalis P-gp induktora. A letermovir alkalmazása az olyan együttesen alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős csökkenéséhez vezethet, amelyeket a bélben főként a P-gp transzportál. Ilyen például a dabigatrán és a szofoszbuvir.

A CYP2B6, UGT1A1 által metabolizált vagy a BCRP vagy OATP2B1 által transzportált gyógyszerek A letermovir in vivo egy általános induktor, azonban megfigyelték azt is, hogy in vitro a CYP2B6-ot, az UGT1A1-et, a BCRP-t és az OAT2B1-et gátolja. Az in vivo nettó hatás ismeretlen. Emiatt a

letermovirral történő együttes alkalmazáskor emelkedhet vagy csökkenhet az olyan gyógyszerek

plazmakoncentrációja, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai. Ajánlott lehet a további monitorozás. Olvassa el az ilyen készítmények alkalmazási előírását. -A CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek közé tartozik például a bupropion. -Az UGT1A1 által metabolizált gyógyszerek például a raltegravir és a dolutegravir. -A BCRP által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a rozuvasztatin és a szulfaszalazin. -Az OATP2B1 által transzportált gyógyszer például a celiprolol.

Az OAT3 vesetranszporter által transzportált gyógyszerek Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a letermovir az OAT3 inhibitora, tehát a letermovir in vivo OAT3-inhibitor lehet. Az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációja megnövekedhet. -Az OAT3 által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a ciprofloxacin, a tenofovir, az imipenem és a cilasztatin.

Általános információk

Amennyiben a letermovir-kezelés miatt az együttesen alkalmazott gyógyszerek dózismódosítására kerül sor, az adagolást a letermovir-kezelés befejezését követően vissza kell állítani. A dózismódosítás az alkalmazási mód vagy az immunszuppresszáns váltásakor is szükséges lehet.

A 2. táblázat tartalmazza a megállapított vagy a lehetséges, klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók felsorolását. Az ismertetett gyógyszerinterakciók a letermovirral felnőttek körében végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy olyan várható gyógyszerinterakciók, amelyek a letermovirral

összefüggésben fordulhatnak elő (lásd 4.3, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

2. táblázat: Interakciók és az adagolásra vonatkozó ajánlások egyéb gyógyszerekkel történő

együttes alkalmazáskor. Megjegyzés: a táblázat nem teljeskörű, de a klinikailag jelentős

interakciókra példákat hoz. Lásd a gyógyszerinterakciókról szóló általános információkat is

fent.

Amennyiben másként nincs feltüntetve, az interakciós vizsgálatokat felnőttek körében végezték,

ciklosporin nélkül adott, szájon át alkalmazott letermovirral. Kérjük figyelembe venni, hogy az

interakciós potenciál és a klinikai következmények eltérőek lehetnek, attól függően, hogy a

letermovir szájon át vagy intravénásan van-e adagolva, és hogy ciklosporinnal együttesen

kerül-e alkalmazásra. Az alkalmazási mód megváltoztatásakor vagy az immunszuppresszáns

váltásakor vissza kell térni az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlásokra.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Antibiotikumok

nafcillin Az interakciót nem vizsgálták. A nafcillin csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit. ↓ letermovir A letermovir és nafcillin együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

Gombaellenes készítmények

flukonazol ↔ flukonazol Dózismódosítás nem szükséges. (400 mg egyszeri AUC 1,03 (0,99; 1,08) dózis)/letermovir Cmax 0,95 (0,92; 0,99) (480 mg egyszeri

dózis) ↔ letermovir

AUC 1,11 (1,01; 1,23)

Cmax 1,06 (0,93; 1,21)

Dinamikus egyensúlyi állapotban az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:

↔ flukonazol

↔ letermovir

itrakonazol ↔ itrakonazol Dózismódosítás nem szükséges. (200 mg naponta AUC 0,76 (0,71; 0,81)

egyszer Cmax 0,84 (0,76; 0,92) per os)/letermovir (480 mg naponta ↔ letermovir egyszer per os) AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39) ‡ pozakonazol ↔ pozakonazol Dózismódosítás nem szükséges. (300 mg egyszeri AUC 0,98 (0,82; 1,17) dózis)/letermovir Cmax 1,11 (0,95; 1,29) (480 mg naponta)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

‡

vorikonazol	↓ vorikonazol	Amennyiben együttes alkalmazásra
(200 mg naponta	AUC 0,56 (0,51; 0,62)	van szükség, a vorikonazol terápiás
kétszer)/letermovir	Cmax 0,61 (0,53; 0,71)	gyógyszerszint-monitorozása

(480 mg naponta) (TDM, therapeutic drug

(CYP2C9/19 indukció) monitoring) javasolt a letermovir-kezelés megkezdését

vagy annak leállítását követő 2 hét

során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjának

megváltoztatását követő első

2 hétben.

Mikobaktérium elleni szerek

rifabutin Az interakciót nem vizsgálták. A rifabutin csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit. ↓ letermovir A letermovir és rifabutin együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukálás)

rifampicin

(600 mg egyszeri	↔letermovir
dózis per	AUC 2,03 (1,84; 2,26)
os/letermovir	Cmax 1,59 (1,46; 1,74)
(480 mg egyszeri	C24 2,01 (1,59; 2,54)

dózis per os) (OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás)

(600 mg egyszeri	↔ letermovir
dózis	AUC 1,58 (1,38; 1,81)
intravénásan)/letermo	Cmax 1,37 (1,16; 1,61)

-vir (480 mg egyszeri C24 0,78 (0,65; 0,93) A rifampicin többszöri dózisa dózis per os) csökkenti a letermovir (OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás) plazmakoncentrációit.

(600 mg naponta ↓ letermovir A letermovir és rifampicin együttes egyszer AUC 0,81 (0,67; 0,98) alkalmazása nem javasolt. per os/letermovir Cmax 1,01 (0,79; 1,28) (480 mg naponta C24 0,14 (0,11; 0,19) egyszer per os) (Összesen: OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás, ill. P-gp/UGT indukció)

(600 mg naponta	↓ letermovir
egyszer per os	AUC 0,15 (0,13; 0,17)
(24 órával rifampicin	Cmax 0,27 (0,22; 0,31)

§ után) / letermovir C24 0,09 (0,06; 0,12) (480 mg naponta egyszer per os) (P-gp/UGT indukció)

Antipszichotikumok

tioridazin Az interakciót nem vizsgálták. A tioridazin csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit. ↓ letermovir A letermovir és tioridazin együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Endothelin-receptor-antagonisták

bozentán Az interakciót nem vizsgálták. A bozentán csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit.

↓ letermovir A letermovir és bozentán együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

Vírusellenes szerek

‡ aciklovir ↔ aciklovir Dózismódosítás nem szükséges. (400 mg egyszeri AUC 1,02 (0,87; 1,2) dózis) /letermovir Cmax 0,82 (0,71; 0,93) (480 mg naponta)

valaciklovir Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosítás nem szükséges. Várhatóan:

↔ valaciklovir

Gyógynövénytartalmú készítmények

közönséges orbáncfű	Az interakciót nem vizsgálták.	A közönséges orbáncfű
(Hypericum	Várhatóan:	csökkentheti a letermovir
perforatum)	↓ letermovir	plazmakoncentrációját.

A letermovir és a közönséges (P-gp/UGT indukció) orbáncfüvet tartalmazó

készítmények együttes alkalmazása ellenjavallt.

HIV-ellenes gyógyszerek

efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz csökkentheti a

Várhatóan:	letermovir plazmakoncentrációját.
↓ letermovir	A letermovir és efavirenz együttes
(P-gp/UGT indukció)	alkalmazása nem javasolt.

↑ vagy ↓ efavirenz

(CYP2B6 gátlás vagy indukció

etravirin, nevirapin, Az interakciót nem vizsgálták. Ezek a vírusellenes szerek ritonavir, lopinavir Várhatóan: csökkenthetik a letermovir

↓ letermovir plazmakoncentrációját.

A letermovir és ezen vírusellenes (P-gp/UGT indukció) szerek együttes alkalmazása nem

javasolt.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok

‡

atorvasztatin	↑ atorvasztatin	A sztatinokkal összefüggésbe
(20 mg egyszeri	AUC 3,29 (2,84; 3,82)	hozható mellékhatásokat, mint pl. a
dózis)/ letermovir	Cmax 2,17 (1,76; 2,67)	myopathiát szorosan monitorozni

(480 mg naponta) kell. Az atorvasztatin dózisa nem (CYP3A, OATP1B1/3 gátlás) haladhatja meg a naponta 20 mg-ot

a letermovirral történő együttes

# alkalmazáskor .

Bár nem vizsgálták, a letermovir

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazásakor az atorvasztatin plazmakoncentrációkban bekövetkezett emelkedés mértéke várhatóan magasabb, mint az önmagában alkalmazott letermovir mellett. Ciklosporinnal együtt adott letermovir mellett az atorvasztatin alkalmazása ellenjavallt.

szimvasztatin,	Az interakciót nem vizsgálták.	A letermovir jelentősen emelheti e
pitavasztatin,	Várhatóan:	sztatinok plazmakoncentrációját. A
rozuvasztatin	↑ HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok	letermovirral történő együttes

alkalmazás nem javasolt. (CYP3A OATP1B1/3 gátlás)

A letermovir ciklosporinnal történő

együttes alkalmazásakor ellenjavallt ezeket a szatinokat adni.

fluvasztatin, Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti a sztatin pravasztatin Várhatóan: plazmakoncentrációkat. ↑ HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok A letermovir és e sztatinok együttes (OATP1B1/3 és/vagy BCRP gátlás) alkalmazásakor szükség lehet a

# sztatinok dózismódosítására . A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell.

A letermovir ciklosporinnal történő

együttes alkalmazásakor nem javasolt a pravasztatin adása, míg a fluvasztatin esetében szükség lehet

# a dózismódosításra . A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Immunszuppresszánsok

ciklosporin	↑ ciklosporin	A letermovir ciklosporinnal történő
(50 mg egyszeri	AUC 1,66 (1,51; 1,82)	együttes alkalmazásakor a
dózis)/ letermovir	Cmax 1,08 (0,97; 1,19)	letermovir dózisát naponta egyszer
(240 mg naponta)	(CYP3A gátlás)	240 mg-ra kell csökkenteni
ciklosporin	↑ letermovir	felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont) és
(200 mg egyszeri	AUC 2,11 (1,97; 2,26)	legalább 30 kg testtömegű
dózis)/ letermovir	Cmax 1,48 (1,33; 1,65)	gyermekeknél és serdülőknél (lásd

(240 mg naponta) 4.2 pont). Ha az intravénás (OATP1B1/3 gátlás) letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

A ciklosporin teljesvér-koncentrációkat gyakran monitorozni kell a kezelés alatt, a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatásakor és a letermovir-kezelés befejezésekor, és a ciklosporin dózisát ennek

#

megfelelően kell módosítani .

mikofenolát-mofetil ↔mikofenolsav Dózismódosítás nem szükséges. (1 g egyszeri dózis)/ AUC 1,08 (0,97; 1,20) letermovir (480 mg Cmax 0,96 (0,82; 1,12) naponta)

↔ letermovir

AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1;34)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

‡

szirolimusz	↑ szirolimusz	A szirolimusz
(2 mg egyszeri	AUC 3,40 (3,01; 3,85)	teljesvér-koncentrációkat gyakran
dózis)/letermovir	Cmax 2,76 (2,48; 3,06)	monitorozni kell a kezelés alatt, a

(480 mg naponta) letermovir alkalmazási módjának (CYP3A gátlás) megváltoztatásakor és a letermovir -kezelés befejezésekor, Az interakciót nem vizsgálták. és a szirolimusz dózisát ennek

#

Várhatóan: megfelelően kell módosítani .

↔ letermovir A szirolimusz-koncentrációk gyakori monitorozása ajánlott a ciklosporin letermovirral történő együttes alkalmazásának megkezdésekor vagy befejezésekor.

A letermovir ciklosporinnal történő

együttes alkalmazásakor olvassa el a szirolimusz alkalmazási

előírásában is a szirolimusz

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazására vonatkozó specifikus adagolási ajánlásokat.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a szirolimusz-koncentrációk emelkedésének mértéke nagyobb lehet, mint a csak letermovirral

történő együttes alkalmazásakor.

takrolimusz ↑ takrolimusz A takrolimusz (5 mg egyszeri dózis)/ AUC 2,42 (2,04; 2,88) teljesvér-koncentrációkat gyakran letermovir (480 mg Cmax 1,57 (1,32; 1,86) monitorozni kell a kezelés alatt, a naponta) (CYP3A gátlás) letermovir alkalmazási módjának megváltoztatásakor és a takrolimusz letermovir -kezelés befejezésekor,

(5 mg egyszeri dózis)/ ↔ letermovir és a takrolimusz dózisát ennek

# letermovir (80 mg AUC 1,02 (0,97; 1,07) megfelelően kell módosítani .

naponta kétszer) Cmax 0,92 (0,84; 1,00)

Orális fogamzásgátlók

etinilösztradiol (EE) ↔ EE Dózismódosítás nem szükséges. (0,03 mg)/ AUC 1,42 (1,32; 1,52) levonorgesztrel Cmax 0,89 (0,83; 0,96) ‡ (LNG)

(0,15 mg egyszeri	↔ LNG
dózis)/ letermovir	AUC 1,36 (1,30; 1,43)
(480 mg naponta)	Cmax 0,95 (0,86; 1,04)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

egyéb szisztémásan A fogamzásgátló szteroidok ↓ A letermovir csökkentheti az egyéb ható orális kockázata orális fogamzásgátló szteroidok fogamzásgátló plazmakoncentrációját, és ezáltal szteroidok befolyásolja hatásosságukat.

A megfelelő fogamzásgátló hatás

szájon át adott fogamzásgátlóval való biztosítása érdekében EE és LNG tartalmú készítményeket kell választani.

Antidiabetikus gyógyszerek

repaglinid Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti vagy Várhatóan: csökkentheti a repaglinid ↑ vagy ↓repaglinid plazmakoncentrációját. A nettó hatás nem ismert. (CYP2C8 indukció, CYP2C8 és OATP1B gátlás) Az együttes alkalmazás nem javasolt.

A ciklosporin további OATP1B gátlása miatt a letermovir

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazásakor a repaglinid plazmakoncentrációk várhatóan emelkednek. Az együttes

# alkalmazás nem javasolt .

gliburid Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti a gliburid Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↑ gliburid

A glükózkoncentrációk gyakori monitorozása ajánlott a (OATP1B1/3 gátlás letermovir-kezelés megkezdését és CYP3A gátlás, CYP2C9 indukció) annak leállítását követő 2 hét során, valamint a letermovir alkalmazási

módjának megváltoztatását követő

első 2 hétben.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor olvassa el

a gliburid alkalmazási előírásában a

specifikus adagolási ajánlásokat.

Antiepileptikus gyógyszerek (lásd az általános információkat is)

karbamazepin, Az interakciót nem vizsgálták. A karbamazepin és a fenobarbitál

fenobarbitál Várhatóan: csökkentheti a letermovir

↓ letermovir plazmakoncentrációit.

A letermovir és karbamazepin vagy (P-gp/UGT indukció) fenobarbitál együttes alkalmazása

nem javasolt.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. A fenitoin csökkentheti a letermovir Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↓ letermovir

A letermovir csökkentheti a fenitoin (P-gp/UGT indukció) plazmakoncentrációját.

↓ fenitoin A letermovir és fenitoin együttes alkalmazása nem javasolt. (CYP2C9/19 indukció)

Orális antikoagulánsok

warfarin Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a Várhatóan: warfarin plazmakoncentrációját.

↓ warfarin

A Nemzetközi Normalizált Arányt (CYP2C9 indukció) (INR) gyakran monitorozni kell a warfarin letermovir-kezeléssel

#

történő együttes alkalmazása alatt .

Monitorozás ajánlott a letermovir-kezelés megkezdését

vagy annak leállítását követő 2 hét

során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjának

megváltoztatását követő első

2 hétben.

dabigatrán Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a Várhatóan: dabigatrán plazmakoncentrációját ↓ dabigatrán és csökkentheti a dabigatrán hatásosságát. A dabigatrán csökkent (intestinalis P-gp-indukció) hatásosságának kockázata miatt

kerülendő a dabigatrán együttes

alkalmazása.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a dabigatrán adása ellenjavallt.

Nyugtatók

midazolám	↑ midazolám	A légzésdepressziót és/vagy az
(1 mg egyszeri dózis	intravénásan:	elhúzódó szedációt szoros klinikai
intravénásan)/	AUC 1,47 (1,37; 1,58)	monitorozás alatt kell tartani a
letermovir (240 mg	Cmax 1,05 (0,94; 1,17)	letermovir midazolámmal történő

naponta egyszer együttes alkalmazásakor. A per os) midazolám dózisának módosítását

# per os: fontolóra kell venni . A midazolám midazolám AUC 2,25 (2,04; 2,48) plazmakoncentráció emelkedése (2 mg egyszeri dózis Cmax 1,72 (1,55; 1,92) nagyobb lehet a szájon át adott

per os)/ letermovir midazolám letermovirral történő

(240 mg naponta (CYP3A gátlás) alkalmazásakor a klinikai dózisnál, egyszer per os) mint a vizsgált dózisnál.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Opioid-agonisták

például: alfentanil, Az interakciót nem vizsgálták. Az e gyógyszerekkel összefüggő fentanil Várhatóan: mellékhatások gyakori ↑ CYP3A metabolizált opioidok monitorozása ajánlott az együttes alkalmazás alatt. Szükség lehet a (CYP3A gátlás) CYP3A metabolizált opioidok

# dózisának módosítására (lásd 4.4 pont). Az alkalmazási mód megváltoztatásakor szintén javasolt a monitorozás. A letermovir

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazásakor a CYP3A metabolizált opioidok plazmakoncentrációjában bekövetkezett emelkedés mértéke nagyobb lehet. A légzésdepressziót és/vagy az elhúzódó szedációt szoros klinikai monitorozás alatt kell tartani a ciklosporinnal együtt adott letermovir alfentanillal vagy

fentanillal történő együttes

alkalmazásakor. Olvassa el a

vonatkozó alkalmazási előírásokat

(lásd 4.4 pont).

Szívritmuszavar elleni gyógyszerek

amiodaron Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti az amiodaron Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↑ amiodaron

Az együttadás alatt ajánlott az

(elsődlegesen CYP3A gátlás és amiodaron mellékhatásainak

CYP2C8 gátlás vagy indukció) gyakori monitorozása. Az amiodaron koncentrációkat rendszeresen monitorozni kell az amiodaron letermovirral történő

# együttes alkalmazásakor .

kinidin Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti a kinidin Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↑ kinidin

A letermovir kinidinnel történő (CYP3A gátlás) együttes alkalmazásakor szoros klinikai monitorozást kell végezni. Olvassa el a vonatkozó Alkalmazási

#

előírást .

Kardiovaszkuláris gyógyszerek

‡ digoxin ↔ digoxin Dózismódosítás nem szükséges. (0,5 mg egyszeri AUC 0,88 (0,80; 0,96) dózis)/ letermovir Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (240 mg naponta kétszer) (P-gp indukció)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Protonpumpagátlók

omeprazol Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a

Várhatóan:	CYP2C19 szubsztrátok
↓omeprazol	plazmakoncentrációját.
(CYP2C19 indukció)	Dózismódosításra és klinikai

monitorozásra lehet szükség. Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ↔ letermovir

pantoprazol Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a

Várhatóan:	CYP2C19 szubsztrátok
↓ pantoprazol	plazmakoncentrációját.
(valószínűleg a CYP2C19 indukció	Klinikai monitorozásra és
miatt)	dózismódosításra lehet szükség.

Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ↔ letermovir

Éberség elősegítésére alkalmazott szerek

modafinil Az interakciót nem vizsgálták. A modafinil csökkentheti a Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációját. ↓ letermovir A letermovir és modafinil együttes alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

* A táblázat nem teljeskörű.

†

↓ = csökkenés, ↑ = emelkedés

↔ = nincs klinikailag jelentős változás

‡ A letermovir együttesen alkalmazott gyógyszerre gyakorolt hatásának értékelésére végzett egyirányú interakciós vizsgálat.

§ A rifampicin letermovirra gyakorolt hatásai, amelyek az utolsó rifampicin dózis után 24 órával

jelentkeznek.

# Olvassa el a vonatkozó alkalmazási előírásokat.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A letermovir terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A letermovir alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letermovir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a letermovir kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a

kockázatot nem lehet kizárni. A letermovir alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást

függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás

előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Patkányoknál nem észleltek a nőstények fertilitására gyakorolt hatást. Hím egereknél vagy hím majmoknál nem, hím patkányoknál azonban irreverzibilis heretoxicitást és a fertilitás csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A letermovir kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket. Néhány betegnél fáradtságot és szédülést jelentettek a letermovir-kezelés alatt, mely

befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd

4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A letermovir biztonságosságának értékelése három III. fázisú klinikai vizsgálat alapján történt.

