Rasagiline Mylan 1 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rasagiline Viatris 1 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg razagilinnek megfelelő razagilin-tartarátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, hosszúkás (kb. 11,5 mm × 6 mm-es), mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán mélynyomású „R9SE”, a másik oldalán mélynyomású „1” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rasagiline Viatris idiopátiás Parkinson-kór (PK) kezelésére javallott felnőtteknél monoterápiában (levodopa-kezelés nélkül) vagy adjuváns kezelésként (levodopa-kezeléssel együtt) a dózis-végi („endof-dose”) fluktuációkat mutató betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A razagilint ajánlott dózisa naponta egyszer 1 mg (egy tabletta Rasagiline Viatris), levodopával együtt vagy anélkül bevéve. Idősek Nem szükséges dózismódosítás idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A razagilin alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A razagilin alkalmazása mérsékelten súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Óvatosan kell eljárni, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik alkalmazni. Amennyiben az enyhe fokú májkárosodás súlyosbodik, és közepes súlyosságúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén különleges óvintézkedések nem szükségesek. Gyermekek és serdülők A rasagilin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A rasagilinnek gyermekek esetén Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A razagilin étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Más monoamino-oxidáz (MAO) inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket is, pl. az orbáncfű-készítményeket is) vagy petidinnel történő egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont). Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a monoamino-oxidáz (MAO) inhibitor vagy a petidin-kezelés megkezdése között. Súlyos májkárosodás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A razagilin egyidejű alkalmazása más gyógyszerekkel Kerülni kell a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Legalább 5 hétnek kell eltelnie a fluoxetin-kezelés befejezése és a razagilin-kezelés elkezdése között. Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a fluoxetin- vagy fluvoxaminkezelés elkezdése között. Nem javasolt razagilin és dextrometorfán vagy sympathomimeticumok – beleértve az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő, továbbá a meghűlés esetén alkalmazható, efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó gyógyszereket is – egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). A razagilin és a levodopa együttes alkalmazása Mivel a razagilin potenciálja a levodopa hatásait, a levodopa mellékhatásai felerősödhetnek, és a már fennálló dyskinesia súlyosbodhat. A levodopa dózisának csökkentésével ez a mellékhatás enyhíthető. Beszámoltak hypotensiv hatások előfordulásáról a razagilint levodopával egyidejűleg szedő betegeknél. A Parkinson-kórban szenvedő betegeket a meglévő járásproblémáik miatt különösen veszélyeztetik a hypotonia mellékhatásai. Dopaminerg hatások Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok A razagilin nappali álmosságot, aluszékonyságot és esetenként – különösen más dopaminerg gyógyszerekkel együtt alkalmazva – a napi tevékenységek közbeni elalvást okozhat. A betegeket tájékoztatni kell erről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a razagilin-kezelés alatt óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben. Azoknak a betegeknek, akiknél előfordult aluszékonyság és/vagy egy hirtelen elalvási epizód, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől (lásd 4.7 pont). Impulzuskontroll-zavarok (impulse control disorders, ICD-k) ICD-k fordulhatnak elő dopamin-agonistákkal és/vagy dopaminerg szerekkel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően a razagilin esetében is érkeztek ICD-k előfordulásáról szóló, hasonló jelentések. A betegeknél rendszeres időközönként monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a razagilinnel kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kényszeres viselkedést, rögeszmés gondolatokat, kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, impulzív viselkedést és kényszeres költekezést vagy vásárlást is.

