1. A GYÓGYSZER NEVE
Rapibloc 20 mg/2 ml koncentrátum oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A koncentrátum 10 mg landiolol-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, amely 9,35 mg landiolollal egyenértékű.
Injekciós üvegenként 2 ml koncentrátumot, azaz 20 mg landiolol-hidrokloridot tartalmaz, amely 18,7 mg landiolollal egyenértékű.
Hígítás után (lásd 6.6 pont) az oldat koncentrációja 2 mg/ml landiolol-hidroklorid.
Ismert hatású segédanyagok
A Rapibloc koncentrátum (70 kg-os betegre számított) maximális egyszeri dózisa 672 mg (96%-os) etanolt tartalmaz. Lásd 4.4 pont.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos injekcióhoz.
Tiszta, színtelen vagy sárgás színű, látható részecskéktől mentes oldat.
A Rapibloc koncentrátum pH értéke 6,9 és az ozmolaritása 8,13 Osm/l.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A landiolol felnőttek számára javallott a következő esetekben:
• supraventricularis tachycardia és a kamrai frekvencia gyors szabályozására pitvarfibrillációban vagy pitvarlebegésben szenvedő betegeknél a perioperatív vagy a posztoperatív ellátásban, illetve egyéb olyan körülmények között, amikor a kamrafrekvencia rövid távú szabályozása gyorsan ható készítmény alkalmazását kívánja meg.
• Nem kompenzatórikus sinus tachycardia, ha – az orvos megítélése szerint – a gyors szívverés miatt specifikus beavatkozás szükséges.
A landiolol nem alkalmas tartós kezelésre.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A landiololt intravénásan, monitorozás mellett kell alkalmazni. A landiololt kizárólag megfelelően képzett egészségügyi szakember alkalmazhatja. A landiolol dózisát egyedileg kell beállítani.
Intravénás bólus injekcióban 0,1–0,3 mg/testtömegkilogrammot (ttkg) kell alkalmazni. Kezdő dózisként 0,1–0,2 mg/ttkg ajánlott. A szívfrekvenciát lassító hatás 5–20 percig tarthat. Nem kielégítő hatásosság esetén a dózist növelni kell 0,2 vagy 0,3 mg/ttkg-ra.
A bólus alkalmazása szükség esetén megismételhető a maximális, 100 mg/beteg/nap dózis eléréséig. Ez a dózis elosztható napi 5–15 részletre: 5×20 mg (= 5×0,3 mg/ttkg) – 15×7 mg (= 15×0,1 mg/ttkg) adható.
Hosszabb alkalmazáskor a Rapibloc por oldatos infúzióhoz készítményből előállított landiolol-infúziót kell adagolni.
Nemkívánatos reakció esetén (lásd 4.8 pont) a Rapibloc koncentrátum további dózisait csökkenteni vagy adásukat mellőzni kell, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni, ha ez szükséges. Alacsony systolés vérnyomású betegek esetében különösen körültekintően kell eljárni a gyógyszer dózisának beállításakor.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 éves)
Nem szükséges dózismódosítás.
Vesekárosodás
Nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozóan kevés az adat (lásd 5.2 pont). Májkárosodás esetén – annak súlyosságától függetlenül – körültekintő adagolás ajánlott, a kisebb kezdő dózissal.
A Rapibloc koncentrátum alkoholt tartalmaz (lásd 2. és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A landiolol biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Rapibloc koncentrátum etanolt tartalmaz, ezért gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott alkalmazni (lásd 4.4 pont). A landiololt tartalmazó, másik készítmény (vagyis a Rapibloc por oldatos infúzióhoz) alkalmazása megfelelőbb lehet ebben a betegcsoportban. Az erről a gyógyszerformáról jelenleg rendelkezésre álló adatokat az 5.2 pontban ismertetjük; az adagolásra vonatkozóan azonban nem fogalmazható meg ajánlás.
Az alkalmazás módja
A Rapibloc koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegek egyszer használatosak. A gyógyszert alkalmazás előtt hígítani kell (az útmutatást lásd a 6.6 pontban).
A landiolol kizárólag a 6.6 pontban felsorolt oldatokkal keverhető.