HSCT A P001 vizsgálatban 565 felnőtt HSCT-recipiens kapott letermovirt vagy placebót a transzplantációt követő 14. hétig, és biztonságossági utánkövetésük a transzplantációt követő 24. hétig tartott (lásd 5.1 pont). A letermovir-csoportban a vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál előforduló és a placebónál tapasztaltnál nagyobb gyakorisággal jelentkező leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (7,2%), a hasmenés (2,4%) és a hányás (1,9%) voltak. A letermovir alkalmazásának abbahagyásához vezető leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (1,6%), a hányás (0,8%) és a hasi fájdalom volt (0,5%).

A P040 vizsgálatban 218 felnőtt HSCT-recipiens kapott letermovirt vagy placebót a HSCT-t követő

1. 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig), és biztonságossági utánkövetésük a HSCT-t követő
2. 48. hétig tartott (lásd 5.1 pont). A jelentett mellékhatások összhangban voltak a letermovir

P001 vizsgálatban meghatározott biztonságossági profiljával.

Veseátültetés A P002 vizsgálatban 292 felnőtt, veseátültetésben részesült beteg kapott letermovirt a transzplantációt követő 28. hétig (~200. napig) (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban letermovir -kezelést kapó felnőtt betegeknél

azonosították. Az alább felsorolt mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10 000).

3. táblázat: A letermovir alkalmazása mellett azonosított mellékhatások

Gyakoriság Mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori túlérzékenység

Gyakoriság Mellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori étvágycsökkenés

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori dysgeusia, fejfájás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori vertigo

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori hányinger, hasmenés, hányás

Nem gyakori hasi fájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori izomgörcsök

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori magas kreatininszint a vérben

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori fáradtság, perifériás oedema

Gyermekek és serdülők

A letermovir biztonságosságának értékelése a születéstől 18 éves korig terjedő korú gyermekek és

serdülők populációjában egy IIb fázisú klinikai vizsgálaton (P030) alapult. A P030-as vizsgálatban

63 HSCT-recipienst kezeltek letermovirral a HSCT utáni 14. hétig. Életkori eloszlásuk a következő

volt: 28 gyermek és serdülő, 14 gyermek a 7 – <12 éves korosztályból, 13 gyermek a 2 – <7 éves

korosztályból, és 8 gyermek a 2 év alatti korosztályból (közülük 5 gyermek volt 1 év alatti). A

mellékhatások összhangban voltak a letermovirral felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatokban

megfigyeltekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A letermovir humán túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat. I. fázisú klinikai vizsgálatokban 86 egészséges felnőtt vizsgálati alany kapott naponta 720 mg és naponta 1440 mg közötti letermovir dózisokat legfeljebb 14 napig. A mellékhatásprofil hasonló volt a naponta adott 480 mg klinikai dózis mellett megfigyelthez. A letermovir túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások észlelése érdekében ajánlott megfigyelés alatt tartani, és a megfelelő tüneti kezelést alkalmazni.

Nem ismert, hogy a dialízis a letermovir érdemi eltávolítását eredményezi-e a szisztémás keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX18

Hatásmechanizmus

A letermovir gátolja az utódvírus DNS hasításához és csomagolásához szükséges CMV-DNS termináz

komplexet. A letermovir hatással van a megfelelő egységnyi hosszúságú genomok kialakulására, és

befolyásolja a virionok érését.

Antivirális aktivitás

A letermovir EC50 középértéke, amelyet egy fertőzés sejtkultúra modellben nyert klinikai

CMV izolátumokkal szemben mértek, 2,1 nM volt (tartomány: 0,7 nM és 6,1 nM között, n = 74).

Vírusrezisztencia

Sejtkultúrában Az UL51, UL56 és UL89 CMV gének kódolják a CMV DNS termináz alegységeit. Sejtkultúrában a

letermovirral szemben csökkent érzékenységű CMV mutánsok jelenlétét igazolták. Azok az

EC50-értékek, amelyek a szubsztitúciókat expresszáló rekombináns CMV mutánsokra vonatkoznak, a pUL51-hez (P91S), a pUL56-hoz (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), valamint a pUL89-hez (N320H, D344E) társulnak, 1,6-< 10-szer magasabbak voltak, mint a vad típusú referencia vírusok esetén – ezek a szubsztitúciók várhatóan klinikailag nem relevánsak. Azok az EC50-értékek, amelyek a pUL51 szubsztitúciókat, illetve az A95V vagy a pUL56 szubsztitúciókat (N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S és R369T) expresszáló rekombináns CMV mutációkra vonatkoznak, 10–9300-szor magasabbak voltak, mint a vad típusú referenciavírusok esetén. A szubsztitúciók közül néhányat olyan betegeknél igazoltak, akik klinikai vizsgálatokban eredménytelenül részesültek profilaktikus kezelésben (lásd alább).

Klinikai vizsgálatokban Egy 131 felnőtt HSCT-recipiens bevonásával végzett, a letermovir naponta adott 60, 120, vagy 240 mg-os dózisát vagy placebót legfeljebb 84 napig értékelő IIb. fázisú vizsgálatban 12, profilaktikus

kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező, letermovirral kezelt

vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 (231 és 369 közötti aminosav) egy kiválasztott régiójának DNS szekvencia elemzését. Egy (naponta 60 mg-ot kapó) vizsgálati alany rendelkezett letermovir-rezisztens genotípusú variánssal (GV) (V236M).

Egy III. fázisú vizsgálatban (P001) 40 felnőtt, a teljes elemzési csoportból (full analysis set, FAS)

származó, profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező,

letermovir-kezelésben részesülő vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 és UL89

teljes kódoló régióinak DNS szekvencia elemzését. Két vizsgálati alanynál mutattak ki letermovir-rezisztens genotípusú variánsokat, mindkettőnél a szubsztitúció a pUL56-hoz társult. Az egyik vizsgálati alany V236M szubsztitúcióval, a másik vizsgálati alany pedig E237G szubsztitúcióval rendelkezett. Egy olyan további vizsgálati alany, akinél kiinduláskor CMV-DNS-t igazoltak (és ezért nem került a teljes elemzési csoportba), rendelkezett pUL56 szubsztitúciókkal (C325W és R369T) a letermovir-kezelés leállítása után.

Egy III. fázisú vizsgálatban (P040) 32 olyan felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintán végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél (függetlenül a kezelési csoporttól) a profilaxis nem volt eredményes vagy korán leállították a kezelésüket CMV-viraemia fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a validált 5%-os vizsgálati határérték felett.

Egy III. fázisú vizsgálatban (P002) 52 olyan felnőtt, letermovir-kezelésben részesülő vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél CMV-betegség alakult ki vagy korán leállították a kezelésüket CMV-

viraemia fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a validált 5%-os vizsgálati határérték felett. Egy IIb. fázisú vizsgálatban (P030) letermovir-kezelésben részesülő 10 gyermekgyógyászati vizsgálati alanytól a CMV-fertőzöttséget értékelő vizit során nyert mintákon végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését. Összesen 2 letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót – mindkettő pUL56 elhelyezkedésben – detektáltak 2 vizsgálati alanynál. Az egyik alanynál R369S szubsztitúció, a másiknál C325W szubsztitúció állt fenn.

Keresztrezisztencia

A keresztrezisztencia előfordulása nem valószínű eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerekkel szemben.

A letermovir teljes mértékben aktív a CMV-DNS polimerázgátlókra (ganciklovir, cidofovir és

foszkarnet) rezisztenciát mutató, szubsztitúciókkal rendelkező víruspopulációkkal szemben. Egy

rekombináns CMV törzs panel, amelynek szubsztitúciói rezisztenciát mutattak a letermovirra, teljes mértékben érzékeny volt a cidofovirra, a foszkarnetre és a ganciklovirra, kivéve egy olyan pUL56

E237G szubsztitúciókkal rendelkező, rekombináns törzset, amely a vad típushoz képest a ganciklovir

érzékenységének 2,1-szeres csökkenését eredményezi.

Szív-elektrofiziológia Az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os letermovir-dózisok QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy randomizált, egyszeres dózisú, placebo- és aktív kontrollos (400 mg szájon át adott moxifloxacin) 4 periódusú, keresztezett, részletes QT-vizsgálatban értékelték, 38 egészséges felnőtt vizsgálati alany bevonásával. A letermovir nem okoz klinikailag jelentős mértékű QTc-megnyúlást az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os dózis alkalmazását követően, mely dózis mellett a plazmakoncentrációk hozzávetőleg 2-szer magasabbak az intravénásan alkalmazott 480 mg-os dózisnál megfigyelteknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült CMV-szeropozitív [R+] felnőttek

P001: Profilaxis a 14. hétig (~100 napig) a HSCT után

A CMV-fertőzés vagy -betegség megelőzésére alkalmazott letermovir-profilaxis értékelése céljából a

letermovir hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban

(P001) allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült, CMV-szeropozitív [R+] felnőttek

bevonásával vizsgálták. A betegeket (2:1 arányban) randomizálták vagy naponta egyszer alkalmazott

480 mg letermovirra, amelyet 240 mg-ra változtattak ciklosporinnal történő együttes alkalmazáskor,

vagy placebóra. A randomizációt a vizsgálati hely és a CMV reaktiváció vizsgálatba való belépéskor fennálló kockázata (magas vs. alacsony) szerint stratifikálták. A letermovir alkalmazását a HSCT után (0.-28. nap a HSCT után) kezdték meg, és azt a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A letermovirt szájon át vagy intravénásan alkalmazták. A letermovir dózisa azonos volt, függetlenül az alkalmazás

módjától. A vizsgálati alanyoknál az elsődleges hatásossági végpontot a HSCT-t követő 24. hétig

monitorozták, a HSCT-t követő 48. hétig tartó tovább követéssel.

A CMV-DNS-t a HSCT-t követő 14. hétig hetente, és azután a HSCT-t követő 24. hétig minden második héten monitorozták a vizsgálati alanyoknál, standard ellátásként CMV preemptív kezelés megkezdése mellett, amennyiben a CMV DNAemia-t klinikailag jelentősnek ítélték. A vizsgálati alanyokat a HSCT-t követő 48. hétig tovább követték. Az 565 kezelt vizsgálati alany közül 373 vizsgálati alany kapott letermovirt (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 99 vizsgálati alanyt is), és 192 kapott placebót (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 48 vizsgálati alanyt is). A letermovir-kezelés megkezdésének medián ideje a transzplantációt követő 9 nap volt. A vizsgálati alanyok 37%-ánál volt graft megtapadás a vizsgálat elkezdésekor. A medián életkor 54 év volt (tartomány: 18–78 év); 56 vizsgálati alany (15,0%) volt 65 éves vagy idősebb; 58%-uk férfi, 82%-uk fehér bőrű, 10%-uk ázsiai, 2%-uk fekete bőrű vagy afrikai, és 7%-uk hispán vagy latin volt. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok 50%-a kapott myeloablatív-kezelést, 52%-uk kapott ciklosporint, és 42%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció

leggyakoribb elsődleges oka az akut myeloid leukaemia (38%), a myeloblasticus szindróma (15%) és

a lymphoma (13%) volt. A vizsgálati alanyok tizenkét százaléka (12%) volt CMV-DNS-pozitív a

vizsgálatba történő belépéskor.

A vizsgálatba történő belépéskor a vizsgálati alanyok 31%-a volt a reaktiváció szempontjából nagy

kockázatú a következő kritériumok közül egy vagy több szerint: humán leukocyta-antigén

(HLA) -rokon (testvér) donor legalább egy eltéréssel a következő három HLA allél egyikénél:

HLA-A, -B vagy –DR, haploidentikus donor; nem rokon donor legalább egy eltéréssel a következő

négy HLA allél egyikénél: HLA-A, -B, -C és -DRB1; őssejtforrásként köldökzsinórvér használata;

ex vivo T-sejt depletált graftok használata; szisztémás kortikoszteroidokat igénylő 2. vagy magasabb

fokú graft-versus-host betegség (Graft-Versus-Host Disease, GVHD).

Elsődleges hatásossági végpont

A P001 vizsgálatban a klinikailag jelentős CMV-fertőzés elsődleges hatásossági végpontját a

CMV-ellenes preemptív-terápiát (PET) igénylő CMV DNAemia előfordulásával vagy a

CMV célszervbetegség előfordulásával definiálták. A vizsgálatok be nem fejezését sikertelen

kezelésnek tekintő (Non-Completer = Failure, NC = F) módszert alkalmazták, mely alapján sikertelennek tekintették azoknak a vizsgálati alanyoknak a kezelését, akik a HSCT-t követő 24. hét

előtt léptek ki a vizsgálatból, vagy akiknél a HSCT-t követő 24. héten hiányzott az eredmény.

Az elsődleges végpont elemzésekor a letermovir hatásosabbnak bizonyult a placebónál, lásd

1. 4. táblázat. A -23,5%-os becsült kezelési különbség statisztikailag jelentős volt (egyoldalas

p-érték < 0,0001).

4. táblázat: P001: Hatásossági eredmények HSCT-recipienseknél (NC = F módszer,

FAS populáció)

Letermovir Placebo

(N = 325) (N = 170)

Paraméter n (%) n (%)

Elsődleges hatásossági végpont 122 (37,5) 1 0 3 ( 6 0 , 6 )

(Profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő

vizsgálati alanyok aránya a 24. hétig) † Az eredménytelenség okai Klinikailag jelentős CMV-fertőzés 57 (17,5) 71 (41,8) CMV-ellenes PET-et igénylő CMV DNAemia 52 (16,0) 68 (40,0) CMV célszervbetegség 5 ( 1,5) 3 ( 1,8 ) Kilépés a vizsgálatból 56 (17,2) 27 (15,9) Hiányzó eredmény 9 (2,8) 5 (2,9) Alcsoportokra korrigált kezelési különbség

§ (letermovir-placebo) Különbség (95%-os CI) -23,5 (-32,5, -14,6) p-érték < 0,0001 † Valamennyi sikertelenségi kategória kölcsönösen kizárólagos, és a kategória hierarchián alapul a feltüntetett sorrendben.

§ Alcsoportokra korrigált Mantel-Haenszel módszert alkalmaztak a százalékos válaszokban a kezelési különbségekre vonatkozó 95%-os CI és p-érték kiszámolására; az egyes alcsoportokban (magas vagy alacsony kockázat) a különbséget a karonkénti mintanagyság harmonikus átlagával súlyozták. Egy

egyoldalas p-értéket ≤ 0,0249 alkalmaztak a statisztikai szignifikancia feltüntetésére.

FAS=Full analysis set = teljes elemzési csoport; a FAS-be tartoznak azok a randomizált vizsgálati

alanyok, akik a vizsgálati készítményből legalább egy dózist kaptak, és kizárja a vizsgálatba történő

belépéskor kimutatható CMV-DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyokat. A hiányzó adatok

kezelésének szempontjai: a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (NC = F)

módszer. A NC = F módszernél a sikertelenség definíciója: valamennyi vizsgálati alany, aki

klinikailag jelentős CMV-fertőzésben szenved, vagy a vizsgálatból idő előtt kilépett, vagy a HSCT-t

követő 24. hétig tartó vizitig hiányzott nála az eredmény. N = A vizsgálati alanyok száma kezelési csoportonként. N (%) = A vizsgálati alanyok száma (százalék) alkategóriánként.

Megjegyzés: Az 1. napon kimutatható CMV DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyok aránya, akiknél a

HSCT-t követő 24. hétig klinikailag jelentős CMV fertőzés lépett fel, 64,6% (31/48) volt a

letermovir-csoportban, összehasonlítva a placebo-csoportban megfigyelt 90,9%-kal (20/22). A becsült különbség (95%-os CI a különbség tekintetében) -26,1% (-45,9%, -6,3%) volt, < 0,0048 nominális egyoldalas p-értékkel.

A letermovirral kezelt vizsgálati alanyoknál a HSCT-t követő 14. hét után a CMV DNAemiával

összefüggő tényezők közé tartozott a CMV-reaktiváció magas kockázata a vizsgálatba történő

belépéskor, a graft-versus-host betegség, a kortikoszteroidok alkalmazása, és a CMV-negatív donor szerostátusz.

1. ábra: P001: A CMV-ellenes PET megkezdéséig vagy a CMV célszervbetegség kialakulásáig

eltelt idő ábrázolása Kaplan-Meier-görbén a transzplantációt követő 24. hétig

HSCT-recipienseknél (FAS populáció)

60 s CMV DNAemiában vagy -betegségben zenvedő vizsgálati alanyok összesített aránya (%) Letermovir vs. placebo

50 Stratifikált log-rank teszt, kétoldalú p-érték <0,0001 44,3% 41,3% Placebo

40

30

18,9% 20

Letermovir

10 6,8%

0

0.hét 14.hét 24.hét

Transzplantáció óta eltelt hetek száma

Kockázati csoportba tartozók száma

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

A letermovir- és a placebo-csoportok között nem volt különbség a graft megtapadás előfordulásában

vagy az addig eltelt idő tekintetében.

A letermovir hatásossága következetesen kedvezőbb volt az alcsoportokban, beleértve a

CMV reaktiváció szempontjából alacsony és magas kockázatúakat, a kondicionáló kezelést kapókat,

és az egyidejű immunszuppresszáns kezelést kapókat is (lásd 2. ábra).

2. ábra: P001: Fasor ábra a CMV-ellenes PET-et megkezdő vagy a CMV c élszervbetegségben

szenvedő vizsgálati alanyok arányára vonatkozóan a HSCT-t követő 24. hétig a kiválasztott

alcsoportokban (NC = F módszer, FAS populáció)

Összesen (N=325, 170)

Kockázati alcsoport Magas kockázat (n=102, 45) Alacsony kockázat (n=223, 125)

Őssejtforrás Perifériás vér (n=241, 117) Csontvelő (n=72, 43)

Donor nem egyezés

Egyeztetett rokon (n=108, 58) Nem egyeztetett rokon (n=52, 18) Egyeztetett nem rokon (n=122, 70)

Nem egyeztetett nem rokon (n=43, 24)

Haploidentikus donor Igen (n=49, 17) Nem (n=276, 153)

Kondicionáló kezelés Myeloablatív (n=154, 85) Csökkentett intenzitású kondicionálás (n=86, 48) Nem myeloablatív (n=85, 37)

Immunoszuppresszív kezelés Ciklosporin A (n=162, 90) Takrolimusz (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Jobb a letermovir Jobb a placebo

Letermovir - placebo különbség (%) és 95%-os CI

NC = F, Non-Completer = Failure, a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő módszer. A NC = F módszernél sikertelenséget állapítottak meg azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik kiléptek a vizsgálatból a transzplantációt követő 24. hét előtt vagy a transzplantációt követő 24. héten hiányzott náluk az eredmény.

P040: Profilaxis a HSCT utáni 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig) A késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának kitett betegek kiterjesztett – a HSCT utáni 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig) tartó – letermovir-profilaxisának hatásosságát egy

multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (P040) során elemezték allogén

HSCT-ben részesült CMV-szeropozitív, felnőtt recipiensek (R+) körében. Azokat az alkalmas

vizsgálati alanyokat, akik a HSCT utáni ~100. napig befejezték a letermovir profilaxist, randomizálták (2:1 arányban), hogy letermovirt vagy placebót kapjanak a HSCT utáni 14. héttől a 28. hétig. A

vizsgálati alanyokat a HSCT utáni 28. hétig monitorozták az elsődleges hatásossági végpont

tekintetében, majd a HSCT utáni 48. hétig követték őket kezelés nélkül.

A 218 kezelt vizsgálati alany közül 144 kapott letermovirt, 74 pedig placebót. Medián életkoruk 55 év volt (tartomány: 20–74 év); 62%-uk férfi; 79%-uk fehér bőrű; 11%-uk ázsiai; 2%-uk fekete bőrű volt; 10%-uk pedig hispán vagy latin származású volt. A transzplantáció leggyakoribb okai az akut myeloid leukaemia (42%), az akut limfocitás leukaemia (15%) és a myelodysplasiás szindróma (11%) voltak.

A vizsgálatba való belépéskor minden alanynál fennálltak a késői CMV-fertőzés és -betegség

kockázati tényezői, 64%-uknál két vagy több kockázati tényező is fennállt. A kockázati tényezők közé

a következők tartoztak: HLA-rokon (testvér) donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő három HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B vagy -DR; haploidentikus donor; nem rokon donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő négy HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B, -C

és -DRB1; köldökzsinórvér felhasználása őssejtforrásként; ex vivo T-sejt-depletált graftok

alkalmazása; anti-thymocyta globulin alkalmazása; alemtuzumab alkalmazása; szisztémás prednizon

(vagy azzal egyenértékű szteroid) alkalmazása ≥ 1 mg/ttkg dózisban naponta.