Melanoma Egy retrospektív kohorszvizsgálat a melanoma emelkedett kockázatának lehetőségére utalt a razagilin alkalmazásával összefüggően, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a razagilin expozíciója hosszabb ideig tartott és/vagy magasabb volt a razagilin kumulatív dózisa. Bármilyen gyanús bőrelváltozás esetén szakorvosi vizsgálat szükséges. Ezért azt kell javasolni a betegeknek, hogy forduljanak orvoshoz, ha új vagy változékony bőrelváltozást azonosítanak. Májkárosodás Elővigyázatosság szükséges, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik el. A razagilin alkalmazása közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Amennyiben az enyhe fokú májkárosodás súlyosbodik, és közepes súlyosságúvá válik, a razagilinkezelést abba kell hagyni (lásd 5.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

MAO-inhibitorok A razagilint alkalmazása ellenjavallt más MAO-inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket is, pl. az orbáncfű-készítményeket), mivel fennáll a nem szelektív MAO-gátlás veszélye, ami hypertoniás krízishez vezethet (lásd 4.3 pont). Petidin Súlyos mellékhatásokat jelentettek petidin és MAO-inhibitorok – beleértve más, szelektív MAO-B inhibitort is – egyidejű adása esetén. A razagilin és petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Sympathomimeticumok MAO-gátlók szimpatomimetikumokkal történő egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt a razagilin és a szimpatomimetikumok (például az orr- és szájüregi nyálkahártya duzzanatát csökkentő gyógyszerek és az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó meghűlés elleni gyógyszerek) együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Dextrometorfán A dextrometorfán és a nem-szelektív MAO-inhibitorok együttadása estén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt a razagilin és a dextrometorfán együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). SNRI-k/SSRI-k/tri- és tetraciklikus antidepresszánsok A razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). A razagilin és a szelektív szerotonin reuptake gátlók (SSRI-k)/szelektív szerotonin-noradrenalin reuptake gátlók (SNRI-k) klinikai vizsgálatok során történt egyidejű alkalmazásával kapcsolatban lásd a 4.8 pontot. Súlyos mellékhatásokat jelentettek a SSRI-k, SNRI-k, triciklusos/tetraciklusos antidepresszánsok MAO-inhibitorokkal történő együttadása esetén. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitását figyelembe véve az antidepresszánsok kellő óvatossággal alkalmazandók.

A CYP1A2-aktivitást befolyásoló készítmények Az in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2). CYP1A2-inhibitorok A razagilin együttadása ciprofloxacinnal (ami a CYP1A2 inhibitora) 83%-kal növelte a razagilin AUC-jét. A razagilin együttadása teofillinnel (ami a CYP1A2 szubsztrátja) egyik készítmény farmakokinetikáját sem befolyásolta. A potens CYP1A2 inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjeit, és ezért együttadásuk esetében kellő óvatossággal kell eljárni. CYP1A2-indukálók A CYP1A2 metabolizáló enzim indukciójának köszönhetően a dohányzó betegek esetén csökkenhet a razagilin plazmaszintje. Egyéb citokróm P450 izoenzimek Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1 mikrogramm/ml koncentrációban (ami 160-szorosa a Parkinson-kórban szenvedő betegekben – 1 mg razagilin ismételt adását követően – kialakuló átlagos Cmax~5,9-8,5 ng/ml vérszintnek) nem gátolja az alábbi citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP4A. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival (lásd 5.3 pont). Levodopa és egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik a krónikus levodopa-kezelés kiegészítéseként razagilint kaptak, a levodopa nem hatott klinikailag jelentős mértékben a razagilin clearance-ére. A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28%-kal növelte a razagilin orális clearance-ét. Tiramin/razagilin kölcsönhatás Öt tiramin provokációs vizsgálat, amelyet egészséges önkénteseken és Parkinson-kórban szenvedő betegek bevonásával végeztek (melynek során 464 beteget a levodopa-kezelés kiegészítéseként 6 hónapig tiramin megszorítás nélkül naponta 0,5 vagy 1 mg razagilinnel vagy placebóval kezeltek), és az otthoni, étkezés utáni vérnyomásmonitorozás eredményei, valamint az a tény, hogy a tiramin megszorítás nélkül végzett klinikai vizsgálatokban tiramin/razagilin kölcsönhatást nem észleltek, arra utal, hogy a razagilin biztonságosan alkalmazható diétás tiramin megszorítás nélkül.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A razagilin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A razagilin alkalmazása elővigyázatosságból terhesség alatt kerülendő. Szoptatás Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin szekréciót, és így gátolhatja a tejtermelést. Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e az anyatejbe. Ha a razagilint szoptató anyáknak adják, elővigyázatossággal kell eljárni. Termékenység A razagilin termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nincsenek rendelkezésre álló humán adatok.

Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin nincs hatással a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az aluszékonyságot/hirtelen elalvási epizódokat tapasztaló betegeknél a razagilin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne kezeljenek veszélyes gépeket, beleértve a gépjárműveket is, amíg meg nem győződnek arról, hogy a razagilin nem befolyásolja ezen képességüket. Azokat a razagilinnel kezelt betegeket, akiknél aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizódok jelentkeznek, tájékoztatni kell arról, hogy tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és az olyan tevékenységektől, amelyeknél az éberség csökkenése miatt ők vagy mások súlyos sérülés vagy halál kockázatának lehetnek kitéve (pl. gépek kezelése) mindaddig, amíg nem szereznek elegendő tapasztalatot a razagilinnel és más dopaminerg gyógyszerekkel a tekintetben, hogy fel tudják mérni, hátrányosan befolyásolja-e a mentális és/vagy motoros teljesítményüket vagy sem. Ha a kezelés alatt bármikor fokozódik az aluszékonyság vagy a napi tevékenységek (pl. tévénézés, autóban történő utazás stb.) közben új elalvási epizódok jelentkeznek, a beteg nem vezethet gépjárművet, és nem vehet részt potenciálisan veszélyes tevékenységekben. Azok a betegek, akiknél korábban, a razagilin alkalmazása előtt előfordult, hogy figyelmeztető jelek nélkül aluszékonyságot tapasztaltak és/vagy elaludtak, a kezelés alatt nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket és nem dolgozhatnak magasban. A betegeket figyelmeztetni kell a razagilinnel kombinációban alkalmazott szedatív gyógyszerek, alkohol vagy egyéb központi idegrendszeri depresszánsok (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) lehetséges additív hatásaira, illetve azon gyógyszerek egyidejű szedésére, amelyek a razagilin plazmaszintjének emelkedését okozzák (pl. ciprofloxacin) (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Parkinson-kórban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: fejfájás, depresszió, vertigo és nátha (influenza és rhinitis) monoterápia esetén; dyskinesia, orthostaticus hypotensio, elesés, hasi fájdalom, hányinger és hányás, valamint szájszárazság levodopa- terápia melletti adjuváns kezelés esetén; mozgásszervi fájdalom, mint pl. hátfájás és nyaki fájdalom, valamint arthralgia mindkét kezelési forma esetén. Ezek a mellékhatások nem jártak együtt a gyógyszerszedés nagyobb arányú abbahagyásával. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások felsorolását az alábbi 1. és 2. táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakorisági kategória alapján, a következők szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Monoterápia Az alábbi táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek a razagilinnel 1 mg/nap dózissal kezelt betegeknél.

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Fertőző Influenza

betegségek és

parazitafertőzése

k

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Jó-, rosszindulatú Bőrrák

és nem

meghatározott

daganatok

(beleértve a

cisztákat és a

polipokat is)

Vérképzőszervi Leukopenia

és

nyirokrendszeri

betegségek és

tünetek

Immunrendszeri Allergia

betegségek és

tünetek

Anyagcsere- és Étvágycsökkenés

táplálkozási

betegségek és

tünetek

Pszichiátriai Depresszió, Impulzuskontrollkórképek Hallucinációk* zavarok* Idegrendszeri Fejfájás Cerebrovascularis Szerotonin betegségek és történés szindróma*, tünetek Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok* Szembetegségek Conjunctivitis

és szemészeti

tünetek

A fül- és az Vertigo

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Szívbetegségek és Angina pectoris Myocardialis

a szívvel infarctus

kapcsolatos

tünetek

Érbetegségek és Hypertonia*

tünetek

Légzőrendszeri, Rhinitis

mellkasi és

mediastinalis

betegségek és

tünetek

Emésztőrendszeri Flatulentia

betegségek és

tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

A bőr és a bőr Dermatitis Vesiculobullosus

alatti szövet bőrkiütés

betegségei és

tünetei

A csont- és	Mozgásszervi
izomrendszer,	fájdalom,
valamint a	Nyaki fájdalom,
kötőszövet	Arthritis

betegségei és

tünetei

Vese- és húgyúti Sürgető vizelési

betegségek és inger

tünetek

Általános Láz,

tünetek, az Rossz közérzet

alkalmazás

helyén fellépő

reakciók

*Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pontot. Adjuváns kezelés Az alábbi táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a naponta 1 mg razagilin-kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek.

