Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
RAYVOW 50 mg filmtabletta RAYVOW 100 mg filmtabletta RAYVOW 200 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
RAYVOW 50 mg filmtabletta 50 mg laszmiditánt tartalmaz (szukcinát formájában) filmtablettánként. RAYVOW 100 mg filmtabletta 100 mg laszmiditánt tartalmaz (szukcinát formájában) filmtablettánként. RAYVOW 200 mg filmtabletta 200 mg laszmiditánt tartalmaz (szukcinát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). RAYVOW 50 mg filmtabletta Világosszürke színű, ovális alakú, 8,9 × 4,9 mm méretű tabletta, az egyik oldalán „4312”, a másik oldalán „L-50” bevéséssel. RAYVOW 100 mg filmtabletta Világoslila színű, ovális alakú, 11,2 × 6,15 mm méretű tabletta, az egyik oldalán „4491”, a másik oldalán „L-100” bevéséssel. RAYVOW 200 mg filmtabletta Szürke színű, ovális alakú, 14,1 × 7,75 mm méretű tabletta, az egyik oldalán „4736”, a másik oldalán „L-200” bevéséssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A RAYVOW az aurával járó vagy aura nélküli migrénes rohamok fejfájási szakaszának akut kezelésére javallott felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott kezdő dózis felnőtteknél általában 100 mg laszmiditán a migrénes rohamok akut kezelésére. Szükség esetén a dózis 200 mg-ra emelhető a nagyobb hatásosság érdekében, vagy 50 mg-ra csökkenthető a jobb tolerálhatóság érdekében. Ha a migrénes fejfájás 50 mg vagy 100 mg laszmiditán bevétele után a kezdeti választ követő 24 órán belül kiújul, ugyanabból a hatáserősségből egy második dózist is be lehet venni. A második dózist nem szabad a kezdő dózist követő 2 órán belül bevenni. 24 órán belül legfeljebb 200 mg-ot szabad bevenni. Ha a beteg nem reagál az első dózisra, nem valószínű, hogy a második dózis ugyanabban a rohamban hasznos lesz. A laszmiditán étkezés közben, vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Idősek (>65 év) Időseknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A laszmiditán alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ennek a betegcsoportnak nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A laszmiditán biztonságosságát és hatásosságát 6 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A laszmiditánnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a migrén kezelése esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A központi idegrendszerre gyakorolt hatások és a gépjárművezetési képesség károsodása A laszmiditán központi idegrendszeri mellékhatásokkal jár. Egészséges alanyokkal végzett szimulált járművezetési vizsgálat során a laszmiditán jelentősen rontotta a gépjárművezetéshez szükséges képességet (lásd 4.7 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a laszmiditán bármely dózisának bevétele után legalább 8 óráig ne vezessenek gépjárművet és ne végezzenek egyéb, fokozott figyelmet
igénylő tevékenységeket, még akkor sem, ha elég jól érzik magukat ehhez. Azok a betegek, akik nem tudják mindezt betartani, nem szedhetnek laszmiditánt. Szerotonin szindróma Szerotonin szindrómáról érkeztek jelentések, amely előfordulhat laszmiditánnal vagy együtt alkalmazva más szerotonerg gyógyszerrel (pl. szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók [SSRI-k], szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók [SNRI-k], triciklusos antidepresszánsok (TCA-k) és monoaminoxidáz- [MAO] gátlók). A laszmiditán és a triptánok időben közel történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak. A szerotonin szindróma kialakulásának kockázata összeadódhat. A szerotonin szindróma tünetei lehetnek a mentális állapotváltozások (pl. izgatottság, hallucinációk, kóma), vegetatív instabilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), neuromuscularis jelek (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagy gastrointestinalis jelek és tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés). Ezek a reakciók súlyosak lehetnek. A tünetek általában új vagy nagyobb dózisú szerotonerg gyógyszer alkalmazását követően perceken-órákon belül jelentkeznek. Ha klinikailag indokolt más szerotonerg gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés, a beteg megfelelő megfigyelése javasolt, különösen a kezelés megkezdése során és a dózis növelésekor. Szerotonin szindróma gyanúja esetén a laszmiditán alkalmazását abba kell hagyni. Központi idegrendszeri depresszánsok Mivel a laszmiditán szedációt, valamint egyéb kognitív és/vagy neuropszichiátriai mellékhatásokat