Elsődleges hatásossági végpont

A P040 elsődleges hatásossági végpontja a klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája volt a

HSCT utáni 28. hétig. A klinikailag jelentős CMV-fertőzést úgy határozták meg, mint vagy CMV

okozta célszervi betegség kialakulását, vagy anti-CMV PET indítását a dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták, ahol eredménytelenségként azon vizsgálati alanyok eseteivel számoltak,

akiknél klinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot viraemia

miatt.

A letermovir a placebónál nagyobb hatásosságot mutatott az elsődleges végpont elemzésében (lásd

1. 5. táblázat). A –16,1%-os becsült kezelési különbség statisztikailag szignifikáns volt (egyoldalas

p-érték = 0,0005). A hatásosság terén a letermovir következetesen jobbnak mutatkozott a vizsgálati

alanyok jellemzői (életkor, nem, rassz), illetve a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázati tényezői

alapján létrehozott alcsoportok között.

5. táblázat: P040: Hatásossági eredmények a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának

kitett HSCT-recipiensek körében (OF megközelítés, FAS populáció)

Letermovir Placebo

(~200 nap (~100 nap

Paraméter letermovir) letermovir)

(N = 144) (N = 74)

n (%) n (%)

Eredménytelenség* 4 (2,8) 14 (18,9)

† Klinikailag jelentős CMV-fertőzés a 28. hétig 2 (1,4) 13 (17,6) PET indítása dokumentált CMV-viraemia 1 (0,7) 11 (14,9) alapján CMV okozta célszervbetegség 1 (0,7) 2 (2,7) Kiesés a vizsgálatból CMV-viraemiával a 28. hét 2 (1,4) 1 (1,4)

előtt

Rétegek szerint korrigált kezelési különbség

(letermovir (~200 napos letermovir)-placebo

‡

(~100 napos letermovir))

Különbség (95%-os CI) –16,1 (–25,8; –6,5)

p-érték 0,0005

• Az eredménytelenség kategóriái kölcsönösen kizárják egymást, és a kategóriák hierarchiáján

alapulnak a felsorolt sorrendben. †

A klinikailag jelentős CMV-fertőzés definíciója: CMV okozta célszervbetegség (bizonyított vagy

valószínű), illetve PET indítása dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján.

‡ A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát és p-értékét rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva (haploidentikus donor: igen vagy nem). A statisztikai szignifikancia megállapításához az egyoldalas p-értéknek ≤ 0,0249-nek kellett lennie. Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. Az OF megközelítéssel az eredménytelenséget úgy határozták meg, mint minden olyan beteget, akinél

klinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot CMV-

viraemia kapcsán a HSCT utáni 14. héttől (~100. nap) a 28. hétig (~200. nap) tartó időszakban. N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként.

P002: Felnőtt, CMV-s zeronegatív recipiensek, akik CMV-szeropozitív donortól kaptak vesét [D+/R-] Vesetranszplantált betegeknél a CMV-betegséggel szembeni prevenciós stratégiaként alkalmazott

letermovir-profilaxis hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, aktív komparátorral végzett

III. fázisú non-inferioritási vizsgálatban értékelték (P002) értékelték nagy kockázatú felnőtt vesetranszplantált betegek [D+/R-] bevonásával. A vizsgálati alanyokat randomizálták (1:1 arányban) letermovir- vagy valganciklovir-kezelésre. A letermovirt az aciklovirral párhuzamosan alkalmazták. A

valganciklovirt aciklovirt helyettesítő placebóval egyidejűleg adták. A randomizációt aszerint

rétegezték, hogy alkalmaztak-e vagy sem erősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció

során. A letermovir vagy valganciklovir adását a veseátültetést követő 0. és 7. nap között kezdték el,

és a transzplantációt követő 28. hétig (~200. napig) folytatták. Az alanyokat a transzplantációt követő

1. 52. hétig monitorozták.

Az 589 kezelt vizsgálati alany közül 292 kapott letermovirt és 297 valganciklovirt. A medián életkor 51 év volt (tartomány: 18–82 év); 72%-uk volt férfi; 84%-uk fehér bőrű; 2%-uk ázsiai; 9%-uk fekete bőrű; 17%-uk hispán vagy latin; és 60%-uk kapott vesét cadaver donortól. A transzplantáció

leggyakoribb elsődleges oka a veleszületett cisztás vesebetegség (17%), a hypertonia (16%) és a

cukorbetegség/diabéteszes nephropathia (14%) volt.

Elsődleges hatásossági végpont

A P002 elsődleges hatásossági végpontja a CMV-betegség (CMV okozta célszervbetegség vagy

CMV-szindróma, amelyet független bírálóbizottság erősített meg) incidenciája volt a transzplantációt

követő 52. hétig. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták,

ahol azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták a vizsgálatot, vagy a

meghatározott időpontban hiányoztak az adataik, nem tekintették eredménytelenségnek.

A letermovir az elsődleges végpont analízisében non-inferioritást mutatott, azaz nem bizonyult rosszabbnak a valganciklovirnál (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: P002: Hatásossági eredmények vesetranszplantált betegeknél (OF megközelítés,

FAS populáció)

Letermovir Valganciklovir

Paraméter (N = 289) (N = 297)

n (%) n (%)

CMV-betegség* az 52. hétig 30 (10,4) 35 (11,8)

Rétegek szerint korrigált kezelési különbség

†

(letermovir-valganciklovir)

‡ Különbség (95%-os CI) –1,4 (–6,5; 3,8)

* CMV-betegség, amelyet független bírálóbizottság erősített meg.

† A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva (alkalmaztak-e vagy sem

erősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció során).

‡ 10%-os non-inferioritási határt alkalmazva a letermovir nem rosszabb a valganciklovirnál. Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. Az

OF megközelítés alapján azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták a

vizsgálatot, nem tekintették eredménytelenségnek. Megjegyzés: A randomizációval a letermovir-csoportba sorolt alanyok aciklovirt kaptak herpes simplex vírus (HSV) és varicella zoster vírus (VZV) profilaxis céljából. A valganciklovir-csoportba randomizált betegek aciklovirt helyettesítő placebót kaptak. N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként.

A hatásosság minden alcsoportban – nem, életkor, rassz, régió, erősen cytolyticus, antilimfocita

immunterápia alkalmazása vagy nem alkalmazása az indukció során – hasonló volt.

Gyermekek és serdülők

P030: Allogén haemopoeticus őssejt átültetés gyermekgyógyászati recipiensei

A letermovir-profilaxist transzplantáción átesett gyermekgyógyászati recipienseknél a CMV-fertőzés

vagy -betegség megelőzési stratégiájának értékelésére a letermovir hatásosságát egy multicentrikus,

nyílt elrendezésű, egykaros IIb fázisú vizsgálatban (P030) elemezték allogén HSCT

gyermekgyógyászati recipiensei körében. A vizsgálati gyógyszert a HSCT után (a HSCT-t követő

0 − 28. napon) kezdték alkalmazni és a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A vizsgálati gyógyszert

orálisan vagy intravénásan adták; a letermovir dózisát az életkor, a testtömeg és a gyógyszerforma

alapján határozták meg.

A 63 kezelt alany közül 8 tartozott a 0–2 éves életkori tartományba, 27 fő a 2 – <12 éves, és 28 fő a

12 – <18 éves korosztályba. Kiinduláskor a résztvevők 87%-a kapott myeloablativ kezelést, 67%-uk

kapott ciklosporint, és 27%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció leggyakoribb elsődleges oka az

akut myeloid leukaemia (18%) és az aplasticus anaemia (10%) volt a teljes populációban, illetve a

kombinált immundeficiencia (37,5%) és a familiaris haemophagocytás lymphohistiocytosis (25,0%) a

2 évnél fiatalabb gyermekeknél.

Másodlagos hatásossági végpont

A P030-as vizsgálat hatásossági végpontjai másodlagosak voltak, és magukban foglalták a klinikailag

jelentős CMV-fertőzés incidenciáját a HSCT utáni 14. hétig és a HSCT utáni 24. hétig. A klinikailag

jelentős CMV-fertőzés definíciója szerint vagy a CMV okozta célszervbetegség előfordulása, vagy a

dokumentált CMV-viraemia és a beteg klinikai állapota alapján a CMV-ellenes preemptív-terápia

(PET) elindítása volt. A klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája 7,1% volt a HSCT utáni 14.

hétig, illetve 10,7% a HSCT utáni 24. hétig.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával jellemezték a letermovir farmakokinetikáját a

szájon át történő és az intravénás alkalmazást követően. A letermovir expozíciója a dózisarányosnál

nagyobb mértékben növekedett mind a szájon át történő, mind az intravénás alkalmazásnál. E

mechanizmus valószínűleg az OATP1B1/3 szaturáció/autoinhibíció. A letermovir farmakokinetikáját

meghatározták szájon át történő és intravénás alkalmazást követően is felnőtt HSCT-recipienseknél

(lásd 7. táblázat), gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél (lásd 9. és 10. táblázat), valamint szájon át történő alkalmazást követően felnőtt vesetranszplantáltaknál is (lásd 8. táblázat).

Egészséges felnőt vizsgálati alanyok A geometriai átlag dinamikus egyensúlyi állapot AUC-értéke 71 500 ng×h/ml, és Cmax-értéke 13 000 ng/ml volt a 480 mg, naponta egyszer, szájon át alkalmazott letermovirnál.

A letermovir a dinamikus egyensúlyi állapotot 9–10 nap alatt érte el, az akkumulációs arány az AUC

tekintetében 1,2, a Cmax tekintetében 1 volt.

Felnőtt HSCT-recipiensek A letermovir AUC-értéket a III. fázisú P001 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 7. táblázat). A kezelési rendeknél

jelentkező expozíció-eltérések klinikailag nem jelentősek. A hatásosság összhangban volt a

P001 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.

7. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) felnőtt HSCT-recipienseknél

Kezelési protokoll Medián (90%-os predikciós intervallum)*

480 mg szájon át adva, ciklosporin 34 400 (16 900, 73 700) nélkül

480 mg intravénásan, ciklosporin nélkül	100 000 (65 300, 148 000)
240 mg szájon át adva, ciklosporinnal	60 800 (28 700, 122 000)
240 mg intravénásan, ciklosporinnal	70 300 (46 200, 106 000)

• Populációs post-hoc predikciók a populációs PK elemzésből, III. fázis adatok felhasználásával

Veseátültetésben részesült felnőtt betegek A letermovir AUC-értékét a III. fázisú P002 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 8. táblázat). A hatásosság összhangban volt a P002 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.

8. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) veseátültetésben részesült felnőtt betegeknél

Kezelési protokoll Medián (90%-os predikciós intervallum)*

480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül 62 200 (28 900, 145 000)

240 mg szájon át adva, ciklosporinnal 57 700 (26 900, 135 000)

• A medián értékek és a 90%-os predikciós intervallumok III. fázisú vizsgálati adatok populációs

farmakokinetikai modelljének felhasználásával végzett szimuláción alapulnak egyének közötti variabilitás figyelembevételével. Megjegyzés: A letermovir farmakokinetikáját nem vizsgálták veseátültetésben részesült betegeknél

intravénás alkalmazást követően. Az intravénás alkalmazást követően várható AUC-érték azonban

hasonló a HSCT-recipienseknél az intravénás alkalmazást követő, modellezés által előre jelzett AUC-értékhez (lásd 7. táblázat).

Felszívódás

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir gyorsan felszívódott, melynek medián ideje a maximális plazmakoncentráció eléréséhez (tmax) 1,5 óra–3,0 óra volt és bifázisos módon csökkent.

Felnőtt HSCT-recipienseknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőlegesen 35%-ra becsülték a

naponta egyszer, szájon át, ciklosporin nélkül alkalmazott 480 mg letermovirnál. A biohasznosulás

egyének közötti variabilitását hozzávetőlegesen 37%-ra becsülték. Veseátültetésben részesült felnőtt

betegeknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőleg 60%-ra becsülték a naponta egyszer 480 mg letermovir szájon át, ciklosporin nélküli alkalmazásakor.

A ciklosporin hatása

Felnőtt HSCT-recipienseknél a ciklosporinnal történő együttes alkalmazás az OATP1B-gátlás miatt

emelte a letermovir plazmakoncentrációját. A letermovir biohasznosulását a betegeknél hozzávetőleg 85%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporinnal alkalmazott 240 mg letermovirnál.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a letermovir ajánlott dózisa 240 mg

naponta egyszer, legalább 30 kg testtömegű felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont).

Ha az intravénás letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2 pont).

Étkezés hatása Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir tabletta egyszeri, 480 mg-os dózisának szájon át történő alkalmazása standard magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva nem volt hatással az össz-expozícióra (AUC), és a letermovir csúcskoncentrációjának (Cmax) hozzávetőleg 30%-os emelkedését eredményezte. A letermovir tabletta szájon át alkalmazható étkezés közben vagy attól függetlenül, ahogyan ezt a klinikai vizsgálatokban tették (lásd 4.2 pont).

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál 240 mg letermovir granulátum egyszeri orális dózisa lágy ételekkel (puding vagy almapüré) történő bevétele körülbelül 13%-os és 20%-os növekedést eredményezett a letermovir össz-expozíciójában (AUC), a letermovir csúcskoncentrációja (Cmax)

tekintetében pedig körülbelül 25%-os és 33%-os növekedést eredményezett. A letermovir granulátum adható együtt lágy ételekkel, ahogy az a gyermekgyógyászati vizsgálatban is történt (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtt HSCT-recipienseknél az eloszlás átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata becslések szerint 45,5 l az intravénás alkalmazást

követően.

A letermovir in vitro nagymértékben kötődik (98,2%) a humán plazmafehérjékhez, az értékelt koncentrációs tartománytól (3 – 100 mg/l) függetlenül. Alacsonyabb koncentrációknál megfigyeltek némi szaturációt. A letermovir in vitro értékelt vér-plazma megoszlása 0,56, és független a koncentrációs tartománytól (0,1–10 mg/l).

Preklinikai eloszlási vizsgálatokban a letermovir az emésztőrendszerben, az epevezetékben és a

májban megfigyelt legmagasabb koncentrációkkal, és az agyban megfigyelt alacsony koncentrációkkal jut el a szervekhez és szövetekhez.

Biotranszformáció

A plazmában a letermovirral összefüggő összetevők többsége változatlan naiv vegyület (96,6%).

Jelentős metabolitokat nem lehet kimutatni a plazmában. A letermovir részben az UGT1A1/1A3 által

mediált glükuronidáción keresztül ürül ki.

Elimináció

A letermovir átlagos látszólagos felezési ideje hozzávetőleg 12 óra az egészséges felnőtt vizsgálati

alanyoknál, 480 mg intravénásan alkalmazott letermovir esetében. A letermovir elsődleges eliminációs

útvonalai az epén keresztül történő kiürülés, valamint a direkt glükuronidáció. A folyamat az

OATP1B1 és 3 transzporterek májba történő felvételével jár, melyet az UGT1A1/3 által katalizált

glükuronidáció követ.

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir látszólagos dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-értéke becslések szerint a felnőtt HSCT-recipienseknél 4,84 l/h, 480 mg intravénás

dózis alkalmazását követően. A CL egyének közötti variabilitása becslések szerint hozzávetőleg

24,6%.

Kiválasztás

A radioaktív izotóppal jelzett letermovir szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás

93,3%-a volt visszanyerhető a székletből. A letermovir túlnyomó része az epén keresztül ürül ki változatlan naiv vegyületként, ezen belül a székletben kis mennyiségben (a dózis 6%-a) acil-glükuronid metabolitként. A székletbe ürülő acil-glükuronid nem stabil. A letermovir vizelettel

történő kiürülése elhanyagolható volt (a dózis < 2%-a).

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Májkárosodás A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 81%-kal és 4-szer volt magasabb azoknál a felnőtt vizsgálati alanyoknál, akik közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium [CP-B], pontszám: 7–9) és súlyos fokú (Child–Pugh C stádium [CP-C], pontszám: 10–15) májkárosodásban szenvedtek, mint az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú

májkárosodásban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál klinikailag nem jelentősek.

A szabad letermovir expozíciójának kifejezett emelkedése várható azoknál a közepesen súlyos fokú

májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban is

szenvednek (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedők populációjában végzett klinikai vizsgálat A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 115%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú

2 vesekárosodásban (eGFR: 31–56,8 ml/perc/1,73 m ) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál, és

2 81%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR: 11,9–28,1 ml/perc/1,73 m) szenvedő vizsgálati alanyoknál, mint az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodás miatt klinikailag nem tekintendőek

jelentősnek. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyokat nem vizsgálták.

Vesetranszplantáció után (P002) Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 12%-kal volt magasabb az enyhe fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 60, de kisebb, mint 90 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál, 27%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 30, de kisebb, mint 60 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál és 35%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 15, de kisebb, mint 30 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál azokhoz a felnőtt vizsgálati alanyokhoz képest, akiknél a CrCl legalább 90 ml/perc volt. Ezek az eltérések nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak.

Testtömeg Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 18,7%-kal alacsonyabb a 80–100 kg testtömegű felnőtt vizsgálati alanyoknál a 67 kg testtömegűekhez képest. Vesetranszplantált felnőtt betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések (P002) alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 26%-kal alacsonyabb a 80 kg-nál nagyobb testtömegű vizsgálati alanyoknál a legfeljebb 80 kg testtömegűekhez képest. Ezek az eltérések klinikailag nem relevánsak.

Rassz Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 33,2%-kal magasabb az ázsiaiaknál, mint a fehér

bőrűeknél. Ez az eltérés klinikailag nem releváns.

Nem Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtteknél a letermovir farmakokinetikájában nincs

eltérés a nőknél a férfiakhoz képest.

Idősek

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkornak nincs hatása a letermovir farmakokinetikájára. Az életkor alapján dózismódosításra nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

A letermovir AUC-értékét gyermekgyógyászati HSCT-recipiensekre vonatkozóan populációs

farmakokinetikai elemzések alapján becsülték a P030-as vizsgálatban megfigyelt PK-adatok

felhasználásával (lásd 9. és 10. táblázat). A gyermekgyógyászati HSCT-recipiensek expozíciói minden

testtömegtartományban belül vannak a felnőtt HSCT-recipienseknél elért, referenciaként szolgáló

expozíciók tartományán (lásd 7. táblázat).

9. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) szájon át történő alkalmazás után

gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél

Orális dózis, Medián (90%-os Medián (90%-os

Orális dózis,

Testtömeg ciklosporin predikciós predikciós

ciklosporinnal

nélkül intervallum)* intervallum)*

39100 49 100 30 kg és több 480 mg 240 mg (18700–81 300) (23 200–104 000)

38900 51 000 15 kg-tól < 30 kg-ig 240 mg 120 mg (20200–74 300) (26 600–98 200)

32 000 41 600 7,5 kg-tól < 15 kg-ig 120 mg 60 mg (16 700–59 300) (22 300–81 100)

30 600 39 000 5 kg-tól < 7,5 kg-ig 80 mg 40 mg (16 200–55 000) (20 600–72 000)

• A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a

gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével, egyének közötti variabilitással.

10. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) intravénás alkalmazás után

gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél

Intravenás

Medián (90%-os Intravenás Medián (90%-os

dózis,

Testtömeg előrejelzési dózis, előrejelzési

ciklosporin

intervallum)* ciklosporinnal intervallum)*

nélkül

111 000 59800 30 kg és több 480 mg 240 mg (55 700–218 000) (28400–120 000)

57 200 61100 15 kg-tól <30 kg-ig 120 mg 120 mg (29 700–113 000) (29900–121 000)

7,5 kg-tól <15 kg- 46 000 49200 60 mg 60 mg ig (24 300–83 900) (25800–93 800)

43 400 45900 5 kg-tól <7,5 kg-ig 40 mg 40 mg (24 300–81 000) (24900–82 200)

• A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a

gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével, egyének közötti variabilitással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxicitás

Irreverzibilis testicularis toxicitást csak patkányoknál figyeltek meg, az ajánlott humán dózis (RHD, recommended human dose) mellett embereknél megfigyelt expozíciós szinteket ≥ 3-szorosan meghaladó szisztémás expozíciós szintek (AUC) mellett. E toxicitást a tubuli seminiferi degeneráció, az oligospermia és a mellékherékben található sejttörmelék jellemezte, csökkent here- és mellékhere-tömeggel. Patkányoknál nem fordult elő heretoxicitás az RHD mellett embereknél megfigyelt expozíciós szintekhez hasonló szisztémás expozíciós szintek (AUC) mellett. Egereknél és majmoknál nem figyeltek meg heretoxicitást a legmagasabb dózisoknál, az RHD mellett embereknél megfigyelt expozíciós szinteket legfeljebb 4-szeresen és 2-szeresen meghaladó expozíciós szintek mellett vizsgálva. E jelenség emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert.