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Jó-, rosszindulatú Cutan melanoma*

és nem

meghatározott

daganatok

(beleértve a

cisztákat és a

polipokat is)

Anyagcsere- és Étvágycsökkenés

táplálkozási

betegségek és

tünetek

Pszichiátriai Hallucinációk*, Zavartság Impulzuskontrollkórképek Szokatlan álmok zavarok* Idegrendszeri Dyskinesia Dystonia, Cerebrovascularis Szerotonin betegségek és Carpal tunnel- történés szindróma*, tünetek szindróma, Fokozott nappali Egyensúlyzavarok álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok*

Szívbetegségek és Angina pectoris

a szívvel

kapcsolatos

tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Érbetegségek és Orthostaticus Hypertonia*

tünetek	hypotonia*
Emésztőrendszeri	Hasi fájdalom,
betegségek és	Obstipatio,
tünetek	Hányinger és

hányás, Szájszárazság

A bőr és a bőr Bőrkiütés

alatti szövet

betegségei és

tünetei

A csont- és Arthralgia, izomrendszer, Nyaki fájdalom

valamint a

kötőszövet

betegségei és

tünetei*

Laboratóriumi és Fogyás

egyéb vizsgálatok

eredményei

Sérülés, mérgezés Elesés

és beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

*Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pont. Kiválasztott mellékhatások leírása Orthostaticus hypotonia Vak, placebokontrollos vizsgálatokban egy betegnél (0,3%) jelentettek súlyos orthostaticus hypotoniát a razagilin-karon (adjuváns vizsgálatok), míg a placebo-karon egyetlen esetben sem. Klinikai adatok továbbá arra utalnak, hogy az orthostaticus hypotonia leggyakrabban a razagilin kezelés első két hónapja alatt fordul elő, és az előfordulása idővel csökken. Hypertonia A razagilin szelektíven gátolja a MAO-B-t, és a javallatban szereplő adagolásban (1 mg/nap) nem jár együtt fokozott tiramin-érzékenységgel. Vak, placebokontrollos vizsgálatokban (monoterápia és adjuváns kezelés) a razagilin-karon egyetlen betegnél sem jelentettek súlyos hypertoniát. A forgalombahozatal óta eltelt időszakban több esetben emelkedett vérnyomásról – köztük ritka esetekben ismeretlen mennyiségű tiraminban gazdag élelmiszerek elfogyasztását követően kialakuló súlyos hypertoniás krízisről – számoltak be a razagilint szedő betegek esetében. A forgalombahozatal óta eltelt időszakban egy esetben fordult elő emelkedett vérnyomás egy tetrahidrozolin-hidrokloridot (a szemészetben alkalmazott vasoconstrictor) alkalmazó betegnél a razagilin szedése közben. Impulzuskontroll-zavarok Egy esetben beszámoltak hiperszexualitásról egy placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően az alábbiakat jelentették ismeretlen gyakorisággal: kényszeres viselkedés, kényszeres vásárlás, dermatillomania, dopamin diszregulációs szindróma, impulzuskontroll-zavar, impulzív viselkedés, kleptománia, lopás, rögeszmés gondolatok, obszesszív kompulzív zavar, sztereotip viselkedés, játékszenvedély, kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, pszichoszexuális zavar, nem helyénvaló szexuális viselkedés. A jelentett ICD- esetek felét súlyosnak értékelték. Csupán egyes esetekben fordult elő, hogy a jelentett esetek a jelentés időpontjában még fennálltak.