A landiololt intravénásan kell alkalmazni. Subcutan, paravénás vagy intraartériás befecskendezését el kell kerülni. A lokális toxicitás kockázatának kiküszöbölése érdekében, az intravénás alkalmazás során a landiololt közvetlenül nagy centrális vagy perifériás vénába kell befecskendezni, vastag injekciós tűn vagy intravénás katéteren keresztül. A landiololt tilos más gyógyszerek beadására használt intravénás szereléken keresztül alkalmazni (lásd 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
- súlyos (<50/perc) bradycardia;
- sick sinus szindróma;
- az atrioventricularis (AV) csomó súlyos ingerületvezetési zavarai (pacemaker nélkül): másod- vagy harmadfokú AV-blokk;
- cardiogen sokk;
- súlyos hypotensio;
- dekompenzált szívelégtelenség;
- pulmonalis hypertonia;
- kezeletlen phaeochromocytoma;
- akut asthmás roham;
- súlyos, nem megszüntethető metabolikus acidosis.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Rapibloc koncentrátumot alkalmazás előtt hígítani kell (lásd 6. pont).
A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a hypotensio, amely az adagolás csökkentésével vagy megszakításával gyorsan megszüntethető.
Monitorozás
A Rapibloc koncentrátum hiperozmoláris, alkalmazása thrombophlebitis kockázatával járhat, ezért az injekció beadásának helyét ellenőrizni kell. Az extravasatiót el kell kerülni, ill. észlelése esetén szakszerűen kell azt ellátni. Véletlen extravascularis befecskendezés esetén másik helyre kell beadni az injekciót.
Valamennyi landiolollal kezelt betegnél tanácsos folyamatosan monitorozni a vérnyomást és az EKG‑t.
Preexcitációs szindróma
A béta-blokkolók kerülendők pitvarfibrillációval társult preexcitációs szindrómában szenvedő betegek esetében. Ezeknél a betegeknél a pitvar-kamrai csomó béta-receptor blokádja fokozhatja az ingerületvezetést a járulékos nyalábon keresztül és ezáltal kamrafibrillációt idézhet elő.
I. fokú szívblokk
A pitvar-kamrai átvezetési időt megnyújtó hatásuk miatt, béta-blokkolók csak körültekintően adhatók I. fokú szívblokkban szenvedő betegeknek (lásd még 4.3 pont).
Prinzmetal-angina
Prinzmetal-anginás (vasospasticus anginás) betegek esetében, a béta‑blokkolók növelhetik az anginás rohamok számát és időtartamát, mivel ilyenkor semmi sem ellensúlyozza a koszorúerek alfa‑receptorok közvetítésével bekövetkező összehúzódását. Ezeknél a betegeknél nem szabad nem szelektív béta‑blokkolókat alkalmazni és szelektív béta1‑receptor blokkolókat is csak a legnagyobb körültekintéssel szabad adni.
Pangásos szívelégtelenségben a béta-blokád lehetséges veszélye, hogy tovább csökkenti a szívizomzat kontraktilitását és még súlyosabb szívelégtelenséget idéz elő. A fenyegető szívelégtelenség első jelének vagy tünetének megjelenésekor nem szabad további landiolol dózisokat alkalmazni és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni.
Szívelégtelenség és hemodinamikai zavarok
Supraventricularis arrhythmiákban a kamraműködés kontrollálására csak óvatosan szabad landiololt alkalmazni, ha a beteg állapota hemodinamikailag nincs egyensúlyban, vagy ha más olyan gyógyszereket szed, melyek csökkentik a következő funkciók valamelyikét vagy mindegyikét: perifériás érellenállás, myocardialis telődés, szívizom-kontraktilitás vagy az elektromos impulzusok terjedése a szívizomzatban.
Egyidejű alkalmazás
Pitvar-kamrai ingerületvezetés rendellenességeiben szenvedő betegeknek a landiololt nem ajánlott verapamillal vagy diltiazemmel egyidejűleg adni (lásd még 4.5 pont).
Cukorbetegek
A landiololt cukorbetegeknél vagy hypoglykaemia esetén körültekintően kell alkalmazni. Kevésbé kardioszelektív béta-blokkolók alkalmazásakor súlyosabb a hypoglykaemia. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia prodromális tüneteit, többek között a tachycardiát, azonban a szédülést és a verejtékezést nem feltétlenül befolyásolják.
Vesekárosodás
A landiolol fő metabolitja (M1) a vesén keresztül választódik ki és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében valószínűleg felhalmozódik. Jóllehet a landiolol metabolitjának (M1) még az anyavegyületénél 200‑szor nagyobb dózisban sincs béta-blokkoló aktivitása, a landiololt körültekintően kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Egy klinikai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy nincs szükség különleges óvintézkedésekre a landiolol vesepótló terápiában részesülő betegeknél történő alkalmazása esetén.
Phaemochromocytoma
Phaemochromocytomás betegeknél a landiololt körültekintően és kizárólag alfa-receptor-blokkolóval végzett előzetes kezelés után szabad alkalmazni (lásd még 4.3 pont).