Ismert, hogy a hidroxipropil-betadex vese vakuolizációt okozhat patkányoknál intravénás alkalmazásnál, naponta 50 mg/ttkg-nál nagyobb dózisokban. Vakuolizációt figyeltek meg a naponta 1500 mg/ttkg hidroxipropil-betadexszel (a ciklodextrin segédanyaga) formulált letermovirt intravénásan kapó patkányok veséjében.

A hidroxipropil-betadex parenterális alkalmazása ≥ 2000 mg/ttkg dózisban több állatfajnál

hallásvesztéssel jár a belső fül károsodásából eredően. Összehasonlításképpen, az hidroxipropil-

betadex maximális dózisa (120 mg/ttkg) a maximálisan ajánlott humán dózisban (MRHD)

(120 mg/ttkg) alkalmazott intravénás PREVYMIS-ben nem társult hallásvesztéssel egyetlen

állatkísérletben sem. A hatóanyag, a letermovir jelen tudásunk szerint nem okoz ototoxicitást.

Karcinogenitás A RasH2 transzgenikus (Tg.RasH2) egerekkel végzett, 6 hónapig tartó orális karcinogenitási

vizsgálatban nem mutattak ki humán vonatkozásban releváns tumorképződést a vizsgált legmagasabb

dózisig, amely hímek esetében 150 mg/ttkg/nap, nőstények esetében 300 mg/ttkg/nap volt.

Mutagenitás

A letermovir nem volt genotoxikus egy in vitro vagy in vivo vizsgálatsorozatban, beleértve a mikrobás mutagenezis vizsgálatokat, kromoszóma aberrációs vizsgálatot kínai hörcsög ovárium sejtekben, és egy in vivo egér mikronukleus vizsgálatot is.

Reprodukció

Termékenység

A patkányokon végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatokban a letermovir nem

volt hatással a nőstények termékenységére. Hím patkányoknál csökkent spermakoncentrációt,

csökkent sperma mozgásképességet és csökkent termékenységet figyeltek meg az RHD mellett embereknél megfigyelt AUC értéket ≥ 3-szorosan meghaladó szisztémás expozíciós szintek mellett

(lásd az „Általános toxicitás” c. részt).

Letermovirt kapó majmoknál nem igazoltak heretoxicitást a kórszövettani vizsgálatok, a herék méretének mérése, a vér hormonszintjének elemzése (follikulus-stimuláló hormon, inhibin B és tesztoszteron) és a sperma vizsgálata (spermaszám, -mozgásképesség és -morfológia) alapján az RHD mellett embereknél megfigyelt AUC értéket hozzávetőleg 2-szeresen meghaladó szisztémás expozíciós szintek mellett.

Fejlődés

Patkányoknál anyai toxicitást (beleértve a csökkent testtömeg-gyarapodást) figyeltek meg a naponta adott 250 mg/ttkg dózisnál (az RHD mellett megfigyelt AUC-érték hozzávetőleg 11-szerese), az utódoknál késleltetett csontosodással járó csökkent magzati testtömeget, enyhén oedemás magzatokat, valamint a rövidebb köldökzsinór, a csigolya-, a borda- és a medencecsont-eltérések és malformációk gyakoribb előfordulását állapították meg. A naponta adott 50 mg/ttkg dózisnál (az RHD mellett

megfigyelt AUC-érték hozzávetőleg 2,5-szerese) nem figyeltek meg anyai vagy fejlődésre gyakorolt

hatásokat.

Nyulaknál anyai toxicitást (beleértve a mortalitást és a vetéléseket is) figyeltek meg a naponta adott 225 mg/ttkg dózisnál (az RHD mellett megfigyelt AUC-érték hozzávetőleg 2-szerese); az

utódoknál a csigolya- és a borda-malformációk és eltérések gyakoribb előfordulását állapították meg.

A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a letermovirt szájon át adták vemhes patkányoknak. Nem

figyeltek meg fejlődési toxicitást a vizsgált legmagasabb expozíciós szintig (az RHD mellett

megfigyelt AUC-érték 2-szerese).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hidroxipropil-betadex (ciklodextrin) nátrium-klorid nátrium-hidroxid (E524) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Inkompatibilis gyógyszerek

A PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz fizikailag inkompatibilis az amiodaron-hidrokloriddal, az amfotericin B-vel (liposzómás), az aztreonámmal, a cefepim-hidrokloriddal, a ciprofloxacinnal, a ciklosporinnal, a diltiazem-hidrokloriddal, a filgrasztimmal, a gentamicin-szulfáttal, a levofloxacinnal, a linezoliddal, a lorazepámmal, a midazolám-hidrogén-kloriddal, a mikofenolát mofetil-hidrokloriddal, az ondanszetronnal és a palonoszetronnal.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Inkompatibilis infúziós zsákok és infúziósszerelék-anyagok

A PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz inkompatibilis a di(2-etilhexil)-ftalát (DEHP) lágyító adalékanyagokat tartalmazó és a poliuretán-tartalmú infúziós szerelékkel.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt infúziós zsákokkal és infúziósszerelék-anyagokkal alkalmazható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg: 3 év Felbontás után: azonnal fel kell használni

A hígított oldat tárolása

Felhasználásra kész állapotban kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on tárolva 48 órán át, és 2 °C – 8 °C között tárolva 48 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítmény nem

kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti tárolási idő és feltételek betartása a felhasználó

felelőssége, és általában nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C – 8 °C között tárolva, kivéve, ha a hígítást

ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú (30 ml) átlátszó, üvegből készült injekciós üveg, 20 mm-es, fluorozott bevonatú, klórbutil gumidugóval, és lepattintható alumínium kupakkal, mely 12 ml (középzöld színű kupak) vagy 24 ml (sötétkék kupak) oldatot tartalmaz.

Kiszerelés: 1 injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A PREVYMIS injekciós üvegek egyszeri alkalmazásra valók.

Elkészítés

A PREVYMIS koncentrátumot oldatos infúzióhoz az intravénás alkalmazás előtt hígítani kell.

Hígítás előtt ellenőrizze, hogy az injekciós üvegben nem láthatók-e részecskék, illetve elszíneződés. A

PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz átlátszó, színtelen folyadék és tartalmazhat néhány

apró, a készítményre jellemző áttetsző vagy fehér részecskét. Ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy

néhány apró, áttetsző vagy fehér részecskén kívül egyéb anyagot tartalmaz, ne használja fel az injekciós üveg tartalmát.

Ne alkalmazza a PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt poliuretán-tartalmú vagy di(2-etilhexil)-ftalát (DEHP) lágyító adalékanyagokat tartalmazó infúziós zsákkal és infúziós szerelékkel. A ftalátmentes anyagok DEHP-mentesek is.

Ne rázza fel a PREVYMIS-t tartalmazó injekciós üveget!

A 480 mg-os vagy a 240 mg-os dózis elkészítéséhez töltse a PREVYMIS koncentrátum oldatos

infúzióhoz egy egyadagos injekciós üvegének tartalmát (vagy 12 ml-t [240 mg-os dózis] vagy 24 ml-t

[480 mg-os dózis]) egy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy

5%-os glükóz-oldatot tartalmazó, 250 ml-es, előretöltött infúziós zsákba, és óvatos felfordítással

elegyítse a hígított oldatot. Ne rázza fel! Ha egy injekciós üveg tartalmát hozzáadjuk egy 250 ml-es

előretöltött infúziós zsákhoz, a letermovir végső koncentrációja vagy 0,9 mg/ml (240 mg-os dózis)

vagy 1,8 mg/ml (480 mg-os dózis).

A 120 mg-os vagy 60 mg-os dózis esetén, készítse el a PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz

készítményt a 11. táblázat szerint, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos

injekcióval vagy 5%-os glükóz-oldattal, és óvatos felfordítással elegyítse a hígított oldatot. Ne rázza

fel!

A 40 mg-os dózis esetén, készítse el a PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt a

1. 12. táblázat szerint, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os

glükóz-oldattal, és óvatos felfordítással elegyítse a hígított oldatot. Ne rázza fel!

11. táblázat: A PREVYMIS intravénás oldat elkészítése 120 mg-os vagy 60 mg-os dózishoz

20 mg/mlPREVYMIS Végső

Intravénás Végső

koncentrátum oldatos infúzióhoz letermovir-

dózis infúziós térfogat

térfogata koncentráció

120 mg 6 ml a 20 mg/ml-es oldatból 75 ml 1,6 mg/ml

60 mg 3 ml a 20 mg/ml-es oldatból 50 ml 1,2 mg/ml

12. táblázat: A PREVYMIS intravénás oldat elkészítése 40 mg-os dózishoz

Végső

Intravénás 2 mg/ml-es PREVYMIS-hígítás Végső

letermovir-

dózis (1:10)* infúziós térfogat

koncentráció

40 mg 20 ml a 2 mg/ml-es oldatból 20 ml 2 ml

• A 2 mg/ml-es PREVYMIS-hígítás elkészítéséhez adjunk 5 ml-t a 20 mg/ml-es PREVYMIS

koncentrátumból 45 ml infúziós oldathoz (9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció vagy 5%-os glükóz-oldat) és keverjük össze óvatosan.

A hígítást követően a PREVYMIS oldata átlátszó, színtelen - sárga színű. Ezen a tartományon belül a

színeltérések nem befolyásolják a készítmény minőségét. Beadás előtt a hígított oldatot ellenőrizni

kell, hogy nem láthatók-e benne részecskék, illetve elszíneződés. Semmisítse meg a hígított oldatot, ha

az zavaros, elszíneződött vagy néhány apró, áttetsző vagy fehér részecskén kívül egyéb anyagot tartalmaz.

Alkalmazás

Lásd 4.2 pont.

A hígított PREVYMIS oldatot steril 0,2 mikronos vagy 0,22 mikronos, szerelékbe épített

poliéterszulfon (PES) szűrőn keresztül kell beadni.

Kompatibilis infúziós oldatok és egyéb gyógyszerek

A PREVYMIS koncentrátum oldatos infúzióhoz kompatibilis a 0,9%-os nátrium-klorid- és az 5%-os glükóz-oldattal.

A PREVYMIS-t nem szabad ugyanazon az infúziós szereléken (vagy kanülön) keresztül, más gyógyszerekkel és oldószer kombinációkkal együtt alkalmazni, kivéve az alább felsoroltakat.

A kompatibilis gyógyszerek listája a PREVYMIS és a gyógyszerek* 0,9%-os nátrium-klorid-

oldatban történő elkészítése esetén

•	Ampicillin-nátrium	•	Flukonazol
•	Ampicillin-nátrium/Szulbaktám-nátrium	•	Humán inzulin
•	Antitimocita-globulin	•	Magnézium-szulfát
•	Kaszpofungin	•	Metotrexát
•	Daptomicin	•	Mikafungin

• Fentanil-citrát

* Olvassa el a készítmények alkalmazására vonatkozó információkat, hogy meggyőződjön az

ugyanazon a szereléken keresztül történő együttes alkalmazás kompatibilitásáról.

A kompatibilis gyógyszerek listája a PREVYMIS és a gyógyszerek* 5%-os glükóz-oldatban

történő elkészítése esetén

†

•	Amfotericin B (lipid komplex)	•	Hidrokortizon-nátrium-szukcinát
•	Anidulafungin	•	Morfin-szulfát
•	Cefazolin-nátrium	•	Noradrenalin-bitartarát
•	Ceftarolin	•	Pantoprazol-nátrium
•	Ceftriaxon-nátrium	•	Kálium-klorid
•	Doripenem	•	Kálium-foszfát
•	Famotidin	•	Takrolimusz
•	Folsav	•	Telavancin
•	Ganciklovir-nátrium	•	Tigeciklin

* Olvassa el a készítmények alkalmazására vonatkozó információkat, hogy meggyőződjön az

ugyanazon a szereléken keresztül történő együttes alkalmazás kompatibilitásáról.

† Az amfotericin B (lipid komplex) kompatibilis a PREVYMIS-szel. Azonban az amfotericin B (liposzómás) inkompatibilis (lásd 6.2 pont).

Kompatibilis infúziós zsákok és infúziósszerelék-anyagok

A PREVYMIS kompatibilis a következő infúziós zsákokkal és infúziósszerelék-anyagokkal. Nem

szabad használni azokat az infúziós zsákokat vagy infúziósszerelék-anyagokat, amelyek nem szerepelnek az alább felsoroltak között.

Infúziós zsák anyagok Poli(vinil-klorid) (PVC), etilén-vinil-acetát (EVA) és poliolefin (polipropilén és polietilén)

Infúziósszerelék-anyagok PVC, polietilén (PE), polibutadién (PBD), szilikon gumi (SR), sztirol-butadién-kopolimer (SBC), sztirol-butadién-sztirol-kopolimer (SBS), polisztirol (PS)

Lágyító adalékanyagok Trisz-(2-etil-hexil)-trimellitát (TOTM), benzil-butil-ftalát (BBP)

Katéterek Sugárfogó poliuretán

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1245/003 EU/1/17/1245/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. augusztus 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

PREVYMIS 20 mg granulátum tasakban

PREVYMIS 120 mg granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

PREVYMIS 20 mg granulátum tasakban

20 mg letermovirt tartalmaz tasakonként.

PREVYMIS 120 mg granulátum tasakban

120 mg letermovirt tartalmaz tasakonként.

Ismert hatású segédanyagok

1,7 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) tartalmaz 20 mg-os tasakonként. 9,9 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) tartalmaz 120 mg-os tasakonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum tasakban (granulátum)

Bézsszínű granulumok körülbelül 2 mm-es átmérővel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A PREVYMIS a cytomegalovírus (CMV)-reaktiváció és -betegség profilaxisára javallott allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT, haematopoietic stem cell transplant) részesült, CMV-szeropozitív [R+] felnőttek és legalább 5 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára.

A PREVYMIS a CMV-betegség profilaxisára javallott olyan CMV-szeronegatív felnőtt, illetve legalább 40 kg testtömegű gyermekgyógyászati transzplantáltaknál, akik CMV-szeropozitív donortól [D+/R-] származó vesét kaptak.

A vírusellenes szerek megfelelő alkalmazásáról szóló hivatalos útmutatást figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A letermovir-kezelést az allogén haemopoeticus őssejt átültetésben vagy veseátültetésben részesült betegek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

A letermovir elérhető filmtabletta (240 mg és 480 mg), valamint koncentrátum oldatos infúzióhoz (240 mg és 480 mg) gyógyszerformákban is.

A letermovir tabletta, granulátum tasakban és koncentrátum oldatos infúzióhoz gyógyszerformái a

kezelőorvos megítélése szerint helyettesíthetők egymással. Az orális és intravénás gyógyszerformák

közötti váltáskor a dózis módosítására lehet szükség 30 kg testtömeg alatti gyermekgyógyászati

betegek esetében. Az adagolási információkat lásd a letermovir koncentrátum oldatos infúzióhoz

gyógyszerforma alkalmazási előírásában.

HSCT A letermovir-kezelést a HSCT után kell megkezdeni. A letermovir-kezelés megkezdhető a

transzplantáció napján, illetve legkésőbb 28 nappal a HSCT után. A letermovir-kezelés megkezdhető a

graft megtapadása előtt és után is. A letermovirral végzett profilaxist a HSCT-t követő 100 napon át folytatni kell.

A HSCT-t követően tartósan, 100 napnál hosszabban alkalmazott letermovirral végzett profilaxis előnyös hatású lehet néhány, a késői CMV-reaktiváció tekintetében jelentős kockázatú betegnél (lásd 5.1 pont). A letermovir 200 napnál tovább tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát klinikai vizsgálatokban nem értékelték.

Legalább 30 kg testtömegű felnőtt, gyermek és serdülő HSCT-recipiensek

Az ajánlott letermovir-dózis 480 mg naponta egyszer, amely négy 120 mg-os tasak tartalmának bevételével történhet.

Dózismódosítás legalább 30 kg testtömegű felnőtt, gyermek és serdülő HSCT-r ecipienseknél

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

• A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir

következő dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni.

• A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő

dózisát naponta egyszer 480 mg-ra kell emelni.

• A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs

szükség a letermovir dózisának módosítására.

HSCT-recipiens, 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekgyógyászati betegek

A 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára ajánlott letermovir-dózis az

1. 1. táblázatban látható (lásd 5.2 pont). A letermovir naponta egyszer alkalmazandó.

Ha a beteg képes tablettát lenyelni, a letermovir filmtabletta alkalmazható. Az adagolási információkat lásd a letermovir filmtabletta alkamazási előírásában.

Dózismódosítás HSCT-recipiens, 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél

Az orális letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát az

1. I. táblázatban leírtak szerint kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

• A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovirt – a

következő dózisnál – a napi orális dózisban kell alkalmazni a ciklosporin együtt (lásd

1. 1. táblázat).

• A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovirt – a

következő dózisnál – a napi orális dózisban kell alkalmazni, ciklosporin nélkül (lásd 1. táblázat).

• A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs

szükség a letermovir dózisának módosítására.

1. táblázat: A letermovir granulátum tasakban ajánlott dózisa ciklosporinnal vagy a nélkül

30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél

Ciklosporin nélkül Ciklosporinnal együtt

Naponta egyszer Naponta egyszer

Testtömeg Napi orális alkalmazandó Napi orális alkalmazandó

dózis letermovir dózis letermovir

tasakok száma tasakok száma

15 kg-tól Két 120 mg-os Egy 120 mg-os 240 mg 120 mg <30 kg-ig tasak tasak

7,5 kg-tól Egy 120 mg-os Három 20 mg- 120 mg 60 mg <15 kg-ig tasak os tasak

5 kg-tól Négy 20 mg-os Két 20 mg-os 80 mg 40 mg <7,5 kg-ig tasak tasak

Veseátültetés A letermovir-kezelést a transzplantáció napján, de legkésőbb 7 nappal a vesetranszplantáció után el

kell kezdeni és a transzplantációt követően 200 napon át folytatni kell.

Vesetranszplantált felnőtt és legalább 40 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek

Az ajánlott letermovir-dózis 480 mg naponta egyszer, amely történhet négy darab 120 mg-os tasak tartalmának bevételével.

Dózismódosítás vesetranszplantált felnőtt és legalább 40 kg testtömegű gyermekgyógyászati

betegeknél

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát naponta egyszer

240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

• A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir

következő dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni.

• A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő

dózisát naponta egyszer 480 mg-ra kell emelni.

• A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs

szükség a letermovir dózisának módosítására.

Kihagyott dózis A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha kihagyják a letermovir egy dózisát, vegyék azt be, amint eszükbe jut. Ha a következő dózis bevételének idejéig nem jut eszükbe, a kihagyott dózist nem

szabad utólag bevenni, és a szokásos adagolásra kell visszatérni. A betegeknek a következő bevételkor

nem szabad kétszeres dózist bevenniük vagy az előírt dózisnál többet bevenniük.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A letermovir életkor alapján történő dózismódosítására nincs szükség (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás A letermovir dózismódosítására az enyhétől (Child–Pugh A stádium) közepesen súlyos fokúig (Child–

Pugh B stádium) terjedő májkárosodás alapján nincs szükség. A letermovir nem ajánlott súlyos fokú

(Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek részére (lásd 5.2 pont).

Egyszerre fennálló máj- és vesekárosodás A letermovir alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a közepesen súlyos fokú májkárosodás közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodással társul (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A letermovir dózismódosítása nem ajánlott enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú

vesekárosodásban szenvedő betegeknél. ESRD-ben (end stage renal disease, végstádiumú

vesebetegség) szenvedő, dializált vagy dialízisben nem részesülő betegeknél az adagolásra

vonatkozóan nem adható ajánlás. ESRD-ben szenvedő betegeknél a hatásosságot és biztonságosságot

nem bizonyították.

Gyermekek és serdülők

A letermovir biztonságosságát és hatásosságát 5 kg alatti testtömegű, HSCT-ben részesült betegek, illetve 40 kg testtömeg alatti vesetranszplantált betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Veseátültetett, 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén az adagolásra vonatkozóan nem adható farmakokinetikai/farmakodinamikai extrapolációval alátámasztott ajánlás.

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra (a beteg lenyelheti vagy tápszondán keresztül kaphatja).