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok A dopamin-antagonistákkal kezelt és/vagy egyéb dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél fokozott nappali álmosság (hypersomnia, letargia, sedatio, alvásrohamok, aluszékonyság, hirtelen elalvás) fordulhat elő. A razagilin forgalomba hozatalát követően is a fokozott nappali álmosság hasonló előfordulásáról számoltak be. Razagilinnel és egyéb dopaminerg gyógyszerekkel kezelt betegeknél jelentették napi tevékenység közbeni elalvás eseteit. Noha a betegek nagy része beszámolt aluszékonyságról a razagilin és egyéb dopaminerg gyógyszerek együttes szedése alatt, egyesek nem észleltek figyelmeztető jeleket, például fokozott álmosságot, és úgy vélték, hogy közvetlenül az esemény előttig éberek voltak. Az események közül többet a kezelés megkezdése után több mint egy évvel jelentettek. Hallucinációk A Parkinson-kór hallucinációk és zavartság tüneteivel jár. Ezeket a tüneteket a razagilinnel kezelt, Parkinson-kórban szenvedő betegeknél is megfigyelték a forgalomba hozatalt követően. Szerotonin szindróma A razagilinnel végzett klinikai vizsgálatok során nem volt megengedett a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin együttadása, de a következő antidepresszánsok, illetve adagok megengedettek voltak: amitriptilin ≤ 50 mg/nap, trazodon ≤ 100 mg/nap, citaloprám ≤ 20 mg/nap, szertralin ≤ 100 mg/nap és paroxetin ≤ 30 mg/nap (lásd 4.5 pont). A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban agitációval, zavartsággal, izommerevséggel, lázzal és myoclonussal járó szerotoninszindróma potenciálisan életveszélyes eseteinek előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiket a razagilin-kezeléssel egyidejűleg antidepresszánsokkal, meperidinnel, tramadollal, metadonnal vagy propoxifénnel kezeltek. Melanoma malignum Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a cutan melanoma előfordulási gyakorisága 2/380 (0,5%) volt az 1 mg razagilint a levodopa-terápiával kiegészítéseként kezelt betegek csoportjában, és 1/388 (0,3%) a placebocsoportban. Melanoma malignum további eseteit jelentették a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. Ezen esetek mindegyikét súlyosnak tekintették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

Tünetek A razagilin 3 mg-100 mg dózisaival történt túladagolást követően jelentett mellékhatások a hypomania, hypertoniás krízis és a szerotonin-szindróma voltak. A túladagolás jelentős MAO-A- és MAO-B-gátlással járhat együtt. Egy egyszeri dózisú vizsgálat során egészséges önkéntesek 20 mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10 mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem voltak összefüggésben a razagilin-kezeléssel. Krónikus levodopa-terápiában részesülő, 10 mg/nap razagilinnel kezelt betegek dózisemeléses vizsgálatában cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (beleértve a hypertoniát és orthostaticus hypotoniát is), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. Ezek a tünetek a nemszelektív MAO-inhibitorok esetében megfigyeltekre emlékeztetnek.