Hörgőgörccsel járó betegségek
Hörgőgörccsel járó betegségekben szenvedő betegeknél általában nem szabad béta-blokkolókat alkalmazni. Nagyfokú viszonylagos béta1-receptor szelektivitásának és titrálhatóságának köszönhetően a landiolol körültekintéssel adható ilyen betegeknek. A landiolol adagolásának gondos módosításával a legkisebb hatásos dózist kell beállítani. Hörgőgörcs esetén nem szabad további landiolol dózisokat alkalmazni, hanem szükség esetén béta2-agonistát kell adni. Ha a beteg már szed béta2-receptort stimuláló szert, akkor szükséges lehet a dózis felülvizsgálata.
Perifériás vérkeringési zavarok
Perifériás vérkeringési zavarok esetén (pl. Raynaud-kór vagy -szindróma, claudicatio intermittens) a béta‑blokkolók csak nagy óvatossággal alkalmazhatók, mivel ezek a betegségek súlyosbodhatnak.
A béta‑blokkolók fokozhatják az allergének iránti érzékenységet és az anafilaxiás reakciók súlyosságát. A béta-blokkolókat szedő betegek nem feltétlenül reagálnak az anafilaxiás reakciók kezelésére adott adrenalin szokásos dózisaira (lásd még 4.5 pont).
A Rapibloc koncentrátum (70 kg-os betegre számított) maximális egyszeri dózisa 672 mg (96%-os) etanolt tartalmaz, ez dózisonként kevesebb mint 17 ml sör vagy 7 ml bor alkoholtartalmának felel meg.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot és kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátrium- és káliummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Kalciumantagonisták
A kalciumantagonisták, mint a dihidropiridin-származékok (pl. nifedipin) fokozhatják a hypotensio kockázatát. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, az egyidejű béta-blokkoló-kezelés szívelégtelenséghez vezethet. Ajánlott a landiolol dózisának gondos beállítása és a szakszerű haemodinamikai monitorozás.
Antiarrhythmicumok
A landiolol dózisát körültekintően módosítani kell, ha verapamillal, diltiazemmel, I. osztályú antiarrhythmiás szerekkel, amiodaronnal vagy digitálisz-készítményekkel adják együtt, mivel ez a szívműködés túlzott mértékű szuppresszióját eredményezheti és/vagy pitvar-kamrai ingerületvezetési rendellenességeket okozhat.
A landiololt nem szabad verapamillal vagy diltiazemmel együtt adni pitvar-kamrai ingerületvezetési zavarokban szenvedő betegeknek (lásd 4.4 pont).
Antidiabetikumok
A landiolol és inzulin vagy orális antidiabetikumok együttes adása befolyásolhatja a vércukorszint‑csökkentő hatást. Ügyelni kell a vércukorszintre, amikor ezeket a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák, mivel a béta-adrenerg blokád elfedheti a hypoglykaemia jeleit, például a tachycardiát.
A műtéti érzéstelenítés során alkalmazott gyógyszerek
A béta-blokkoló alkalmazásának folytatása a narcosis bevezetése, az intubáció és a narcosis megszüntetése során mérsékli a szívritmuszavar kockázatát.
Ha bizonytalan a beteg intravascularis volumenstátusza, vagy a landiolollal együtt vérnyomáscsökkentőket (beleértve az egyéb béta-blokkolókat) is alkalmaznak, gyengülhet a reflexes tachycardia és fokozódhat a hypotensio kockázata.
Az inhalációs anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatása landiolol jelenlétében fokozódhat. A kívánt hemodinamikai jellemzők fenntartása érdekében bármelyik szer adagolása módosítható.
A landiolol dózisát körültekintően módosítani kell, ha szívfrekvenciát csökkentő anesztetikumokkal, észteráz-szubsztrátokkal (pl. szuxametónium-kloriddal) vagy kolinészteráz-gátlókkal (pl. neosztigminnel) adják együtt, mivel az egyidejű alkalmazás fokozhatja a szívfrekvenciát csökkentő hatást, vagy megnyújthatja a landiolol hatásának időtartamát.
Egy emberi vérplazmával elvégzett in vitro vizsgálat megállapította, hogy szuxametónium egyidejű alkalmazása kb. 20%-kal növelheti a landiolol-hidroklorid maximális vérszintjét. Az antagonisztikus gátlás ezen felül a szuxametónium-klorid okozta neuromuscularis blokád időtartamát is megnyújthatja.
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID)
Az NSAID-ok gyengíthetik a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását.
Különösen körültekintően kell eljárni, ha a floktafenint béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazzák.
Antihipertenzív hatású gyógyszerek (többek között antidepresszánsok, antipszichotikumok stb.)