A letermovir granulátum orálisan alkalmazható 1-3 teáskanál lágy ételben elkeverve vagy nasogatricus szondán (NG, nasogastric tube) vagy gyomorszondán (G tube, gastric tube) keresztül (lásd 6.6 pont). Nem szabad összetörni vagy szétrágni, mert ezeket a lehetőségeket nem vizsgálták. Szabad további táplálékot fogyasztani a gyógyszer alkalmazása után.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Pimoziddal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ergot-alkaloidokkal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor:

• a dabigatránnal, atorvasztatinnal, szimvasztatinnal, rozuvasztatinnal vagy pitavasztatinnal

történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A CMV-DNS monitorozása HSCT-ben részesült recipienseknél

Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban (P001) a negatív CMV-DNS teszteredménnyel rendelkező, HSCT-ben részesült betegeknél a letermovir biztonságosságát és hatásosságát a profilaxis megkezdése

előtt állapították meg. A CMV-DNS-t a transzplantációt követő 14. hétig hetente, majd ezt követően a

1. 24. hétig minden második héten monitorozták. Klinikailag jelentős CMV-DNS vérszint (DNAemia)

vagy megbetegedés esetén a letermovir profilaxist leállították, és standard, preemptív terápiát (PET)

vagy kezelést kezdtek meg. Azoknál a letermovir profilaxist megkezdő betegeknél, akiknél a

CMV-DNS teszt később pozitív eredményt mutatott, a profilaxis akkor folytatódhatott, ha a preemptív

terápia kritériumai nem teljesültek (lásd 5.1 pont).

Mellékhatások vagy csökkent terápiás hatás kockázata gyógyszer-interakciók miatt

A letermovir és bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása ismert vagy potenciálisan jelentős

gyógyszer-interakciókhoz vezehet. Ezek némelyike eredményezhet:

• az együttesen alkalmazott gyógyszerek vagy a letermovir nagyobb expozíciójából eredő,

klinikailag jelentős lehetséges mellékhatásokat.

• az együttesen alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak jelentős csökkenését, ami az

együttesen alkalmazott gyógyszer csökkent terápiás hatásához vezethet.

Az 2. táblázatban találhatóak az ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciók

megelőzésére vagy kezelésére vonatkozó információk, beleértve az adagolásra vonatkozó ajánlásokat

is (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Gyógyszerinterakciók

A letermovir körültekintéssel alkalmazandó szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerekkel

(pl. alfentanil, fentanil és kinidin), mivel az együttes alkalmazás a CYP3A szubsztrátok plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Szoros monitorozás és/vagy az együttesen alkalmazott CYP3A szubsztrátok dózisának módosítása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Általában a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz fokozott monitorozása ajánlott a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során (lásd 4.5 pont), valamint 2 hétig a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatását követően.

A letermovir az enzimek és transzporterek közepesen erős induktora. Az indukció néhány metabolizált

és transzportált gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenését idézheti elő (lásd 4.5 pont). Emiatt a vorikonazol terápiás gyógyszerszint-monitorozása ajánlott. A dabigatrán csökkent hatásosságának

kockázata miatt kerülendő a dabigatrán együttes alkalmazása.

A letermovir növelheti az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációját, például sok sztatinét (lásd 4.5 pont és 2. táblázat).

Segédanyagok

A PREVYMIS laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Általános információk a különböző letermovir kezelési tervek közötti expozíciós különbségekről

-A letermovir becsült plazmaexpozíciója az alkalmazott adagolási rend függvényében változó (lásd a táblázatot az 5.2 pontban). Emiatt a letermovirra vonatkozó gyógyszerinterakciók klinikai

következményei függnek az alkalmazott letermovir kezelési rendtől, valamint attól, hogy a letermovirt

ciklosporinnal kombinálják vagy sem. -A ciklosporin és a letermovir kombinációja az önmagában alkalmazott letermovirhoz képest az együttesen adott gyógyszerekre gyakorolt kifejezettebb vagy további hatásokat eredményezhet (lásd

1. 2. táblázat).

Egyéb gyógyszerek hatása a letermovirra

A letermovir in vivo eliminációs útvonalai az epén keresztül történő kiürülés és a glükuronidáció.

Ezeknek az útvonalaknak a relatív jelentősége ismeretlen. Mindkét eliminációs útvonal a

hepatocytákba történő aktív felvétellel jár az OATP1B1/3 hepaticus felvétel transzportereken

keresztül. A felvételt követően a letermovir glükuronidációját az UGT1A1 és UGT1A3 mediálja. Úgy

tűnik, hogy a P-gp- és a BCRP-mediált efflux hatással van a letermovirra a májban és a belekben is (lásd 5.2 pont).

Gyógyszermetabolizáló enzimek vagy transzporterek induktorai

Nem javasolt a letermovir együttes alkalmazása (ciklosporinnal kombinációban vagy anélkül) erős és

közepesen erős (pl.: P-gp) transzporterinduktorokkal és/vagy (pl: UGT) enziminduktorokkal, mivel ez szubterápiás letermovir-expozíciót eredményezhet (lásd 2. táblázat). -Az erős induktorok közé tartozik a rifampicin, a fenitoin, a karbamazepin, a rifabutin és a fenobarbitál.

-A közepesen erős induktorok közé tartozik a tioridazin, a modafinil, a ritonavir, a lopinavir, az

efavirenz és az etravirin.

Rifampicinnel történő együttes alkalmazás a letermovir plazmakoncentrációinak kezdeti, klinikailag

nem jelentős emelkedését okozta (az OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlása miatt), amit klinikailag releváns csökkenés követett a letermovir plazmakoncentrációiban (a P-gp/UGT indukálása miatt) a rifampicin-adagolás folytatása során (lásd 2. táblázat).

Egyéb készítmények letermovirra gyakorolt további hatásai, amelyek a ciklosporinnal történő együttes

alkalmazáskor jelentősek

OATP1B1- vagy 3-inhibitorok A letermovir együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek OATP1B1/3 transzporterek gátlói, emelkedett letermovir plazmakoncentrációkat eredményezhet. A letermovir ciklosporinnal (erős

OATP1B1/3 gátló) történő együttes alkalmazásakor, a letermovir ajánlott dózisa legalább 30 kg

testtömegű felnőttek, gyermekek és serdülők számára 240 mg naponta egyszer (lásd 2. táblázat és 4.2 és 5.2 pont). Ha az orális letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Körültekintően kell eljárni az egyéb OATP1B1/3-inhibitorok ciklosporinnal kombinált letermovirral történő együttes alkalmazásakor. -Az OATP1B1-inhibitorok közé tartozik például a gemfibrozil, az eritromicin, a klaritromicin és számos proteáz-inhibitor (atazanavir, szimeprevir).

P-gp/BCRP-inhibitorok Az in vitro eredmények azt mutatják, hogy a letermovir a P-gp/BCRP szubsztrátja. Nem voltak klinikailag jelentősek azok a változások, amelyek az itrakonazol általi P-gp/BCRP gátlás miatt következtek be a letermovir plazmakoncentrációkban.

A letermovir hatása egyéb gyógyszerekre

Gyógyszerek, amelyek elsősorban metabolizmuson keresztül eliminálódnak vagy amelyekre hatással

van az aktív transzport A letermovir in vivo enzimek és transzporterek általános induktora. Amennyiben egy bizonyos enzim vagy transzporter gátlása nem következik be (lásd alább), indukció várható. Emiatt a letermovir

potenciálisan csökkent plazmaexpozíciót, és esetleg az együttesen alkalmazott, főleg metabolizmuson

keresztül vagy aktív transzport által kiürülő gyógyszerek csökkent hatásosságát idézheti elő.

Az indukciós hatás mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal történő

együttes alkalmazástól. A teljes indukciós hatás a letermovir-kezelés 10–14. napja után várható. Egy

bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez szükséges idő szintén

befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt.

In vitro a letermovir a CYP3A, a CYP2C8, a CYP2B6, a BCRP, az UGT1A1, az OATP2B1 és az

OAT3 inhibitora in vivo jelentős koncentrációknál. Rendelkezésre állnak a CYP3A4-re, a P-gp-re, az

OATP1B1/3-ra és ezen kívül a CYP2C19-re gyakorolt nettó hatást értékelő in vivo vizsgálatok. Az egyéb felsorolt enzimekre és transzporterekre gyakorolt in vivo nettó hatás nem ismert. A részletes információkat lásd alább.

Nem ismert, hogy a letermovir hatással lehet-e a piperacillin/tazobaktám-, amfotericin B- és mikafungin-expozícióra.A letermovir és e gyógyszerek közötti potenciális interakciót nem vizsgálták. Az indukció miatt csökkent expozíció elméleti kockázata fennáll, azonban a hatás mértéke, és ezáltal a

klinikai jelentősége jelenleg ismeretlen.

A CYP3A által metabolizált gyógyszerek A letermovir in vivo a CYP3A közepesen erős inhibitora. A letermovir szájon át alkalmazott midazolámmal (egy CYP3A szubsztrát) történő együttes alkalmazása 2–3-szorosan emelkedett midazolám plazmakoncentrációkat eredményez. A letermovir együttes alkalmazása a kombinációban adott CYP3A szubsztrátok plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős mértékű emelkedését eredményezheti (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

-Ilyen gyógyszerek például bizonyos immunszuppresszánsok (pl.: ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz), a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és az amiodaron (lásd 2. táblázat). A pimozid és az ergot-alkaloidok ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).

A CYP3A gátló hatásának mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal

történő együttes alkalmazástól.

Az időfüggő gátlás és az egyidejű indukció miatt lehet, hogy nettó enzimgátló hatás csak a 10–14. nap

után érhető el. Egy bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez

szükséges idő befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt

is. A kezelés befejezésekor a gátló hatás megszűnése 10–14 napot vesz igénybe. Ha monitorozást

alkalmaznak, ez a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során ajánlott

(lásd 4.4 pont), valamint 2 hétig a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatását követően is.

Az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek A letermovir az OATP1B1/3 transzporterek gátlója. A letermovir alkalmazása az együttesen alkalmazott OATP1B1/3 szubsztrát gyógyszerek plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős

mértékű emelkedését eredményezheti.

-Ilyen gyógyszerek például a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, a fexofenadin, a repaglinid és a gliburid (lásd 2. táblázat). A ciklosporin nélkül alkalmazott letermovir-kezelési rendekkel

összehasonlítva az intravénás alkalmazást követően kifejezettebb a hatás, mint szájon át adott

letermovirnál. A letermovir ciklosporinnal (egy potens OATP1B1/3-inhibitor) történő együttes alkalmazásakor az

OATP1B1/3 gátlás mértéke az együttesen alkalmazott gyógyszereknél valószínűleg nagyobb. Ezt

figyelembe kell venni a letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor egy OATP1B1/3

szubsztráttal történő kezelés során.

A CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek A letermovir együttes alkalmazása vorikonazollal (egy CYP2C19 szubsztrát) jelentősen csökkent vorikonazol plazmakoncentrációkat eredményez, ami azt mutatja, hogy a letermovir indukálja a CYP2C19-et. Várhatóan a CYP2C9 szintén indukálódik. A letermovir csökkentheti a CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 szubsztrátok expozícióját, amely ezek terápiásnál alacsonyabb vérszintjéhez vezethet. -Ilyen gyógyszerek például a warfarin, a vorikonazol, a diazepám, a lanzoprazol, az omeprazol, az ezomeprazol, a pantoprazol, a tilidin és a tolbutamid (lásd 2. táblázat). A hatás várhatóan kevésbé kifejezett a ciklosporin nélkül szájon át adott letermovirnál, mint a ciklosporinnal vagy anélkül intravénásan adott letermovirnál vagy a ciklosporinnal szájon át alkalmazott letermovirnál. Ezt egy CYP2C9 vagy egy CYP2C19 szubsztráttal történő kezelés alatt a letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor figyelembe kell venni. Lásd még fent az indukcióról

szóló általános információkat az interakciók időtartamával kapcsolatban.

A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek A letermovir in vitro gátolja a CYP2C8-at de indukciós potenciálja alapján indukálhatja is a CYP2C8-at. Az in vivo nettó hatás ismeretlen.

-A főleg CYP2C8 által eliminált gyógyszerre példa a repaglinid (lásd 2. táblázat). A repaglinid és a

ciklosporinnal vagy anélkül adott letermovir együttes alkalmazása nem ajánlott.

A bélben a P-gp által transzportált gyógyszerek A letermovir az intestinalis P-gp induktora. A letermovir alkalmazása az olyan együttesen alkalmazott

gyógyszerek plazmakoncentrációinak klinikailag jelentős csökkenéséhez vezethet, amelyeket a bélben

főként a P-gp transzportál. Ilyen például a dabigatrán és a szofoszbuvir.

A CYP2B6, UGT1A1 által metabolizált vagy a BCRP vagy OATP2B1 által transzportált gyógyszerek A letermovir in vivo egy általános induktor, azonban megfigyelték azt is, hogy in vitro a CYP2B6-ot, az UGT1A1-et, a BCRP-t és az OAT2B1-et gátolja. Az in vivo nettó hatás ismeretlen. Emiatt a

letermovirral történő együttes alkalmazáskor emelkedhet vagy csökkenhet az olyan gyógyszerek

plazmakoncentrációja, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai.

Ajánlott lehet a további monitorozás. Olvassa el az ilyen készítmények alkalmazási előírását.

-A CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek közé tartozik például a bupropion. -Az UGT1A1 által metabolizált gyógyszerek például a raltegravir és a dolutegravir. -A BCRP által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a rozuvasztatin és a szulfaszalazin. -Az OATP2B1 által transzportált gyógyszer például a celiprolol.

Az OAT3 vesetranszporter által transzportált gyógyszerek Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a letermovir az OAT3 inhibitora, tehát a letermovir in vivo OAT3-inhibitor lehet. Az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációja megnövekedhet. -Az OAT3 által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a ciprofloxacin, a tenofovir, az imipenem és a cilasztatin.

Általános információk

Amennyiben a letermovir-kezelés miatt az együttesen alkalmazott gyógyszerek dózismódosítására

kerül sor, az adagolást a letermovir-kezelés befejezését követően vissza kell állítani. A dózismódosítás

az alkalmazási mód vagy az immunszuppresszáns váltásakor is szükséges lehet.

A 2. táblázat tartalmazza a megállapított vagy a lehetséges, klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók

felsorolását. Az ismertetett gyógyszerinterakciók a letermovirral felnőttek körében végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy olyan várható gyógyszerinterakciók, amelyek a letermovirral

összefüggésben fordulhatnak elő (lásd 4.3, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

2. táblázat: Interakciók és az adagolásra vonatkozó ajánlások egyéb gyógyszerekkel történő

együttes alkalmazáskor. Megjegyzés: a táblázat nem teljeskörű, de a klinikailag jelentős

interakciókra példákat hoz. Lásd a gyógyszerinterakciókról szóló általános információkat is

fent.

Amennyiben másként nincs feltüntetve, az interakciós vizsgálatokat felnőttek körében végezték,

ciklosporin nélkül adott, szájon át alkalmazott letermovirral. Kérjük figyelembe venni, hogy az

interakciós potenciál és a klinikai következmények eltérőek lehetnek, attól függően, hogy a

letermovir szájon át vagy intravénásan van-e adagolva, és, hogy ciklosporinnal együttesen

kerül-e alkalmazásra. Az alkalmazási mód megváltoztatásakor vagy az immunszuppresszáns

váltásakor vissza kell térni az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlásokra.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Antibiotikumok

nafcillin Az interakciót nem vizsgálták. A nafcillin csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit. ↓ letermovir A letermovir és nafcillin együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

Gombaellenes készítmények

flukonazol ↔ flukonazol Dózismódosítás nem szükséges. (400 mg egyszeri AUC 1,03 (0,99; 1,08) dózis)/letermovir Cmax 0,95 (0,92; 0,99) (480 mg egyszeri

dózis) ↔ letermovir

AUC 1,11 (1,01; 1,23)

Cmax 1,06 (0,93; 1,21)

Dinamikus egyensúlyi állapotban az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:

↔ flukonazol

↔ letermovir

itrakonazol ↔ itrakonazol Dózismódosítás nem szükséges. (200 mg naponta AUC 0,76 (0,71; 0,81)

egyszer Cmax 0,84 (0,76; 0,92) per os)/letermovir (480 mg naponta ↔ letermovir egyszer per os) AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39) ‡ pozakonazol ↔ pozakonazol Dózismódosítás nem szükséges. (300 mg egyszeri AUC 0,98 (0,82; 1,17) dózis)/letermovir Cmax 1,11 (0,95; 1,29) (480 mg naponta)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

‡ vorikonazol ↓ vorikonazol Amennyiben együttes alkalmazásra (200 mg naponta AUC 0,56 (0,51; 0,62) van szükség, a vorikonazol terápiás kétszer)/letermovir Cmax 0,61 (0,53; 0,71) gyógyszerszint-monitorozása (480 mg naponta) (TDM, therapeutic drug

(CYP2C9/19 indukció) monitoring) javasolt a letermovir-kezelés megkezdését

vagy annak leállítását követő első

2 hét során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjának

megváltoztatását követő első

2 hétben.

Mikobaktérium elleni szerek

rifabutin Az interakciót nem vizsgálták. A rifabutin csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit. ↓ letermovir A letermovir és rifabutin együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukálás)

rifampicin

(600 mg egyszeri	↔letermovir
dózis	AUC 2,03 (1,84; 2,26)
per os/letermovir	Cmax 1,59 (1,46; 1,74)
(480 mg egyszeri	C24 2,01 (1,59; 2,54)

dózis per os) (OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás)

(600 mg egyszeri ↔ letermovir dózis AUC 1,58 (1,38; 1,81) intravénásan)/leter Cmax 1,37 (1,16; 1,61) mo-vir (480 mg C24 0,78 (0,65; 0,93) egyszeri dózis A rifampicin többszöri dózisa

per os)	(OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás)	csökkenti a letermovir
(600 mg naponta	↓ letermovir	plazmakoncentrációit.
egyszer	AUC 0,81 (0,67; 0,98)	A letermovir és rifampicin együttes
per os/letermovir	Cmax 1,01 (0,79; 1,28)	alkalmazása nem javasolt.

(480 mg naponta C24 0,14 (0,11; 0,19) egyszer per os) (Összesen: OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás, ill. P-gp/UGT indukció)

(600 mg naponta	↓ letermovir
egyszer per os	AUC 0,15 (0,13; 0,17)
(24 órával	Cmax 0,27 (0,22; 0,31)

§ rifampicin után) / C24 0,09 (0,06; 0,12) letermovir (480 mg naponta (P-gp/UGT indukció) egyszer per os)

Antipszichotikumok

tioridazin Az interakciót nem vizsgálták. A tioridazin csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit.

↓ letermovir A letermovir és tioridazin együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Endothelin-receptor-antagonisták

bozentán Az interakciót nem vizsgálták. A bozentán csökkentheti a

Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációit.

↓ letermovir A letermovir és bozentán együttes

alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

Vírusellenes szerek

‡ aciklovir ↔ aciklovir Dózismódosítás nem szükséges. (400 mg egyszeri AUC 1,02 (0,87; 1,2) dózis) /letermovir Cmax 0,82 (0,71; 0,93) (480 mg naponta)

valaciklovir Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosítás nem szükséges. Várhatóan:

↔ valaciklovir

Gyógynövénytartalmú készítmények

Közönséges	Az interakciót nem vizsgálták.	A közönséges orbáncfű
orbáncfű	Várhatóan:	csökkentheti a letermovir
(Hypericum	↓ letermovir	plazmakoncentrációit.

perforatum) A letermovir és a közönséges (P-gp/UGT indukció) orbáncfüvet tartalmazó

készítmények együttes alkalmazása

ellenjavallt.

HIV-ellenes gyógyszerek

efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz csökkentheti a

Várhatóan:	letermovir plazmakoncentrációit.
↓ letermovir	A letermovir és efavirenz együttes
(P-gp/UGT indukció)	alkalmazása nem javasolt.

↑ vagy ↓ efavirenz

(CYP2B6 gátlás vagy indukció

etravirin, Az interakciót nem vizsgálták. Ezek a vírusellenes szerek

nevirapin, Várhatóan: csökkenthetik a letermovir ritonavir, lopinavir ↓ letermovir plazmakoncentrációit.