Kezelés A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és a szükséges tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, monoamino-oxidáz-B-inhibitorok, ATC kód: N04BD02 Hatásmechanizmus Kimutatták, hogy a razagilin hatékony, irreverzibilis MAO-B szelektív inhibitor, hatására a striatumban emelkedhet a dopamin extracelluláris szintje. Valószínűleg az emelkedett dopaminszint, és az emiatt kialakuló fokozott dopaminerg aktivitás játszanak szerepet a razagilin dopaminerg motoros dysfunkciós modellekben észlelt kedvező hatásaiban. Az 1-aminoindán egy fő aktív metabolit, mely nem MAO-B inhibitor. Klinikai hatásosság és biztonságosság A razagilin hatékonyságát három vizsgálat támasztotta alá: monoterápiában az I. vizsgálat, levodopa kiegészítő kezelésként pedig a II. és III. vizsgálat. Monoterápia Az I., randomizált vizsgálat 26 hétig tartott 404 beteg bevonásával, akik placebót (138 beteg), illetve 1 mg/nap razagilint (134 beteg) vagy 2 mg/nap razagilint (132 beteg) kaptak. Komparátor készítmény nem volt. Ebben a vizsgálatban a hatékonyság elsődleges mértéke az egységes Parkinson-betegséget mérő skálán (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS, I-III. rész) az összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása volt. A kiindulási értékhez képest az átlagos változás a 26. hét – azaz a kezelés – végére (LOCF, Last Observation Carried Forward) statisztikailag szignifikáns volt. (UPDRS I-III. rész: 1 mg razagilin a placebóval összehasonlítva -4,2, 95%-os CI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; 2 mg razagilin a placebóval összehasonlítva -3,6, 95%-os CI [-5,0, -2,1]; p<0,0001). Az UPDRS Motor, II. részt tekintve: 1 mg razagilin vs. placebo -2,7, 95%-os CI [-3,87, -1,55] p<0,0001; 2 mg razagilin vs. placebo -,68, 95%-os CI [-2,85, -0,51, p=0,0050].) A terápiás hatás egyértelműen észlelhető, azonban – legalább is ebben az enyhe betegségben szenvedő populációban

• csupán mérsékelt intenzitású volt. A kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben javította a

betegek (PD-QUALIF skálával felmért) életminőségét. Adjuváns kezelés A II., randomizált vizsgálat 18 hétig tartott, és a betegek placebót (229 beteg), illetve 1 mg/nap razagilint (231 beteg) vagy 200 mg-os dózisban katekol-O-metiltranszferáz (COMT) inhibitort, entakapont kaptak, előre meghatározott dózisú levodopa (LD)/dekarboxiláz inhibitor kezeléssel egyidejűleg (227 beteg).A III., randomizált vizsgálat 26 hétig tartott, és a betegek placebót (159 beteg), illetve 0,5 mg/nap razagilint (164 beteg) vagy 1 mg/nap razagilint (149 beteg) kaptak. A hatékonyság elsődleges mértéke mindkét vizsgálatban az volt, hogy mennyivel változott a betegek naponta „OFF” állapotban töltött átlagos óráinak száma a kiindulási értékhez képest a kezelés időszakában (ezt a „24 órás” otthoni naplók alapján határozták meg, amit mindig az értékelő vizsgálat előtt 3 napig kellett vezetni). A II. vizsgálatban az „OFF” állapotban töltött órák számának átlagos különbsége a placebóval

összehasonlítva -0,78 óra volt, 95%-os CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Az összes átlagos napi „OFF” idő csökkenése az entakapon csoportban (-0,80 óra, 95%-os CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) hasonló volt az 1 mg-os razagilin csoportban megfigyelthez. A III. vizsgálatban az átlagos különbség a placebóval összehasonlítva -0,94 óra volt, 95%-os CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Statisztikailag szignifikáns javulás volt a placebóhoz képest a 0,5 mg-os razagilin csoportban is, de ennek a mértéke kisebb volt. Az eredmények megbízhatóságát az elsődleges végpont szempontjából megerősítették számos kiegészítő statisztikai modellben és kimutatták 3 kohorsz vizsgálatban is (”intent-to-treat”, a protokollra és a vizsgálatot befejezőkre vonatkoztatva). A hatékonyság másodlagos mértéke a javulás vizsgáló által meghatározott globális értéke, az ADL (Activity of Daily Living, azaz Napi Aktivitás) alskála pontszám „OFF” állapotban és UPDRS motoros pontszámok „ON” állapotban voltak. A razagilin statisztikailag szignifikáns mértékben volt kedvezőbb volt a placebóval összehasonlítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A razagilin gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 0,5 óra múlva alakul ki. Egy adag razagilin abszolút biohasznosulása körülbelül 36%-os. Az étkezés nem befolyásolja a razagilin Tmax értékét, bár a Cmax és az expozíció (AUC) körülbelül 60%-kal, illetve 20%-kal csökken, ha a készítményt nagy zsírtartalmú étellel veszik be. Mivel az AUC alapvetően nem változik, a razagilin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. Eloszlás Az átlagos megoszlási térfogat egy intravénás adag razagilin után 243 l. 14 A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 60-70%-os a C izotóppal jelölt razagilin egyszeri per os alkalmazása esetén. Biotranszformáció A razagilin a kiválasztást megelőzően a májban csaknem teljes mértékben metabolizálódik. A razagilin metabolizmusa két fő útvonalon történik: N-dealkiláció és/vagy hidroxiláció, melynek során 1-aminoindán, 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindán és 3-hidroxi-1-aminoindán keletkezik. Az in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a razagilin mindkét anyagcsereútja a citokróm P450 rendszertől függ, és a razagilin anyagcseréjében szerepet játszó fő izoenzim a CYP1A2. A razagilin és metabolitjainak konjugációja szintén az elimináció fő útja, melynek során glükuronidok képződnek. Ex vivo és in vitro kísérletek kimutatták, hogy a razagilin sem inhibitora, sem induktora a fő CYP450 enzimeknek (lásd 4.5 pont). Elimináció 14 C izotóppal jelölt razagilin per os adása után az elimináció elsősorban a vizelettel (62,6%) és másodsorban a széklettel (21,8%) történt, és a bevitt dózis 84,4%-a volt visszanyerhető 38 napos időtartam alatt. A razagilin kevesebb, mint 1%-a választódott ki változatlan formában a vizelettel. Linearitás/nem-linearitás Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a razagilin farmakokinetikája a 0,5-2 mg-os tartományon belül lineáris a dózissal. Terminális felezési ideje 0,6-2 óra.

Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC, illetve a Cmax 80%-kal, illetve 38%-kal nőtt. Közepes fokú májkárosodás esetén az AUC, illetve a Cmax 568%-kal, illetve 83%-kal nőtt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A razagilin farmakokinetikai jellemzői enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) és mérsékelt (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) fokú vesekárosodás esetén az egészségeseknél észleltekhez hasonlóak. Idősek Idős betegeknél (> 65 év) az életkor kismértékben befolyásolja a razagilin farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A razagilin in vivo és számos bakteriális vagy hepatocyta in vitro rendszerben nem minősült genotoxikus hatásúnak. Magas citotoxikus koncentrációkban alkalmazva – mely koncentrációk a klinikai gyakorlatban használatos dózisok alkalmazásával nem érhetők el – a metabolikus aktiváció során a razagilin kromoszóma-aberrációk számának emelkedését idézte elő. Patkányoknál az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 84-339-szeresének megfelelő szisztémás expozíció mellett a razagilin nem volt carcinogen. Egereknél az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 144-213-szorosának megfelelő szisztémás expozíció mellett a kombinált bronchioláris/alveoláris adenoma és/vagy carcinoma előfordulási gyakoriságának megemelkedését észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz Borkősav Kukoricakeményítő Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Talkum Sztearinsav

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7, 10, 28, 30, 100 vagy 112 db tabletta oPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban. 7, 10, 28, 30, 100 vagy 112 db tabletta PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban. 7 x 1, 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 100 x 1 vagy 112 x 1 tabletta adagonként perforált PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1090/001 (7 db tabletta - oPA/alu/PVC/alu) EU/1/16/1090/002 (10 db tabletta - oPA/alu/PVC/alu) EU/1/16/1090/003 (28 dbtabletta - oPA/alu/PVC/alu) EU/1/16/1090/004 (30 db tabletta - oPA/alu/PVC/alu) EU/1/16/1090/005 (100 db tabletta - oPA/alu/PVC/alu) EU/1/16/1090/006 (112 db tabletta - oPA/alu/PVC/alu) EU/1/16/1090/007 (7 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/008 (10 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/009 (28 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/010 (30 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/011 (100 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/012 (112 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/013 (7 x 1 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/014 (10 x 1 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/015 (28 x 1 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/016 (30 x 1 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/017 (100 x 1 db tabletta - PVC/PVDC/alu) EU/1/16/1090/018 (112 x 1 db tabletta - PVC/PVDC/alu)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. április 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. november 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.