Landiolol és triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok vagy antihipertenzívumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást. A váratlan hypotensio elkerülése érdekében gondosan módosítani kell a landiolol adagolását. Különösen körültekintően kell eljárni amiszulprid alkalmazása esetén.
Landiolol és ganglionblokkoló szerek kombinálása fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást.
Szimpatomimetikumok
A landiolol hatásait ellensúlyozhatja, ha béta-adrenerg agonista aktivitású szimpatomimetikumokkal adják együtt. Bármelyik szer dózisának módosítása szükségessé válhat a beteg válaszreakciójától függően, vagy szükséges lehet megfontolni egy másik gyógyszer alkalmazását.
Katekolamin-depletáló szerek
A katekolamin-depletáló szerek vagy szimpatolitikumok (pl. reszerpin, klonidin, dexmedetomidin) landiolollal együtt adva additív hatást fejthetnek ki. Az ezekkel a szerekkel egyidejűleg kezelt betegeket gondosan figyelni kell a hypotensiót vagy a jelentős bradycardiát bizonyító tünetek észlelése érdekében.
Klonidin és béta‑blokkolók egyidejű alkalmazása fokozza a „rebound” hypertensio kockázatát. Habár a landiolol 24 órás alkalmazása után nem figyeltek meg rebound hipertenzív hatást, ennek lehetősége nem zárható ki, ha a landiololt klonidinnel együtt alkalmazzák.
Heparin
Amikor szív-érrendszeri műtétre kerülő betegeknek a landiolol-infúzió beadása során adtak heparint intravénásan, 50%-kal csökkent a landiolol plazmaszintje. Ezen felül, a heparin vérnyomáscsökkenést idézett elő és megnövelte a landiolol keringési idejét. A szívfrekvencia nem változott ebben az esetben.
Kölcsönhatások más gyógyszerekkel
Béta-blokkolókat szedő betegeknél a más gyógyszerek okozta anafilaxiás reakciók súlyosabbak lehetnek. Ezek a betegek nem reagálnak a normál dózisban adott adrenalinra, az intravénás injekcióban adott glükagon azonban hatásos (lásd 4.4 pont).
Nem ismert, hogy a landiolol M1 és M2 metabolitjai milyen mértékben lépnek kölcsönhatásba az egyidejűleg adott gyógyszerekkel. E metabolitok farmakodinámiás hatásait klinikai szempontból nem tartják lényegesnek (lásd 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Rapibloc koncentrátum terhes nőknél történő alkalmazásáról.
A 32, császármetszésre előjegyzett beteg bevonásával végzett egyetlen placebokontrollos klinikai vizsgálatban az érzéstelenítés indukciós fázisa során alkalmazott 200 mikrogramm/ttkg landiolol csökkentette a trachealis intubálás által kiváltott hemodinamikai választ. Nemkívánatos eseményekről nem számoltak be. A landiolollal kezelt, illetve nem kezelt betegek között nem figyeltek meg eltérést az 1 perces és 5 perces Apgar-értékekben. Nagyfokú béta1-receptor szelektivitásának köszönhetően a landiolol nem befolyásolta a méhösszehúzódásokat. Az állatkísérletek nem jeleznek klinikai szempontból lényeges hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
Óvintézkedésként ajánlatos kerülni a landiolol alkalmazását a terhesség során.
A béta-blokkolók farmakológiai aktivitása alapján, a terhesség későbbi szakaszában számításba kell venni a magzatnál és az újszülöttnél jelentkező mellékhatásokat (legfőképpen hypoglykaemia, hypotensio és bradycardia).
Ha a landiolol-kezelést szükségesnek tartják, monitorozni kell az uteroplacentáris véráramlást és a magzati növekedést. Az újszülöt állapotát is gondosan monitorozni kell.
A Rapibloc koncentrátum alkoholt tartalmaz (lásd 2. és 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a landiolol / a landiolol metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletes farmakokinetikai adatok szerint a landiolol kiválasztódik a tejbe. A szoptatott gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A landiolol alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a landiolol-kezelést / tartózkodnak a landiolol-kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
A Rapibloc koncentrátum alkoholt tartalmaz (lásd 2. és 4.4 pont).
Termékenység
Az állatkísérletek nem igazolták, hogy a landiolol megváltoztatná a termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem értelmezhető.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a. A biztonságossági jellemzők összefoglalása
A klinikai vizsgálatokról (2382 beteg), továbbá a forgalomba hozatalt követő kimeneti vizsgálatok/alkalmazási felmérésekről (1257 beteg) közölt szakirodalom alapján a lanidolollal kapcsolatban leggyakrabban (≥1% – <10%) megfigyelt mellékhatások (ADR) a hypotensio és bradycardia voltak.