A letermovir és ezen vírusellenes (P-gp/UGT indukció) szerek együttes alkalmazása nem

javasolt.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok

‡

atorvasztatin	↑ atorvasztatin	A sztatinokkal összefüggésbe
(20 mg egyszeri	AUC 3,29 (2,84; 3,82)	hozható mellékhatásokat, mint pl. a
dózis)/ letermovir	Cmax 2,17 (1,76; 2,67)	myopathiát szorosan monitorozni

(480 mg naponta) kell. Az atorvasztatin dózisa nem (CYP3A, OATP1B1/3 gátlás) haladhatja meg a naponta 20 mg-ot

a letermovirral történő együttes

# alkalmazáskor .

Bár nem vizsgálták, a letermovir

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazásakor az atorvasztatin plazmakoncentrációkban bekövetkezett emelkedés mértéke várhatóan magasabb, mint az önmagában alkalmazott letermovir mellett. Ciklosporinnal együtt adott letermovir mellett az atorvasztatin alkalmazása ellenjavallt.

szimvasztatin,	Az interakciót nem vizsgálták.	A letermovir jelentősen emelheti e
pitavasztatin,	Várhatóan:	sztatinok plazmakoncentrációját. A
rozuvasztatin	↑ HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok	letermovirral történő együttes

alkalmazás nem javasolt. (CYP3A OATP1B1/3 gátlás)

A letermovir ciklosporinnal történő

együttes alkalmazásakor ellenjavallt ezeket a szatinokat adni.

fluvasztatin, Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti a sztatin pravasztatin Várhatóan: plazmakoncentrációkat. ↑ HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok A letermovir és e sztatinok együttes (OATP1B1/3 és/vagy BCRP gátlás) alkalmazásakor szükség lehet a

# sztatinok dózismódosítására . A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell.

A letermovir ciklosporinnal történő

együttes alkalmazásakor nem javasolt a pravasztatin adása, míg a fluvasztatin esetében szükség lehet

# a dózismódosításra . A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Immunszuppresszánsok

ciklosporin	↑ ciklosporin	A letermovir ciklosporinnal történő
(50 mg egyszeri	AUC 1,66 (1,51; 1,82)	együttes alkalmazásakor a
dózis)/ letermovir	Cmax 1,08 (0,97; 1,19)	letermovir dózisát naponta egyszer
(240 mg naponta)	(CYP3A gátlás)	240 mg-ra kell csökkenteni
ciklosporin	↑ letermovir	felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont) és
(200 mg egyszeri	AUC 2,11 (1,97; 2,26)	legalább 30 kg testtömegű
dózis)/ letermovir	Cmax 1,48 (1,33; 1,65)	gyermekgyógyászati betegeknél

(240 mg naponta) (lásd 4.2 pont). Ha az orális (OATP1B1/3 gátlás) letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb

testtömegű gyermekgyógyászati

betegeknél, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

A ciklosporin teljesvér-koncentrációkat gyakran monitorozni kell a kezelés alatt, a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatásakor és a letermovir-kezelés befejezésekor, és a ciklosporin dózisát ennek

#

megfelelően kell módosítani .

mikofenolát-mofet ↔mikofenolsav Dózismódosítás nem szükséges. il AUC 1,08 (0,97; 1,20) (1 g egyszeri Cmax 0,96 (0,82; 1,12) dózis)/ letermovir (480 mg naponta) ↔ letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1;34)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

‡

szirolimusz	↑ szirolimusz	A szirolimusz
(2 mg egyszeri	AUC 3,40 (3,01; 3,85)	teljesvér-koncentrációkat gyakran
dózis)/letermovir	Cmax 2,76 (2,48; 3,06)	monitorozni kell a kezelés alatt, a

(480 mg naponta) letermovir alkalmazási módjának (CYP3A gátlás) megváltoztatásakor és a letermovir-kezelés befejezésekor, és Az interakciót nem vizsgálták. a szirolimusz dózisát ennek

#

Várhatóan: megfelelően kell módosítani .

↔ letermovir A szirolimusz-koncentrációk gyakori monitorozása ajánlott a ciklosporin letermovirral történő együttes alkalmazásának megkezdésekor vagy befejezésekor.

A letermovir ciklosporinnal történő

együttes alkalmazásakor olvassa el a szirolimusz alkalmazási előírásában is a szirolimusz

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazására vonatkozó, specifikus adagolási ajánlásokat.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a szirolimusz-koncentrációk emelkedésének mértéke nagyobb lehet, mint a csak letermovirral

történő együttes alkalmazásakor.

takrolimusz	↑ takrolimusz	A takrolimusz
(5 mg egyszeri	AUC 2,42 (2,04; 2,88)	teljesvér-koncentrációkat gyakran
dózis)/ letermovir	Cmax 1,57 (1,32; 1,86)	monitorozni kell a kezelés alatt, a
(480 mg naponta)	(CYP3A gátlás)	letermovir alkalmazási módjának

takrolimusz megváltoztatásakor és a (5 mg egyszeri ↔ letermovir letermovir-kezelés befejezésekor, és dózis)/ letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,07) a takrolimusz dózisát ennek

# (80 mg naponta Cmax 0,92 (0,84; 1) megfelelően kell módosítani .

kétszer)

Orális fogamzásgátlók

etinilösztradiol ↔ EE Dózismódosítás nem szükséges. (EE) (0,03 mg)/ AUC 1,42 (1,32; 1,52) levonorgesztrel Cmax 0,89 (0,83; 0,96) ‡ (LNG)

(0,15 mg egyszeri	↔ LNG
dózis)/ letermovir	AUC 1,36 (1,30; 1,43)
(480 mg naponta)	Cmax 0,95 (0,86; 1,04)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Egyéb A fogamzásgátló szteroidok ↓ A letermovir csökkentheti az egyéb szisztémásan ható kockázata orális fogamzásgátló szteroidok

orális	plazmakoncentrációját, és ezáltal
fogamzásgátló	befolyásolja hatásosságukat.
szteroidok	A megfelelő fogamzásgátló hatás

szájon át adott fogamzásgátlóval való biztosítása érdekében EE és LNG tartalmú készítményeket kell választani.

Antidiabetikus gyógyszerek

repaglinid Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti vagy Várhatóan: csökkentheti a repaglinid ↑ vagy ↓repaglinid plazmakoncentrációját. A nettó hatás nem ismert. (CYP2C8 indukció, CYP2C8 és OATP1B gátlás) Az együttes alkalmazás nem javasolt.

A ciklosporin további OATP1B gátlása miatt a letermovir

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazásakor a repaglinid plazmakoncentrációk várhatóan emelkednek. Az együttes

# alkalmazás nem javasolt .

gliburid Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti a gliburid Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↑ gliburid

A glükózkoncentrációk gyakori monitorozása ajánlott a (OATP1B1/3 gátlás letermovir-kezelés megkezdését

CYP3A gátlás, CYP2C9 indukció) vagy annak leállítását követő első

2 hét során, valamint a letermovir alkalmazási módjának

megváltoztatását követő első

2 hétben.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor olvassa el

a gliburid alkalmazási előírásában

is a specifikus adagolási ajánlásokat.

Antiepileptikus gyógyszerek (lásd az általános információkat is)

karbamazepin, Az interakciót nem vizsgálták. A karbamazepin és a fenobarbitál

fenobarbitál Várhatóan: csökkentheti a letermovir

↓ letermovir plazmakoncentrációit.

A letermovir és karbamazepin vagy (P-gp/UGT indukció) fenobarbitál együttes alkalmazása

nem javasolt.

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. A fenitoin csökkentheti a letermovir Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↓ letermovir

A letermovir csökkentheti a fenitoin (P-gp/UGT indukció) plazmakoncentrációját.

↓ fenitoin A letermovir és fenitoin együttes alkalmazása nem javasolt. (CYP2C9/19 indukció)

Orális antikoagulánsok

warfarin Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a Várhatóan: warfarin plazmakoncentrációját.

↓ warfarin

A Nemzetközi Normalizált Arányt (CYP2C9 indukció) (INR) gyakran monitorozni kell a warfarin letermovir-kezeléssel

#

történő együttes alkalmazása alatt .

Monitorozás ajánlott a letermovir-kezelés megkezdését

vagy annak leállítását követő 2 hét

során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjának

megváltoztatását követő első

2 hétben.

dabigatrán Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a Várhatóan: dabigatrán plazmakoncentrációját ↓ dabigatrán és csökkentheti a dabigatrán hatásosságát. A dabigatrán csökkent (intestinalis P-gp-indukció) hatásosságának kockázata miatt

kerülendő a dabigatrán együttes

alkalmazása.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a dabigatrán adása ellenjavallt.

Nyugtatók

midazolám	↑ midazolám	A légzésdepressziót és/vagy az
(1 mg egyszeri	intravénásan:	elhúzódó szedációt szoros klinikai
dózis	AUC 1,47 (1,37; 1,58)	monitorozás alatt kell tartani a
intravénásan)/	Cmax 1,05 (0,94; 1,17)	letermovir midazolámmal történő

letermovir együttes alkalmazásakor. A (240 mg naponta midazolám dózisának módosítását

# egyszer per os) per os: fontolóra kell venni . A midazolám AUC 2,25 (2,04; 2,48) plazmakoncentráció emelkedése midazolám Cmax 1,72 (1,55; 1,92) nagyobb lehet a szájon át adott

(2 mg egyszeri midazolám letermovirral történő

dózis per os)/ (CYP3A gátlás) alkalmazásakor a klinikai dózisnál, letermovir mint a vizsgált dózisnál. (240 mg naponta egyszer per os)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Opioid-agonisták

Például: alfentanil, Az interakciót nem vizsgálták. Az e gyógyszerekkel összefüggő fentanil Várhatóan: mellékhatások gyakori ↑ CYP3A metabolizált opioidok monitorozása ajánlott az együttes alkalmazás alatt. Szükség lehet a (CYP3A gátlás) CYP3A metabolizált opioidok

# dózisának módosítására (lásd 4.4 pont). Az alkalmazási mód megváltoztatásakor szintén javasolt a monitorozás. A letermovir

ciklosporinnal történő együttes

alkalmazásakor a CYP3A metabolizált opioidok plazmakoncentrációjában bekövetkezett emelkedés mértéke nagyobb lehet. A légzésdepressziót és/vagy az elhúzódó szedációt szoros klinikai monitorozás alatt kell tartani a ciklosporinnal együtt adott letermovir alfentanillal vagy

fentanillal történő együttes

alkalmazásakor. Olvassa el a

vonatkozó alkalmazási előírásokat

(lásd 4.4 pont).

Szívritmuszavar elleni gyógyszerek

amiodaron Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti az amiodaron Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↑ amiodaron

Az együttadás alatt ajánlott az

(elsődlegesen CYP3A gátlás és amiodaron mellékhatásainak

CYP2C8 gátlás vagy indukció) gyakori monitorozása. Az amiodaron koncentrációkat rendszeresen monitorozni kell az amiodaron letermovirral történő

# együttes alkalmazásakor .

kinidin Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir emelheti a kinidin Várhatóan: plazmakoncentrációját.

↑ kinidin

A letermovir kinidinnel történő (CYP3A gátlás) együttes alkalmazásakor szoros klinikai monitorozást kell végezni. Olvassa el a vonatkozó alkalmazási

#

előírást .

Kardiovaszkuláris gyógyszerek

‡ digoxin ↔ digoxin Dózismódosítás nem szükséges. (0,5 mg egyszeri AUC 0,88 (0,80; 0,96) dózis)/ letermovir Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (240 mg naponta kétszer) (P-gp indukció)

†

Együttesen A koncentrációra gyakorolt hatás A letermovirral történő együttes

alkalmazott Átlagos arány (90%-os alkalmazásra vonatkozó ajánlás

gyógyszer konfidencia intervallum) az AUC,

Cmax esetén

(várható hatásmechanizmus)

Protonpumpagátlók

omeprazol Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a

Várhatóan:	CYP2C19 szubsztrátok
↓omeprazol	plazmakoncentrációját.
(CYP2C19 indukció)	Dózismódosításra és klinikai

monitorozásra lehet szükség. Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ↔ letermovir

pantoprazol Az interakciót nem vizsgálták. A letermovir csökkentheti a

Várhatóan:	CYP2C19 szubsztrátok
↓ pantoprazol	plazmakoncentrációját.
(valószínűleg a CYP2C19 indukció	Klinikai monitorozásra és
miatt)	dózismódosításra lehet szükség.

Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan: ↔ letermovir

Éberség elősegítésére alkalmazott szerek

modafinil Az interakciót nem vizsgálták. A modafinil csökkentheti a Várhatóan: letermovir plazmakoncentrációját. ↓ letermovir A letermovir és modafinil együttes alkalmazása nem javasolt. (P-gp/UGT indukció)

* A táblázat nem teljeskörű.

†

↓ = csökkenés, ↑ = emelkedés

↔ = nincs klinikailag jelentős változás

‡ A letermovir együttesen alkalmazott gyógyszerre gyakorolt hatásának értékelésére végzett egyirányú interakciós vizsgálat.

§ A rifampicin letermovirra gyakorolt hatásai, amelyek az utolsó rifampicin-dózis után 24 órával

jelentkeznek.

#

Olvassa el a vonatkozó alkalmazási előírásokat.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A letermovir terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A letermovir alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letermovir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a letermovir kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a

kockázatot nem lehet kizárni. A letermovir alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást

függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás

előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Patkányoknál nem észleltek a nőstények fertilitására gyakorolt hatást. Hím egereknél vagy hím majmoknál nem, hím patkányoknál azonban irreverzibilis heretoxicitást és a fertilitás csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A letermovir kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket. Néhány betegnél fáradtságot és szédülést jelentettek a letermovir-kezelés alatt, mely

befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd

4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A letermovir biztonságosságának értékelése három III. fázisú klinikai vizsgálat alapján történt.

HSCT A P001 vizsgálatban 565 felnőtt HSCT-recipiens kapott letermovirt vagy placebót a transzplantációt követő 14. hétig, és biztonságossági utánkövetésük a transzplantációt követő 24. hétig tartott (lásd 5.1 pont). A letermovir-csoportban a vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál előforduló és a placebónál tapasztaltnál nagyobb gyakorisággal jelentkező leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (7,2%), a hasmenés (2,4%) és a hányás (1,9%) voltak. A letermovir alkalmazásának abbahagyásához

vezető leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (1,6%), a hányás (0,8%) és a hasi fájdalom

volt (0,5%).

A P040 vizsgálatban, 218 felnőtt HSCT-recipiens kapott letermovirt vagy placebót a HSCT-t követő

1. 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig), és biztonságossági utánkövetésük a HSCT-t követő
2. 48. hétig tartott (lásd 5.1 pont). A jelentett mellékhatások összhangban voltak a letermovir

P001 vizsgálatban meghatározott biztonságossági profiljával.

Veseátültetés A P002 vizsgálatban, 292 veseátültetésben részesült felnőtt beteg kapott letermovirt a transzplantációt követő 28. hétig (~200. napig) (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban letermovir-kezelést kapó felnőtt betegeknél

azonosították. Az alább felsorolt mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000).

3. táblázat: A letermovir alkalmazása mellett azonosított mellékhatások

Gyakoriság Mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori túlérzékenység

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori étvágycsökkenés

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori dysgeusia, fejfájás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori vertigo

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori hányinger, hasmenés, hányás

Nem gyakori hasi fájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori izomgörcsök

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori magas kreatininszint a vérben

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori fáradtság, perifériás oedema

Gyermekek és serdülők

A letermovir biztonságosságának értékelése a születéstől 18 éves korig terjedő korú gyermekek és

serdülők populációban egy IIb fázisú klinikai vizsgálaton (P030) alapult. A P030-as vizsgálatban

63 HSCT-recipienst kezeltek letermovirral a HSCT utáni 14. hétig. Életkori eloszlásuk a következő

volt: 28 gyermek és serdülő, 14 gyermek a 7 – <12 éves korosztályból, 13 gyermek a 2 – <7 éves

korosztályból, és 8 gyermek a 2 év alatti korosztályból (közülük 5 gyermek volt 1 év alatti). A

mellékhatások összhangban voltak a letermovirral felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatokban

megfigyeltekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A letermovir humán túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat. I. fázisú klinikai vizsgálatokban 86 egészséges felnőtt vizsgálati alany kapott naponta 720 mg és naponta 1440 mg közötti letermovir dózisokat legfeljebb 14 napig. A mellékhatásprofil hasonló volt a naponta adott 480 mg klinikai dózis mellett megfigyelthez. A letermovir túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások észlelése érdekében ajánlott megfigyelés alatt tartani, és a megfelelő tüneti kezelést alkalmazni.

Nem ismert, hogy a dialízis a letermovir érdemi eltávolítását eredményezi-e a szisztémás keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX18

Hatásmechanizmus

A letermovir gátolja az utódvírus DNS hasításához és csomagolásához szükséges CMV-DNS termináz

komplexet. A letermovir hatással van a megfelelő egységnyi hosszúságú genomok kialakulására, és

befolyásolja a virionok érését.

Antivirális aktivitás

A letermovir EC50 középértéke, amelyet egy fertőzés sejtkultúra modellben nyert klinikai

CMV izolátumokkal szemben mértek, 2,1 nM volt (tartomány: 0,7 nM és 6,1 nM között, n = 74).

Vírusrezisztencia

Sejtkultúrában Az UL51, UL56 és UL89 CMV gének kódolják a CMV DNS termináz alegységeit. Sejtkultúrában a

letermovirral szemben csökkent érzékenységű CMV mutánsok jelenlétét igazolták. Azok az

EC50-értékek, amelyek a szubsztitúciókat expresszáló rekombináns CMV mutánsokra vonatkoznak, a pUL51-hez (P91S), a pUL56-hoz (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) valamint a pUL89-hez (N320H, D344E) társulnak, 1,6–< 10-szer magasabbak voltak, mint a vad típusú referencia vírusok esetén – ezek a szubsztitúciók várhatóan klinikailag nem relevánsak. Azok az EC50-értékek, amelyek a pUL51 szubsztitúciókat, illetve az A95V vagy a pUL56 szubsztitúciókat (N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S és R369T) expresszáló rekombináns CMV mutációkra vonatkoznak, 10–9300-szor magasabbak voltak, mint a vad típusú referenciavírusok esetén. A szubsztitúciók közül néhányat olyan betegeknél igazoltak, akik klinikai vizsgálatokban eredménytelenül részesültek profilaktikus kezelésben (lásd alább).

Klinikai vizsgálatokban Egy 131 felnőtt HSCT-recipiens bevonásával végzett, a letermovir naponta adott 60, 120, vagy 240 mg-os dózisát vagy placebót legfeljebb 84 napig értékelő IIb. fázisú vizsgálatban 12, profilaktikus

kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező, letermovirral kezelt

vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 (231 és 369 közötti aminosav) egy kiválasztott régiójának DNS-szekvencia-elemzését. Egy (naponta 60 mg-ot kapó) vizsgálati alany rendelkezett letermovir-rezisztens genotípusú variánssal (GV) (V236M).

Egy III. fázisú vizsgálatban (P001) 40, a teljes elemzési csoportból (full analysis set, FAS) származó,

profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező,

letermovir-kezelésben részesülő felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését. Két vizsgálati alanynál mutattak ki letermovir-rezisztens genotípusú variánsokat, mindkettőnél a szubsztitúció a pUL56-hoz társult. Az egyik vizsgálati alany V236M szubsztitúcióval, a másik vizsgálati alany pedig E237G szubsztitúcióval rendelkezett. Egy olyan további vizsgálati alany, akinél kiinduláskor CMV DNS-t igazoltak (és ezért nem került a teljes elemzési csoportba), rendelkezett pUL56 szubsztitúciókkal (C325W és R369T) a letermovir-kezelés leállítása után.

Egy III. fázisú vizsgálatban (P040) 32 olyan felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintán végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél (függetlenül a kezelési csoporttól) a profilaxis nem volt eredményes vagy korán leállították a kezelésüket CMV-

viraemia fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a validált 5%-os vizsgálati határérték felett.

Egy III. fázisú vizsgálatban (P002) 52 olyan, letermovir-kezelésben részesülő felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintán végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél CMV-betegség alakult ki vagy korán leállították a kezelésüket CMV-viraemia

fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a validált

5%-os vizsgálati határérték felett.

Egy IIb. fázisú vizsgálatban (P030) letermovir-kezelésben részesülő 10 gyermekgyógyászati vizsgálati alanytól a CMV-fertőzöttséget értékelő vizit során nyert mintákon végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését. Összesen 2 letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót – mindkettő pUL56 elhelyezkedésben – detektáltak 2 vizsgálati alanynál. Az egyik alanynál R369S szubsztitúció, a másiknál C325W szubsztitúció állt fenn.

Keresztrezisztencia

A keresztrezisztencia előfordulása nem valószínű eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerekkel szemben.

A letermovir teljes mértékben aktív a CMV-DNS polimerázgátlókra (ganciklovir, cidofovir és

foszkarnet) rezisztenciát mutató, szubsztitúciókkal rendelkező víruspopulációkkal szemben. Egy

rekombináns CMV törzs panel, amelynek szubsztitúciói rezisztenciát mutattak a letermovirra, teljes mértékben érzékeny volt a cidofovirra, a foszkarnetre és a ganciklovirra, kivéve egy olyan pUL56

E237G szubsztitúciókkal rendelkező, rekombináns törzset, amely a vad típushoz képest a ganciklovir

érzékenységének 2,1-szeres csökkenését eredményezi.

Szív-elektrofiziológia

Az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os letermovir-dózisok QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy randomizált, egyszeres dózisú, placebo- és aktív kontrollos (400 mg szájon át adott moxifloxacin) 4 periódusú, keresztezett, részletes QT-vizsgálatban értékelték, 38 egészséges felnőtt

vizsgálati alany bevonásával. A letermovir nem okoz klinikailag jelentős mértékű QTc-megnyúlást az

intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os dózis alkalmazását követően, mely dózis mellett a plazmakoncentrációk hozzávetőleg 2-szer magasabbak az intravénásan alkalmazott 480 mg-os dózisnál megfigyelteknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült CMV-szeropozitív [R+] felnőttek

P001: Profilaxis a 14. hétig (~100. napig) a HSCT után

A CMV-fertőzés vagy -betegség megelőzésére alkalmazott letermovir-profilaxis értékelése céljából a

letermovir hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban

(P001) allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült CMV-szeropozitív [R+] felnőttek

bevonásával vizsgálták. A betegeket (2:1 arányban) randomizálták vagy naponta egyszer alkalmazott

480 mg letermovirra, amelyet 240 mg-ra változtattak ciklosporinnal történő együttes alkalmazáskor,

vagy placebóra. A randomizációt a vizsgálati hely és a CMV reaktiváció vizsgálatba való belépéskor fennálló kockázata (magas vs. alacsony) szerint stratifikálták. A letermovir alkalmazását a HSCT után (0.-28. nap a HSCT után) kezdték meg, és azt a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A letermovirt szájon át vagy intravénásan alkalmazták. A letermovir dózisa azonos volt, függetlenül az alkalmazás

módjától. A vizsgálati alanyoknál az elsődleges hatásossági végpontot a HSCT-t követő 24. hétig

monitorozták, a HSCT-t követő 48. hétig tartó tovább követéssel.

A CMV DNS-t a HSCT-t követő 14. hétig hetente, és azután a HSCT-t követő 24. hétig minden második héten monitorozták a vizsgálati alanyoknál, standard ellátásként CMV preemptív kezelés megkezdése mellett, amennyiben a CMV DNAemia-t klinikailag jelentősnek ítélték. A vizsgálati alanyokat a HSCT-t követő 48. hétig tovább követték.

Az 565 kezelt vizsgálati alany közül 373 vizsgálati alany kapott letermovirt (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 99 vizsgálati alanyt is), és 192 kapott placebót (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 48 vizsgálati alanyt is). A letermovir-kezelés megkezdésének medián ideje a transzplantációt követő 9 nap volt. A vizsgálati alanyok 37%-ánál volt graft megtapadás a vizsgálat elkezdésekor. A medián életkor 54 év volt (tartomány: 18–78 év); 56 vizsgálati alany (15,0%) volt 65 éves vagy idősebb; 58%-uk férfi, 82%-uk fehér bőrű, 10%-uk ázsiai, 2%-uk fekete bőrű vagy afrikai, és 7%-uk hispán vagy latin volt. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok 50%-a kapott myeloablatív-kezelést, 52%-uk kapott ciklosporint, és 42%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció

leggyakoribb elsődleges oka az akut myeloid leukaemia (38%), a myeloblasticus szindróma (15%) és

a lymphoma (13%) volt. A vizsgálati alanyok tizenkét százaléka (12%) volt CMV-DNS pozitív a

vizsgálatba történő belépéskor.

A vizsgálatba történő belépéskor a vizsgálati alanyok 31%-a volt a reaktiváció szempontjából nagy

kockázatú a következő kritériumok közül egy vagy több szerint: humán leukocyta antigén

(HLA)-rokon (testvér) donor legalább egy eltéréssel a következő három HLA allél egyikénél:

HLA-A, -B vagy –DR, haploidentikus donor; nem rokon donor legalább egy eltéréssel a következő

négy HLA allél egyikénél: HLA-A, -B, -C és -DRB1; őssejtforrásként köldökzsinórvér használata;

ex vivo T-sejt depletált graftok használata; szisztémás kortikoszteroidokat igénylő 2. vagy magasabb

fokú graft-versus-host betegség (Graft-Versus-Host Disease, GVHD).

Elsődleges hatásossági végpont

A P001 vizsgálatban a klinikailag jelentős CMV-fertőzés elsődleges hatásossági végpontját a

CMV-ellenes preemptív-terápiát (PET) igénylő CMV DNAemia előfordulásával vagy a

CMV célszervbetegség előfordulásával definiálták. A vizsgálatok be nem fejezését sikertelen

kezelésnek tekintő (Non-Completer = Failure, NC = F) módszert alkalmazták, mely alapján sikertelennek tekintették azoknak a vizsgálati alanyoknak a kezelését, akik a HSCT-t követő 24. hét

előtt léptek ki a vizsgálatból, vagy akiknél a HSCT-t követő 24. héten hiányzott az eredmény.

Az elsődleges végpont elemzésekor a letermovir hatásosabbnak bizonyult a placebónál, lásd

4. táblázat. A -23,5%-os becsült kezelési különbség statisztikailag jelentős volt (egyoldalas

p-érték < 0,0001).

4. táblázat: P001: Hatásossági eredmények HSCT-recipienseknél (NC = F módszer,

FAS populáció)

Paraméter Letermovir Placebo (N = 325) (N = 170) n (%) n (%)

Elsődleges hatásossági végpont 122 (37,5) 1 0 3 ( 6 0 , 6 )

(Profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő

vizsgálati alanyok aránya a 24. hétig) † Az eredménytelenség okai

Klinikailag jelentős CMV-fertőzés 57 (17,5) 71 (41,8)

CMV-ellenes PET-et igénylő CMV DNAemia 52 (16,0) 68 (40,0) CMV célszervbetegség 5 ( 1,5) 3 ( 1,8 ) Kilépés a vizsgálatból 56 (17,2) 27 (15,9) Hiányzó eredmény 9 (2,8) 5 (2,9) Alcsoportokra korrigált kezelési különbség

§ (letermovir-placebo) Különbség (95%-os CI) -23,5 (-32,5, -14,6) p-érték < 0,0001 † Valamennyi sikertelenségi kategória kölcsönösen kizárólagos, és a kategória hierarchián alapul a feltüntetett sorrendben.

§ Alcsoportokra korrigált Mantel-Haenszel módszert alkalmaztak a százalékos válaszokban a kezelési különbségekre vonatkozó 95%-os CI és p-érték kiszámolására; az egyes alcsoportokban (magas vagy alacsony kockázat) a különbséget a karonkénti mintanagyság harmonikus átlagával súlyozták. Egy

egyoldalas p-értéket ≤ 0,0249 alkalmaztak a statisztikai szignifikancia feltüntetésére.

FAS=Full analysis set = teljes elemzési csoport; a FAS-be tartoznak azok a randomizált vizsgálati

alanyok, akik a vizsgálati készítményből legalább egy dózist kaptak, és kizárja a vizsgálatba történő

belépéskor kimutatható CMV-DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyokat. A hiányzó adatok

kezelésének szempontjai: a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (NC = F)

módszer. A NC = F módszernél a sikertelenség definíciója: valamennyi vizsgálati alany, aki

klinikailag jelentős CMV-fertőzésben szenved, vagy a vizsgálatból idő előtt kilépett, vagy a HSCT-t

követő 24. hétig tartó vizitig hiányzott nála az eredmény. N = A vizsgálati alanyok száma kezelési csoportonként. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százalék) alkategóriánként.

Megjegyzés: Az 1. napon kimutatható CMV DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyok aránya, akiknél a

HSCT-t követő 24. hétig klinikailag jelentős CMV-fertőzés lépett fel, 64,6% (31/48) volt a

letermovir-csoportban, összehasonlítva a placebocsoportban megfigyelt 90,9%-kal (20/22). A becsült különbség (95%-os CI a különbség tekintetében) -26,1% (-45,9%, -6,3%) volt, < 0,0048 nominális egyoldalas p-értékkel.

A letermovirral kezelt vizsgálati alanyoknál a HSCT-t követő 14. hét után a CMV DNAemiával

összefüggő tényezők közé tartozott a CMV reaktiváció magas kockázata a vizsgálatba történő

belépéskor, a graft-versus-host betegség, a kortikoszteroidok alkalmazása, és a CMV-negatív donor szerostátusz.

1. ábra: P001: A CMV-ellenes PET megkezdéséig vagy a CMV célszervbetegség kialakulásáig

eltelt idő ábrázolása Kaplan-Meier-görbén a transzplantációt követő 24. hétig

HSCT-recipienseknél (FAS populáció)

60 s CMV DNAemiában vagy -betegségben zenvedő vizsgálati alanyok összesített aránya (%) Letermovir vs. placebo

50 Stratifikált log-rank teszt, kétoldalú p-érték <0,0001 44,3% 41,3% Placebo

40

30

18,9% 20

Letermovir

10 6,8%

0

0.hét 14.hét 24.hét

Transzplantáció óta eltelt hetek száma

Kockázati csoportba tartozók száma

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

A letermovir- és a placebocsoportok között nem volt különbség a graft megtapadás előfordulásában

vagy az addig eltelt idő tekintetében.

A letermovir hatásossága következetesen kedvezőbb volt az alcsoportokban, beleértve a

CMV reaktiváció szempontjából alacsony és magas kockázatúakat, a kondicionáló kezelést kapókat,

és az egyidejű immunszuppresszáns kezelést kapókat is (lásd 2. ábra).

2. ábra: P001: Fasor ábra a CMV-ellenes PET-et megkezdő vagy a CMV c élszervbetegségben

szenvedő vizsgálati alanyok arányára vonatkozóan a HSCT-t követő 24. hétig a kiválasztott

alcsoportokban (NC = F módszer, FAS populáció)

Összesen (N=325, 170)

Kockázati alcsoport Magas kockázat (n=102, 45) Alacsony kockázat (n=223, 125)

Őssejtforrás Perifériás vér (n=241, 117) Csontvelő (n=72, 43)

Donor nem egyezés

Egyeztetett rokon (n=108, 58) Nem egyeztetett rokon (n=52, 18) Egyeztetett nem rokon (n=122, 70)

Nem egyeztetett nem rokon (n=43, 24)

Haploidentikus donor Igen (n=49, 17) Nem (n=276, 153)

Kondicionáló kezelés Myeloablatív (n=154, 85) Csökkentett intenzitású kondicionálás (n=86, 48) Nem myeloablatív (n=85, 37)

Immunoszuppresszív kezelés Ciklosporin A (n=162, 90) Takrolimusz (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Jobb a letermovir Jobb a placebo

Letermovir - placebo különbség (%) és 95%-os CI

NC = F, Non-Completer = Failure, a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő módszer. A NC = F módszernél sikertelenséget állapítottak meg azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik kiléptek a vizsgálatból a transzplantációt követő 24. hét előtt vagy a transzplantációt követő 24. héten hiányzott náluk az eredmény.

P040: Profilaxis a HSCT utáni 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig) A késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának kitett betegek kiterjesztett – a HSCT utáni 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig) tartó – letermovir-profilaxisának hatásosságát egy

multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (P040) során elemezték allogén

HSCT-ben részesült CMV-szeropozitív, felnőtt recipiensek (R+) körében. Azokat az alkalmas

vizsgálati alanyokat, akik a HSCT utáni ~100. napig befejezték a letermovir profilaxist, randomizálták (2:1 arányban), hogy letermovirt vagy placebót kapjanak a HSCT utáni 14. héttől a 28. hétig. A

vizsgálati alanyokat a HSCT utáni 28. hétig monitorozták az elsődleges hatásossági végpont

tekintetében, majd a HSCT utáni 48. hétig követték őket kezelés nélkül.

A 218 kezelt vizsgálati alany közül 144 kapott letermovirt, 74 pedig placebót. Medián életkoruk 55 év volt (tartomány: 20–74 év); 62%-uk férfi; 79%-uk fehér bőrű; 11%-uk ázsiai; 2%-uk fekete bőrű volt; 10%-uk pedig hispán vagy latin származású volt. A transzplantáció leggyakoribb okai az akut myeloid leukaemia (42%), az akut limfocitás leukaemia (15%) és a myelodysplasiás szindróma (11%) voltak.

A vizsgálatba való belépéskor minden alanynál fennálltak a késői CMV-fertőzés és -betegség

kockázati tényezői, 64%-uknál két vagy több kockázati tényező is fennállt. A kockázati tényezők közé

a következők tartoztak: HLA-rokon (testvér) donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő három HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B vagy -DR; haploidentikus donor; nem rokon donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő négy HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B, -C és -DRB1; köldökzsinórvér felhasználása őssejtforrásként; ex vivo T-sejt-depletált graftok

alkalmazása; anti-thymocyta globulin alkalmazása; alemtuzumab alkalmazása; szisztémás prednizon

(vagy azzal egyenértékű szteroid) alkalmazása ≥ 1 mg/ttkg dózisban naponta.

Elsődleges hatásossági végpont

A P040 elsődleges hatásossági végpontja a klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája volt a

HSCT utáni 28. hétig. A klinikailag jelentős CMV-fertőzést úgy határozták meg, mint vagy CMV

okozta célszervi betegség kialakulását, vagy anti-CMV PET indítását a dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták, ahol eredménytelenségként azon vizsgálati alanyok eseteivel számoltak,

akiknél klinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot viraemia

miatt.

A letermovir a placebónál nagyobb hatásosságot mutatott az elsődleges végpont elemzésében (lásd

1. 5. táblázat). A –16,1%-os becsült kezelési különbség statisztikailag szignifikáns volt (egyoldalas

p-érték = 0,0005). A hatásosság terén a letermovir következetesen jobbnak mutatkozott a vizsgálati

alanyok jellemzői (életkor, nem, rassz), illetve a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázati tényezői

alapján létrehozott alcsoportok között.

5. táblázat: P040: Hatásossági eredmények a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának

kitett HSCT-recipiensek körében (OF megközelítés, FAS populáció)

Letermovir Placebo

(~200 nap (~100 nap

Paraméter letermovir) letermovir)

(N = 144) (N = 74)

n (%) n (%)

Eredménytelenség* 4 (2,8) 14 (18,9)

† Klinikailag jelentős CMV-fertőzés a 28. hétig 2 (1,4) 13 (17,6) PET indítása dokumentált CMV-viraemia 1 (0,7) 11 (14,9) alapján CMV okozta célszervbetegség 1 (0,7) 2 (2,7) Kiesés a vizsgálatból CMV-viraemiával a 28. hét 2 (1,4) 1 (1,4)

előtt

Rétegek szerint korrigált kezelési különbség

(letermovir (~200 napos letermovir)-placebo

‡

(~100 napos letermovir))

Különbség (95%-os CI) –16,1 (–25,8; –6,5)

p-érték 0,0005

• Az eredménytelenség kategóriái kölcsönösen kizárják egymást, és a kategóriák hierarchiáján

alapulnak a felsorolt sorrendben. †

A klinikailag jelentős CMV-fertőzés definíciója: CMV okozta célszervbetegség (bizonyított vagy

valószínű), illetve PET indítása dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján. ‡ A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát és p-értékét rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva (haploidentikus donor: igen vagy nem). A statisztikai szignifikancia megállapításához az egyoldalas p-értéknek ≤0,0249-nek kellett lennie. Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. Az OF megközelítéssel az eredménytelenséget úgy határozták meg, mint minden olyan beteget, akinél

klinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot CMV-

viraemia kapcsán a HSCT utáni 14. héttől (~100. nap) a 28. hétig (~200. nap) tartó időszakban. N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként.

P002: Felnőtt, CMV-s zeronegatív recipiensek, akik CMV-szeropozitív donortól kaptak vesét [D+/R-] Vesetranszplantált betegeknél a CMV-betegséggel szembeni prevenciós stratégiaként alkalmazott

letermovir-profilaxis hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, aktív komparátorral végzett

III. fázisú non-inferioritási vizsgálatban (P002) értékelték nagy kockázatú felnőtt vesetranszplantált

betegek [D+/R-] bevonásával. A vizsgálati alanyokat randomizálták (1:1 arányban) letermovir- vagy valganciklovir-kezelésre. A letermovirt az aciklovirral párhuzamosan alkalmazták. A valganciklovirt

aciklovirt helyettesítő placebóval egyidejűleg adták. A randomizációt aszerint rétegezték, hogy

alkalmaztak-e vagy sem erősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció során. A

letermovir vagy valganciklovir adását a veseátültetést követő 0. és 7. nap között kezdték el, és a

transzplantációt követő 28. hétig (~200. napig) folytatták. Az alanyokat a transzplantációt követő

1. 52. hétig monitorozták.

Az 589 kezelt vizsgálati alany közül 292 kapott letermovirt és 297 valganciklovirt. A medián életkor 51 év volt (tartomány: 18–82 év); 72%-uk volt férfi; 84%-uk fehér bőrű; 2%-uk ázsiai; 9%-uk fekete bőrű; 17%-uk hispán vagy latin; és 60%-uk kapott vesét cadaver donortól. A transzplantáció

leggyakoribb elsődleges oka a veleszületett cisztás vesebetegség (17%), a hypertonia (16%) és a

cukorbetegség/diabéteszes nephropathia (14%) volt.

Elsődleges hatásossági végpont

A P002 elsődleges hatásossági végpontja a CMV-betegség (CMV okozta célszervbetegség vagy

CMV-szindróma, amelyet független bírálóbizottság erősített meg) incidenciája volt a transzplantációt

követő 52. hétig. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták,

ahol azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták a vizsgálatot, vagy a

meghatározott időpontban hiányoztak az adataik, nem tekintették eredménytelenségnek.

A letermovir az elsődleges végpont analízisében non-inferioritást mutatott, azaz nem bizonyult rosszabbnak a valganciklovirnál (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: P002: Hatásossági eredmények vesetranszplantált betegeknél (OF megközelítés,

FAS populáció)

Letermovir Valganciklovir

Paraméter (N = 289) (N = 297)

n (%) n (%)

CMV-betegség* az 52. hétig 30 (10,4) 35 (11,8)

Rétegek szerint korrigált kezelési különbség

†

(letermovir-valganciklovir)

‡ Különbség (95%-os CI) –1,4 (–6,5; 3,8)

* CMV-betegség, amelyet független bírálóbizottság erősített meg.

† A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva (alkalmaztak-e vagy sem

erősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció során).

‡ 10%-os non-inferioritási határt alkalmazva a letermovir nem rosszabb a valganciklovirnál. Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. Az

OF megközelítés alapján azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták a

vizsgálatot, nem tekintették eredménytelenségnek. Megjegyzés: A randomizációval a letermovir-csoportba sorolt alanyok aciklovirt kaptak herpes simplex vírus (HSV) és varicella zoster vírus (VZV) profilaxis céljából. A valganciklovir-csoportba

randomizált betegek aciklovirt helyettesítő placebót kaptak.

N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként.

A hatásosság minden alcsoportban – nem, életkor, rassz, régió, erősen cytolyticus, antilimfocita

immunterápia alkalmazása vagy nem alkalmazása az indukció során – hasonló volt.

Gyermekek és serdülők

P030: Allogén haemopoeticus őssejt átültetés gyermekgyógyászati recipiensei

A letermovir-profilaxist transzplantáción átesett gyermekgyógyászati recipienseknél a CMV-fertőzés

vagy -betegség megelőzési stratégiájának értékelésére a letermovir hatásosságát egy multicentrikus,

nyílt elrendezésű, egykaros IIb fázisú vizsgálatban (P030) elemezték allogén HSCT

gyermekgyógyászati recipiensei körében. A vizsgálati gyógyszert a HSCT után (a HSCT-t követő

0 − 28. napon) kezdték alkalmazni és a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A vizsgálati gyógyszert

orálisan vagy intravénásan adták; a letermovir dózisát az életkor, a testtömeg és a gyógyszerforma

alapján határozták meg.

A 63 kezelt alany közül 8 tartozott a 0–2 éves életkori tartományba, 27 fő a 2 – <12 éves, és 28 fő a

12 – <18 éves korosztályba. Kiinduláskor a résztvevők 87%-a kapott myeloablativ kezelést, 67%-uk

kapott ciklosporint, és 27%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció leggyakoribb elsődleges oka az

akut myeloid leukaemia (18%) és az aplasticus anaemia (10%) volt a teljes populációban, illetve a

kombinált immundeficiencia (37,5%) és a familiaris haemophagocytás lymphohistiocytosis (25,0%) a

2 évnél fiatalabb gyermekeknél.