Az alábbi táblázatban szervrendszeri kategóriánként tüntettük fel a mellékhatásokat, a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
b. A mellékhatások táblázatos összegzése
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nem gyakori: pneumonia*Ritka: mediastinitis* |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori: thrombocytopenia* |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Nem gyakori: hyponatraemia*Ritka: hyperglykaemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori: agyi ischaemia*, fejfájásRitka: agyi infarctus, cerebrovascularis esemény, görcsroham |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori: bradycardiaNem gyakori: pitvarfibrilláció, szívmegállás*, a sinuscsomó működésének leállása, tachycardia*Ritka: myocardialis infarctus, kamrai tachycardia*, alacsony perctérfogat szindróma*, atrioventricularis blokk*, jobb Tawara-szár blokk*, supraventricularis extrasystolék, ventricularis extrasystolék |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori: hypotensioNem gyakori: hypertensio*Ritka: sokk*, hőhullám* |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nem gyakori: tüdőödémaRitka: asthma*, respiratorikus distressz*, légzőszervi rendellenesség*, bronchospasmus, dyspnoe*, hypoxia* |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori: hányás, hányingerRitka: hasi diszkomfortérzés, szájüregi váladékozás, szájszag |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nem gyakori: májbetegség*, hyperbilirubinaemia* |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Ritka: erythema, hideg verejték* |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Ritka: izomgörcsök |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Ritka: veseelégtelenség*, akut vesekárosodás, oliguria |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Ritka: láz*, hidegrázás*, mellkasi diszkomfortérzés*, fájdalom az injekció beadásának helyénNem ismert: fájdalom az alkalmazás helyén, reakció az injekció beadásának helyén, nyomásérzés |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori: csökkent vérnyomásNem gyakori: kóros glutamát-piruvát-transzamináz (ALAT/GPT)-szint* és glutamát-oxálacetát-transzamináz (ASAT/GOT)-szint*, emelkedett transzferáz-szint, kóros vörösvértest-szám*, kóros haemoglobinszint*, kóros haematokritérték*, kóros vérlemezkeszám, kóros laktát‑dehidrogenáz vérszint, kóros karbamid vérszint*, emelkedett kreatinin vérszint*, kóros kreatin-foszfokináz vérszint*, kóros összfehérjeszint*, kóros albumin vérszint*, kóros kálium vérszint*, kóros koleszterin vérszint*, kóros fehérvérsejtszám*Ritka: EKG-rendellenességek: ST-depresszió, T-hullám inverzió* és megnyúlt QRS komplex, emelkedett pulmonalis artériás nyomás*, csökkent PO2*, emelkedett vizelet karbamid-szint*, kóros neutrophil sejtszám, kóros alkalikus foszfatáz vérszint*, leukocyta alkalikus foszfatáz kóros szintje, szabad zsírsavak kóros szintje, kóros klorid vérszint, glükóz a vizeletben*, kóros triglicerid-vérszint*, a vizeletben fehérje kimutatható* |
* A gyakoriság 42 vizsgálat (köztük placebokontrollos, aktív kontrollos, kezelés nélküli kontrollos, valamint nem kontrollos vizsgálatok) – amelyek keretében 2264 beteget kezeltek landiolollal – összevont elemzésén alapul.
c. Kiválasztott mellékhatások leírása
A forgalomba hozatalt követően landiolollal elvégzett kimeneti vizsgálatok/alkalmazási felmérések 1257 betegénél a hypotensio gyakorisága 0,8%, a bradycardiáé 0,7% volt. Az említett vizsgálatok során a landiolol-kezeléssel összefüggő hypotensio és bradycardia minden esetben megszűnt vagy javult, bármiféle beavatkozás nélkül vagy a landiolol és/vagy a további kezelés megszakítása után perceken belül.
Súlyos nemkívánatos események a klinikai vizsgálatok/forgalomba hozatalt követő alkalmazás-felmérések alapján: A túlzott hypotensio okozta keringés-összeomlásról egy perioperatív klinikai vizsgálat egyetlen, súlyos vérzést elszenvedett betegénél számoltak be (a mellékhatás a landiolol, prosztaglandin és izoflurán adásának felfüggesztése után 10 percen belül megszűnt). Szívmegállás, teljes AV-blokk, a sinuscsomó működésének leállása és súlyos bradycardia főként idős betegeknél, vagy szövődményként kialakult hypertensióban vagy szívbetegségben szenvedő betegeknél fordult elő.
Az ezeknek a sajátos mellékhatásoknak jelentkezésekor elvégzendő intézkedéseket a 4.2 pont ismerteti.