Másodlagos hatásossági végpont

A P030-as vizsgálat hatásossági végpontjai másodlagosak voltak, és magukban foglalták a klinikailag

jelentős CMV-fertőzés incidenciáját a HSCT utáni 14. hétig és a HSCT utáni 24. hétig. A klinikailag

jelentős CMV-fertőzés definíciója szerint vagy a CMV okozta célszervbetegség előfordulása, vagy a

dokumentált CMV-viraemia és a beteg klinikai állapota alapján a CMV-ellenes preemptív-terápia

(PET) elindítása volt. A klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája 7,1% volt a HSCT utáni 14.

hétig, illetve 10,7% a HSCT utáni 24. hétig.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával jellemezték a letermovir farmakokinetikáját a

szájon át történő és az intravénás alkalmazást követően. A letermovir expozíciója a dózisarányosnál

nagyobb mértékben növekedett mind a szájon át történő, mind az intravénás alkalmazásnál. E

mechanizmus valószínűleg az OATP1B1/3 szaturáció/autoinhibíció. A letermovir farmakokinetikáját

meghatározták szájon át történő és intravénás alkalmazást követően is felnőtt HSCT-recipienseknél

(lásd 7. táblázat), gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél (lásd 9. és 10. táblázat), valamint szájon

át történő alkalmazást követően felnőtt vesetranszplantáltaknál is (lásd 8. táblázat).

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok A geometriai átlag dinamikus egyensúlyi állapot AUC-értéke 71 500 ng×h/ml, és Cmax-értéke 13 000 ng/ml volt a 480 mg, naponta egyszer, szájon át alkalmazott letermovirnál.

A letermovir a dinamikus egyensúlyi állapotot 9–10 nap alatt érte el, az akkumulációs arány az AUC tekintetében 1,2, a Cmax tekintetében 1 volt.

Felnőtt HSCT-recipiensek A letermovir AUC-értéket a III. fázisú P001 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 7. táblázat). A kezelési rendeknél

jelentkező expozíció-eltérések klinikailag nem jelentősek. A hatásosság összhangban volt a

P001 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.

7. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) felnőtt HSCT-recipienseknél

Kezelési protokoll Medián (90%-os predikciós intervallum)*

480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül 34 400 (16 900, 73 700)

480 mg intravénásan, ciklosporin nélkül	100 000 (65 300, 148 000)
240 mg szájon át adva, ciklosporinnal	60 800 (28 700, 122 000)
240 mg intravénásan, ciklosporinnal	70 300 (46 200, 106 000)

• Populációs post-hoc predikciók a populációs PK elemzésből, III. fázis adatok felhasználásával

Veseátültetésben részesült felnőtt betegek

A letermovir AUC-értékét a III. fázisú P002 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 8. táblázat). A hatásosság összhangban volt a P002 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.

8. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) veseátültetésben részesült felnőtt betegeknél

Kezelési protokoll Medián (90%-os predikciós intervallum)*

480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül 62 200 (28 900, 145 000)

240 mg szájon át adva, ciklosporinnal 57 700 (26 900, 135 000)

• A medián értékek és a 90%-os predikciós intervallumok III. fázisú vizsgálati adatok populációs

farmakokinetikai modelljének felhasználásával végzett szimuláción alapulnak egyének közötti variabilitás figyelembevételével. Megjegyzés: A letermovir farmakokinetikáját nem vizsgálták veseátültetésben részesült betegeknél

intravénás alkalmazást követően. Az intravénás alkalmazást követően várható AUC-érték azonban

hasonló a HSCT-recipienseknél az intravénás alkalmazást követő, modellezés által előre jelzett AUC-értékhez (lásd 7. táblázat).

Felszívódás

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir gyorsan felszívódott, melynek medián ideje a maximális plazmakoncentráció eléréséhez (tmax) 1,5 óra–3,0 óra volt és bifázisos módon csökkent. Felnőtt HSCT-recipienseknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőlegesen 35%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporin nélkül alkalmazott 480 mg letermovirnál. A biohasznosulás

egyének közötti variabilitását hozzávetőlegesen 37%-ra becsülték. Veseátültetésben részesült felnőtt

betegeknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőleg 60%-ra becsülték naponta egyszer 480 mg letermovir szájon át, ciklosporin nélküli alkalmazásakor.

A ciklosporin hatása

Felnőtt HSCT-recipienseknél a ciklosporinnal történő együttes alkalmazás az OATP1B-gátlás miatt

emelte a letermovir plazmakoncentrációját. A letermovir biohasznosulását a betegeknél hozzávetőleg 85%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporinnal alkalmazott 240 mg letermovirnál.

A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a letermovir ajánlott dózisa 240 mg

naponta egyszer, legalább 30 kg testtömegű felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont).

Ha az orális letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

Étkezés hatása Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir tabletta egyszeri, 480 mg-os dózisának szájon át történő alkalmazása standard magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva nem volt hatással az össz-expozícióra (AUC), és a letermovir csúcskoncentrációjának (Cmax) hozzávetőleg 30%-os emelkedését eredményezte. A letermovir tabletta szájon át alkalmazható étkezés közben vagy attól függetlenül, ahogyan ezt a klinikai vizsgálatokban tették (lásd 4.2 pont).

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál 240 mg letermovir granulátum egyszeri orális dózisa lágy ételekkel (puding vagy almapüré) történő bevétele körülbelül 13%-os és 20%-os növekedést eredményezett a letermovir össz-expozíciójában (AUC), a letermovir csúcskoncentrációja (Cmax) tekintetében pedig körülbelül 25%-os és 33%-os növekedést eredményezett. A letermovir granulátum adható együtt lágy ételekkel, ahogy az a gyermekgyógyászati vizsgálatban is történt (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtt HSCT-recipienseknél az eloszlás átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata becslések szerint 45,5 l az intravénás alkalmazást

követően.

A letermovir in vitro nagymértékben kötődik (98,2%) a humán plazmafehérjékhez, az értékelt koncentrációs tartománytól (3 – 100 mg/l) függetlenül. Alacsonyabb koncentrációknál megfigyeltek némi szaturációt. A letermovir in vitro értékelt vér-plazma megoszlása 0,56, és független a koncentrációs tartománytól (0,1–10 mg/l).

Preklinikai eloszlási vizsgálatokban a letermovir az emésztőrendszerben, az epevezetékben és a

májban megfigyelt legmagasabb koncentrációkkal, és az agyban megfigyelt alacsony koncentrációkkal jut el a szervekhez és szövetekhez.

Biotranszformáció

A plazmában a letermovirral összefüggő összetevők többsége változatlan naiv vegyület (96,6%).

Jelentős metabolitokat nem lehet kimutatni a plazmában. A letermovir részben az UGT1A1/1A3 által mediált glükuronidáción keresztül ürül ki.

Elimináció

A letermovir átlagos látszólagos felezési ideje hozzávetőleg 12 óra az egészséges felnőtt vizsgálati

alanyoknál, 480 mg intravénásan alkalmazott letermovir esetében. A letermovir elsődleges eliminációs

útvonalai az epén keresztül történő kiürülés, valamint a direkt glükuronidáció. A folyamat az

OATP1B1 és 3 transzporterek májba történő felvételével jár, melyet az UGT1A1/3 által katalizált

glükuronidáció követ.

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir látszólagos dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-értéke becslések szerint a felnőtt HSCT-recipienseknél 4,84 l/h, 480 mg intravénás

dózis alkalmazását követően. A CL egyének közötti variabilitása becslések szerint hozzávetőleg

24,6%.

Kiválasztás

A radioaktív izotóppal jelzett letermovir szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás

93,3%-a volt visszanyerhető a székletből. A letermovir túlnyomó része az epén keresztül ürül ki

változatlan naiv vegyületként, ezen belül a székletben kis mennyiségben (a dózis 6%-a) acil-glükuronid metabolitként. A székletbe ürülő acil-glükuronid nem stabil. A letermovir vizelettel

történő kiürülése elhanyagolható volt (a dózis < 2%-a).

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Májkárosodás A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 81%-kal és 4-szer volt magasabb azoknál a felnőtt vizsgálati alanyoknál, akik közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium [CP-B], pontszám: 7–9) és súlyos fokú (Child–Pugh C stádium [CP-C], pontszám: 10–15) májkárosodásban szenvedtek, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú

májkárosodásban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál klinikailag nem jelentősek.

A szabad letermovir expozíciójának kifejezett emelkedése várható azoknál a közepesen súlyos fokú

májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú

vesekárosodásban is szenvednek (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedők populációjában végzett klinikai vizsgálat

A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 115%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú

2 vesekárosodásban (eGFR: 31,0–56,8 ml/perc/1,73 m) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál, és

2 81%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR: 11,9–28,1 ml/perc/1,73 m) szenvedő vizsgálati alanyoknál, mint az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodás miatt klinikailag nem tekintendőek

jelentősnek. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyokat nem vizsgálták.

Vesetranszplantáció után (P002) Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 12%-kal volt magasabb az enyhe fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 60, de kisebb, mint 90 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál, 27%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban

(CrCl legalább 30, de kisebb, mint 60 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál és 35%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 15, de kisebb, mint 30 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál azokhoz a felnőtt vizsgálati alanyokhoz képest, akiknél a CrCl legalább 90 ml/perc volt. Ezek az eltérések nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak.

Testtömeg

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések

alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 18,7%-kal alacsonyabb a 80–100 kg testtömegű

vizsgálati alanyoknál a 67 kg testtömegűekhez képest. Vesetranszplantált felnőtt betegek bevonásával

végzett populációs farmakokinetikai elemzések (P002) alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 26%-kal alacsonyabb a 80 kg-nál nagyobb testtömegű vizsgálati alanyoknál a legfeljebb 80 kg testtömegűekhez képest. Ezek az eltérések klinikailag nem relevánsak.

Rassz

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések

alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 33,2%-kal magasabb az ázsiaiaknál, mint a fehér

bőrűeknél. Ez az eltérés klinikailag nem releváns.

Nem Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtteknél a letermovir farmakokinetikájában nincs

eltérés a nőknél a férfiakhoz képest.

Idősek

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkornak nincs hatása a letermovir farmakokinetikájára. Az életkor alapján dózismódosításra nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

A letermovir AUC-értékét gyermekgyógyászati HSCT-recipiensekre vonatkozóan populációs

farmakokinetikai elemzések alapján becsülték a P030-as vizsgálatban megfigyelt PK-adatok

felhasználásával (lásd 9. és 10. táblázat). A gyermekgyógyászati HSCT-recipiensek expozíciói minden

testtömegtartományban belül vannak a felnőtt HSCT-recipienseknél elért, referenciaként szolgáló

expozíciók tartományán (lásd 7. táblázat).

9. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) szájon át történő alkalmazás után

gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél

Orális dózis, Medián (90%-os Medián (90%-os

Orális dózis,

Testtömeg ciklosporin predikciós predikciós

ciklosporinnal

nélkül intervallum)* intervallum)*

39100 49 100 30 kg és a felett 480 mg 240 mg (18700–81 300) (23 200–104 000)

38 900 51 000 15 kg-tól < 30 kg-ig 240 mg 120 mg (20 200–74 300) (26 600–98 200)

32 000 41 600 7,5 kg-tól < 15 kg-ig 120 mg 60 mg (16 700–59 300) (22 300–81 100)

30 600 39 000 5 kg-tól < 7,5 kg-ig 80 mg 40 mg (16 200–55 000) (20 600–72 000)

• A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a

gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével, egyének közötti variabilitással.

10. táblázat: Letermovir AUC-értékek (ng×h/ml) intravénás alkalmazás után

gyermekgyógyászati HSCT-recipienseknél

Intravenás

Medián (90%-os Intravenás Medián (90%-os

dózis,

Testtömeg előrejelzési dózis, előrejelzési

ciklosporin

intervallum)* ciklosporinnal intervallum)*

nélkül

111000 59 800 30 kg és a felett 480 mg 240 mg (55700–218 000) (28 400–120 000)

57 200 61 100 15 kg-tól <30 kg-ig 120 mg 120 mg (29 700–113 000) (29 900–121 000)

46 000 49 200 7,5 kg-tól <15 kg-ig 60 mg 60 mg (24 300–83 900) (25 800–93 800)

43 400 45 900 5 kg-tól <7,5 kg-ig 40 mg 40 mg (24 300–81 000) (24 900–82 200)

• A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a

gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével– egyének közötti variabilitással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxicitás

Irreverzibilis testicularis toxicitást csak patkányoknál figyeltek meg, az ajánlott humán dózis

(RHD, recommended human dose) mellett embereknél megfigyelt expozíciós szinteket ≥ 3-szorosan

meghaladó szisztémás expozíciós szintek (AUC) mellett. E toxicitást a tubuli seminiferi degeneráció, az oligospermia és a mellékherékben található sejttörmelék jellemezte, csökkent here- és

mellékhere-tömeggel. Patkányoknál nem fordult elő heretoxicitás az RHD mellett embereknél

megfigyelt expozíciós szintekhez hasonló szisztémás expozíciós szintek (AUC) mellett. Egereknél és majmoknál nem figyeltek meg heretoxicitást a legmagasabb dózisoknál, az RHD mellett embereknél megfigyelt expozíciós szinteket legfeljebb 4-szeresen és 2-szeresen meghaladó expozíciós szintek

mellett vizsgálva. E jelenség emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert.

Karcinogenitás

A RasH2 transzgenikus (Tg.RasH2) egerekkel végzett, 6 hónapig tartó orális karcinogenitási

vizsgálatban nem mutattak ki humán vonatkozásban releváns tumorképződést a vizsgált legmagasabb

dózisig, amely hímek esetében 150 mg/ttkg/nap, nőstények esetében 300 mg/ttkg/nap volt.

Mutagenitás

A letermovir nem volt genotoxikus egy in vitro vagy in vivo vizsgálatsorozatban, beleértve a mikrobás mutagenezis vizsgálatokat, kromoszóma aberrációs vizsgálatot kínai hörcsög ovárium sejtekben, és egy in vivo egér mikronukleus vizsgálatot is.

Reprodukció

Termékenység

A patkányokon végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatokban a letermovir nem

volt hatással a nőstények termékenységére. Hím patkányoknál csökkent spermakoncentrációt,

csökkent sperma mozgásképességet és csökkent termékenységet figyeltek meg az RHD mellett embereknél megfigyelt AUC értéket ≥3-szorosan meghaladó szisztémás expozíciós szintek mellett

(lásd az „Általános toxicitás” c. részt).

Letermovirt kapó majmoknál nem igazoltak heretoxicitást a kórszövettani vizsgálatok, a herék méretének mérése, a vér hormonszintjének elemzése (follikulus-stimuláló hormon, inhibin B és tesztoszteron) és a sperma vizsgálata (spermaszám, -mozgásképesség és -morfológia) alapján az RHD mellett embereknél megfigyelt AUC értéket hozzávetőleg 2-szeresen meghaladó szisztémás expozíciós szintek mellett.

Fejlődés

Patkányoknál anyai toxicitást (beleértve a csökkent testtömeg-gyarapodást) figyeltek meg a naponta adott 250 mg/ttkg dózisnál (az RHD mellett megfigyelt AUC-érték hozzávetőleg 11-szerese), az utódoknál késleltetett csontosodással járó csökkent magzati testtömeget, enyhén oedemás magzatokat, valamint a rövidebb köldökzsinór, a csigolya-, a borda- és a medencecsont-eltérések és malformációk

gyakoribb előfordulását állapították meg. A naponta adott 50 mg/ttkg dózisnál (az RHD mellett

megfigyelt AUC-érték hozzávetőleg 2,5-szerese) nem figyeltek meg anyai vagy fejlődésre gyakorolt

hatásokat.

Nyulaknál anyai toxicitást (beleértve a mortalitást és a vetéléseket is) figyeltek meg naponta 225 mg/ttkg dózisnál (az RHD mellett megfigyelt AUC-érték hozzávetőleg 2-szerese); az

utódoknál a csigolya- és a borda-malformációk és eltérések gyakoribb előfordulását állapították meg.

A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a letermovirt szájon át adták vemhes patkányoknak. Nem

figyeltek meg fejlődési toxicitást a vizsgált legmagasabb expozíciós szintig (az RHD mellett

megfigyelt AUC-érték 2-szerese).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) povidon (E1201) vízmentes kolloid szilicium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b) laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poli(etilén-tereftalát) (PET)/alumíniumfólia/lineáris kis sűrűségű polietilén (LLDPE) rétegekből álló tasakok. Minden doboz 30 tasakot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Elkészítés

A PREVYMIS granulátumot szájon át, lágy étellel keverve vagy nasogastricus (NG) vagy gyomor-

(G) szondán keresztül adják be.

Elkészítés és beadás lágy étellel

Lásd a Használati utasítást a PREVYMIS granulátum lágy étellel való előkészítésének és beadásának

részleteiért.

• Ne törje össze vagy rágja szét a PREVYMIS granulátumot.
• Szórja a PREVYMIS granulátumot 1-3 teáskanál szobahőmérsékletű vagy annál hidegebb lágy

ételre. Ne használjon forró ételt. Lágy étel például az almapüré vagy a joghurt.

• Keverje össze a PREVYMIS granulátumot a lágy étellel.
• Miután a PREVYMIS granulátumot összekeverte a lágy étellel, 10 percen belül a keverék teljes

mennyiségét adja be.

Elkészítés és beadás NG vagy G szondán keresztül

Lásd a Használati utasítás 11. táblázatát (NG szonda) és 12. táblázatát (G szonda) a PREVYMIS

granulátum elkészítésének és NG vagy G szondán keresztüli beadásának részleteiért.

• Adagolja ki a szobahőmérsékletű folyadék (tej, almalé, tápszer vagy víz) kezdeti mennyiségét

egy gyógyszeres adagolópohárba a fecskendő segítségével. Ne keverje a PREVYMIS

granulátumot vízzel, ha G szondán keresztül adja be. Ne keverje a PREVYMIS granulátumot

forró vagy hideg (hűtött) folyadékkal.

• Öntse a PREVYMIS granulátumot a gyógyszeres adagolópohárban lévő folyadékhoz.
• Várjon 10 percet. Ne rázza vagy forgassa a gyógyszeres adagolópoharat. A PREVYMIS

granulátum nem oldódik fel, de fellazul vagy apróbb darabokra esik szét.

• Keverje meg a keveréket a fecskendő segítségével. Adja be a keverék teljes mennyiségét a

fecskendő és az NG vagy G szonda segítségével.

• Adagolja ki a szobahőmérsékletű folyadék (tej, almalé, tápszer vagy víz) öblítő mennyiségét a

gyógyszeres adagolópohárba a fecskendő segítségével. Ne öblítse ki a gyógyszeres

adagolópoharat vízzel, amikor a PREVYMIS-t G szondán keresztül adja be.

• Keverje össze a keveréket a fecskendő segítségével. Adja be az öblítő keverék teljes

mennyiségét a fecskendő és az NG vagy G szonda segítségével.

• Öblítse le az NG vagy G szondát a gyártó által ajánlott vízmennyiséggel.

11. táblázat: Ajánlások a PREVYMIS granulátum tasakban beadásához NG szondán keresztül

Kezdeti Öblítő

Folyadék Fecskendő Keverő

Dózis NG szonda* † térfogat térfogat

típusa típusa tartály

(ml) (ml)

120 mg- Bármely tól ≥8 Fr NG 15 15 480 mg-ig szonda

Tej, Megfelelő

5 Fr PUR almalé, méretű ENFit Gyógyszeres NG szonda tápszer vagy katéteres adagolópohár 40 mg-tól vagy vagy víz fecskendő 3 2 80 mg-ig bármely ≥ 6 Fr NG szonda

• Fr = French; PUR = poliuretán

†

Az ENFit fecskendőhöz egy gyógyszerszívószál (nagy átmérőjű) szükséges, hogy segítsen a

keverék kiszívásában a gyógyszeres adagolópohárból.

12. táblázat: Ajánlások a PREVYMIS granulátum tasakban beadásához G szondán keresztül

Kezdeti Öblítő

G Folyadék Fecskendő Keverő

Adag † térfogat térfogat

szonda* típusa típusa tartály

(ml) (ml)

120 mg-tól Bármely Tej, almalé

Megfelelő 15 15

480 mg-ig G szonda vagy tápszer

méretű ENFit

Gyógyszeres Bármely vagy 40 mg-tól Ne adagolópohár

12 Fr katétervégű 3 2

80 mg-ig használjon

G szonda fecskendő

vizet

• Fr = French

†

Az ENFit fecskendőhöz egy gyógyszerszívó szívószál (nagy átmérőjű) szükséges, hogy segítsen a

keverék kiszívásában a gyógyszeres adagolópohárból.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1245/005 EU/1/17/1245/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 8.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. augusztus 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.