Egyéb különleges betegcsoportok
A sepsisben szenvedő betegeken végzett LANDI-SEP vizsgálatban a landiolollal összefüggő nemkívánatos események a következők voltak: hypotensio (5 eset 98 betegnél [5,1%]), bradycardia (3 eset 98 betegnél [2%]), illetve csökkent szívfrekvencia (1 eset 98 betegnél [1%]), cardialis dysfunctio (1 eset 98 betegnél [1%]), alacsony perctérfogat szindróma (1 eset 98 betegnél [1%]), emelkedett májenzimszint (1 eset 98 betegnél [1%]), emelkedett tejsav vérszint (1 eset 98 betegnél [1%]), valamint polyuria (1 eset 98 betegnél [1%]).
A landiolol időseknél történő alkalmazásának biztonságosságáról kevés az adat. Szem előtt kell tartani a landiolol biztonságossági jellemzőivel kapcsolatos bizonytalanságokat, mivel az egyidejűleg adott gyógyszerek vagy a műtéti érzéstelenítés alkalmazása is eredményezhet mellékhatásokat.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a következő tünetek jelentkezhetnek: súlyos hypotensio, súlyos bradycardia, AV‑blokk, szívelégtelenség, cardiogen sokk, szívmegállás, bronchospasmus, légzési elégtelenség, eszméletvesztés/coma, görcsrohamok, hányinger, hányás, hypoglykaemia, hyperkalaemia.
Túladagolás esetén nem szabad további landiolol dózisokat alkalmazni.
Túladagolás után a tünetek megszűnéséhez szükséges idő az alkalmazott landiolol mennyiségétől függ. Noha a landiolol szívfrekvenciát csökkentő hatása a szer alkalmazásának befejezése után gyorsan csökken, tovább tarthat a terápiás dózisokkal történő adagolás megszüntetése után észlelt 30 percnél. A megfigyelt klinikai hatások alapján a következő általános intézkedéseket kell mérlegelni:
- bradycardia: atropint vagy más antikolinerg gyógyszert kell adni intravénásan, majd béta1‑stimulánst (dobutamint stb.). Ha a bradycardia nem kezelhető kielégítően, pacemakerre lehet szükség.
- hörgőgörcs: porlasztott béta2-szimpatomimetikumokat kell adni. Ha ez a kezelés nem hatásos, megfontolható béta2-szimpatomimetikumok vagy aminofillin intravénás adása.
- tüneteket okozó hypotensio: folyadékot és/vagy vazopresszorokat kell adni intravénásan.
- szív-érrendszeri depresszió vagy cardiogen sokk: diuretikumok (tüdőödéma esetén) vagy szimpatomimetikumok adhatók. A szimpatomimetikumok (a tünetektől függően pl. dobutamin, dopamin, noradrenalin, adrenalin, stb.) dózisa a terápiás hatástól függ. Ha további kezelés szükséges, a következő szerek adhatók intravénásan: atropin, inotrop szerek, kalciumionok.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor blokkolók
ATC kód: C07AB14
Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások
A landiolol nagy szelektivitású béta1-adrenergreceptor-antagonista (béta1-receptor blokkoló hatása 255-ször nagyobb a béta2-receptor blokkoló hatásánál), amely gátolja a katekolaminok (adrenalin és noradrenalin) pozitív chronotrop hatásait a szívben, ahol a béta1-receptorok túlnyomórészt találhatók. Feltételezik, hogy a landiolol – más béta-blokkolókhoz hasonlóan – mérsékli a szimpatikotóniát, ennek eredményeként csökken a szívfrekvencia és az ektopiás pacemaker gócok spontán kisülése, lassul az ingerületvezetés és megnyúlik az AV-csomó refrakter időszaka. A klinikai vizsgálatok során a landiolol ultrarövid hatástartammal, gyors hatáskezdettel és megszűnéssel kontrollálta a tachycardiát, továbbá anti-ischaemiás és kardioprotektív hatásokat is kifejtett.
Klinikai hatásosság
A 21 publikált klinikai vizsgálat adatai alapján 1369, perioperatív vagy paroxysmalis supraventricularis tachyarrhythmiás (SVT) beteget kezeltek landiolollal. Sinus tachycardia vagy SVT‑k kezelésekor a hatásossági végpont a szívfrekvencia csökkenése és/vagy a szinuszritmus helyreállása volt. Perioperatív pitvarfibrilláció vagy az invazív beavatkozásokhoz kapcsolódó meghatározott ingerekre adott nemkívánatos hemodinamikai és más válaszreakciók megelőzése céljából 3039 beteget kezeltek landiolollal. Ezekben a vizsgálatokban a szívfrekvencia és a vérnyomás normalizálása volt a legfőbb hatásossági mutató. A landiolol szignifikánsan csökkentette a szívfrekvenciát, ill. megakadályozta annak hirtelen felgyorsulását.
Gyermekek és serdülők
A Rapibloc koncentrátum alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott (lásd 4.2 pont).
Gyermekek supraventricularis tachyarrhythmiáinak a landiolol különböző gyógyszerformáival (pl. por oldatos infúzióhoz) történő kezeléséről kevés, a publikált szakirodalmon alapuló adat áll rendelkezésre. Egy 3 hónapos, posztoperatív junctionalis ektópiás tachycardiában (JET) szenvedő csecsemő esetében, a 4 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos infúzióban adott landiolol csökkentette a szívfrekvenciát és helyreállította az élettani szinuszritmust.
Négy, 14 napos – 2 éves beteget kezeltek landiolollal perioperatív JET miatt. Az 1,0‑10 mikrogramm/ttkg/perc dózisban adott landiolol sikeresen kontrollálta a szívfrekvenciát. Nem léptek fel mellékhatások, mint pl. bradycardia, hypotensio vagy hypoglykaemia.
Egy retrospektív elemzés során 12, 4 napos – 9 éves, diagnosztizált posztoperatív tachyarrhythmiás beteget kezeltek landiolollal (átlagos fenntartó dózis 6,8±0,9 mikrogramm/ttkg/perc) a szívfrekvencia csökkentése és a szinuszritmus helyreállítása céljából. A tachyarrhythmiákat az esetek 70,0%-ában sikerült szinuszritmussá alakítani és a szívfrekvencia csökkentéséhez szükséges idő átlagosan 2,3±0,5 óra volt. Egyetlen, 10 µg/ttkg/perc landiolollal kezelt betegnél figyeltek meg bradycardiát.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egészséges önkénteseknek 0,1 mg/ttkg, 0,2 mg/ttkg és 0,3 mg/ttkg egyszeri bólus dózisok adása után 15, 30, ill. 45 másodperccel a landiolol maximális plazmaszintje átlagosan 316 ng/ml, 847 ng/ml, ill. 1269 ng/ml volt. A landiolol molekuláris jellemzői miatt (alacsony, kb. 0,5 kDa molekulatömeg, csekély fehérjekötődés) nem várható szignifikáns reabszorpció az OAT1, OAT3 vagy OCT2 renális uptake transzporterek révén megvalósuló aktív transzporttal.
Eloszlás
A landiolol eloszlási térfogata 0,3‑0,4 l/ttkg volt egyszeri 100–300 mikrogramm/ttkg-os bólus alkalmazása után, ill. dinamikus egyensúlyi állapotban, 20–80 mikrogramm/ttkg/perc dózisú folyamatos infúzió során. A landiolol fehérjekötődése csekély (<10%) és dózisfüggő.
Biotranszformáció
A landiolol észter gyökének hidrolízisével metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok szólnak amellett, hogy a landiololt elsősorban a vérplazmában, a pszeudo-kolinészterázok és karboxilészterázok metabolizálják. A hidrolízis hatására szabaddá váló ketál (alkoholos) összetevő glicerinre és acetonra hasad tovább, míg a karboxilsav összetevőből (M1 metabolit) béta-oxidációval M2 metabolit (szubsztituált benzoesav) keletkezik. A landiolol M1 és M2 metabolitjainak béta1-adrenerg receptor blokkoló aktivitása az anyavegyületének 1/200-ad része vagy még kevesebb. Ez amellett szól, hogy – a landiolol maximális ajánlott dózisát figyelembe véve – farmakodinámiás hatásaik elhanyagolhatók.
In vitro, sem az anyavegyület landiolol, sem az M1 és M2 metabolitok nem gátolják a különböző citokróm P450 izoenzimek (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, és 3A4) metabolikus aktivitását. Patkánynál, landiolol ismételt intravénás alkalmazása után nem változott a citokróm P450 tartalom. A landiolol vagy metabolitjai esetleges, CYP P450 indukáló vagy időfüggő gátló hatásáról nincsenek adatok.
Elimináció
Embernél a landiolol elsősorban a vizeletbe választódik ki. Intravénás alkalmazás után, a dózis kb. 75%-a 4 órán belül kiürül (54,4% M1 és 11,5% M2 metabolitként).
A landiolol döntően a vizeletbe választódik ki/eliminálódik: a landiolol, továbbá fő, M1 és M2 metabolitjainak >99%-a 24 órán belül kiürülnek a vizelettel.
Egészséges önkéneseknél, 0,1 mg/ttkg, 0,2 mg/ttkg és 0,3 mg/ttkg egyszeri bólus dózis adása után a landiolol teljestest clearance-e 66,1 ml/ttkg/perc, 57,3 ml/ttkg/perc, ill. 54,1 ml/ttkg/perc volt.
A landiolol eliminációs felezési ideje 3,20–3,63 perc volt 0,1 mg/ttkg, 0,2 mg/ttkg, és 0,3 mg/ttkg egyszeri bólus dózis adása után.
Linearitás/nem-linearitás
A landiolol dózis/plazmakoncentráció összefüggése az ajánlott dózistartományban lineáris.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A májműködés hatását a landiolol farmakokinetikájára 6, enyhe–közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél (5 betegnek Child–Pugh „A”, 1 betegnek Child–Pugh „B” stádiumú májkárosodása volt, átlagos plazma kolinészteráz szintjük -62%) és 6 egészséges önkéntesnél tanulmányozták. Májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkent a landiolol eloszlási térfogata és 40%-kal emelkedett a landiolol plazmaszintje. A landiolol felezési ideje és eliminációja nem különbözik az egészséges felnőtteknél észlelttől.
Vesekárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték a landiolol farmakokinetikáját.
A landiolol farmakokinetikai jellemzőit szeptikus sokkban szenvedő, vesepótló terápiában részesülő betegeken (n=7) vizsgálták. A landiolol teljes clearance-éhez a dialízis-clearance mindössze kb. 2%-ban járult hozzá, ami elhanyagolhatónak tekinthető. A landiolol metabolitjának (M1) teljes clearance-éhez a dialízis-clearance kb. 30%-ban járult hozzá. A 8 órás vizsgálati időszak alatt nem figyelték meg a landiolol és metabolitja (M1) felhalmozódását. A klinikai vizsgálat eredményei alapján tehát nincs szükség különleges óvintézkedésekre a landiolol vesepótló terápiában részesülő betegeknél történő alkalmazásakor.
Kaukázusi és ázsiai betegcsoportok
A landiolol farmakokinetikájában nem figyeltek meg jelentős különbségeket a kaukázusi és a japán betegcsoport között.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A landiolol klinikailag releváns infúziós sebességek és expozíciós szintek mellett nem mutatott a reprodukcióra vagy a fejlődésre kifejtett toxicitást. Egy patkányokon végzett embrió–magzati vizsgálatban a legkisebb azonosított NOAEL (no observed adverse effect level; nem észlelhető káros hatás szintje) 25 mg/ttkg/perc volt, ami a maximális klinikai infúziós sebesség több mint 100-szorosa.
Laktáló patkányoknál a landiolol tejbe történő kiválasztódását figyelték meg 1 mg/ttkg landiolol intravénás bólusban történő beadása után. Az anyatejben mért szint meghaladta az anyai plazmakoncentrációt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
hidroxipropilbetadex
makrogol 300
etanol 96%
nátrium-klorid
kálium-klorid
dinátrium-hidrogén-foszfát
kálium-dihidrogén-foszfát
injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
18 hónap
A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. Nem fagyasztható!
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Színtelen, I-es típusú, 3 ml-es injekciós üveg, amely 2 ml oldatos injekcióhoz való koncentrátumot tartalmaz.
Az injekciós üvegek brómbutil gumidugóval és lepattintható védőlappal ellátott alumíniumkupakkal vannak lezárva.
Kiszerelési egység: 5 injekciós üveg dobozonként.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A Rapibloc koncentrátumot tilos hígítás nélkül alkalmazni!
Egyszeri alkalmazásra.
Alkalmazási útmutató
Készítsünk 2 mg/ml-es koncentrációjú oldatot a koncentrátum 2 milliliterét a következő oldatok valamelyikének 8 milliliternyi mennyiségével felhígítva:
• 9 mg/ml-es (0,9%) NaCl oldat
• 50 mg/ml-es (5%) glükóz-oldat
• Ringer oldat
• Ringer-laktát oldat
Tájékoztató a beadásra kész landiolol-oldatok pH értékéről és ozmolalitásáról:
| Landiolol-hidroklorid 20 mg/2 ml koncentrátum, a következő oldatokkal hígítva | pH | Ozmolalitás (Osm/kg) |
| Hígított (szabad szemmel látható részecskéktől mentes) oldat | ||
| 9 mg/ml-es (0,9%) NaCl oldat | 6,3 | 1,896 |
| 50 mg/ml-es (5%) glükóz-oldat | 6,4 | 1,918 |
| Ringer oldat | 6,3 | 1,799 |
| Ringer-laktát oldat | 6,4 | 1,802 |
A hígított oldatot ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. Csak tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer vagy hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Amomed Pharma GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Bécs
Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-23162/03 5×2 ml I-es típusú, 3 ml-es injekciós üveg
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 17.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 29.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2026. szeptember 15.