okozhat, körültekintően kell alkalmazni, ha alkohollal vagy más központi idegrendszeri depresszánsokkal együtt alkalmazzák. Gyógyszerek helytelen használata vagy abúzuspotenciál Egy rekreációs drogfogyasztókkal végzett, az abúzuspotenciált értékelő humán vizsgálatban a 100 vagy 200 mg-os egyszeri laszmiditán-dózisok nagyobb pozitív drogélménnyel jártak, mint a placebo. Egy másik vizsgálatban nem találtak fizikai elvonási tüneteket egészséges egyéneknél a 7 napos adagolást követő hirtelen abbahagyáskor. A betegeknél értékelni kell a kábítószerrel való visszaélés kockázatát, és meg kell figyelni a laszmiditánnal kapcsolatos helytelen használat vagy abúzus jeleit. Túlzott gyógyszerhasználat okozta fejfájás (medication overuse headache, MOH) Bármely típusú fejfájás elleni gyógyszer túlzott használata súlyosbíthatja az állapotot. Ha ez a helyzet fennáll, vagy gyanúja merül fel, a betegnek orvoshoz kell fordulnia, és a kezelést abba kell hagyni. A túlzott gyógyszerhasználat okozta fejfájás diagnózisára olyan betegeknél kell gyanakodni, akiknek a fejfájás elleni gyógyszerek rendszeres alkalmazása ellenére (vagy éppen ezért) gyakori vagy naponta jelentkező fejfájásuk van. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Szívfrekvenciát csökkentő gyógyszerek A laszmiditán a szívfrekvencia csökkenését okozhatja. A propranolol és a laszmiditán együttesen átlagosan maximum 19,3 ütés/perc értékkel csökkentette a szívfrekvenciát, vagyis a propranololhoz képest további 5,1 ütés/perc a csökkenés. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél a szívfrekvencia ilyen mértékű csökkenése aggodalomra adhat okot, beleértve azokat a betegeket is, akik szívfrekvenciát csökkentő gyógyszereket szednek.
Szerotonerg gyógyszerek A laszmiditán és a szerotoninszintet emelő gyógyszerek (pl. SSRI-k, SNRI-k, TCA-k) együttes alkalmazása növelhetik a szerotonin szindróma kockázatát. A laszmiditán és a triptánok időben közel történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak. A szerotonin szindróma kialakulásának kockázata összeadódhat. Óvatosság javasolt (lásd 4.4 pont). A laszmiditán egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatása A laszmiditán napi adagolása nem változtatta meg a midazolám (CYP3A-szubsztrát), a koffein (CYP1A2-szubsztrát) vagy a tolbutamid (CYP2C9-szubsztrát) farmakokinetikáját. A laszmiditán és szumatriptán (MAO-A- és OCT1-szubsztrát) vagy propranolol (CYP2D6-szubsztrát) együttes adása nem eredményezett klinikailag jelentős változásokat ezeknek a gyógyszereknek az expozíciójában. Egyszeri laszmiditán-dózist követően a kreatinin 24 órás renális clearance-e kissé csökkent (11%) a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változása nélkül, a placebóhoz képest. A laszmiditán a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistant protein, BCRP) in vitro gátlója. Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban a laszmiditán körülbelül 25%-kal növelte az egyidejűleg alkalmazott dabigatrán (P-gp-szubsztrát) szisztémás expozícióját. Ezért a RAYVOW alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal (például digoxinnal) való alkalmazásakor az egyidejűleg adott gyógyszer szisztémás expozíciójának növekedése klinikailag jelentős lehet (lásd 5.2 pont). Ugyanebben a vizsgálatban nem figyeltek meg jelentős változást a rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) farmakokinetikájában a laszmiditánnal való együttes alkalmazáskor. Egyéb gyógyszerek laszmiditánra gyakorolt hatása Nem figyeltek meg változást a laszmiditán farmakokinetikájában a dabigatrán-etexiláttal, a rozuvasztatinnal, a szumatriptánnal vagy a propranolollal való együttes alkalmazáskor. A metabolizmus-clearance útvonalak alapján a CYP-inhibitorok vagy -induktorok valószínűleg nem befolyásolják a laszmiditán-expozíciót, és a topiramáttal (CYP3A4-induktor és CYP2C19-inhibitor) együtt alkalmazva nem figyeltek meg változást a laszmiditán farmakokinetikájában.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A laszmiditán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A laszmiditán humán magzati fejlődésre gyakorolt hatása nem ismert. A RAYVOW alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás A laszmiditán és/vagy a metabolitjai kiválasztódtak a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Nincsenek adatok a laszmiditán humán anyatejben való jelenlétéről, a szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a RAYVOW-kezelést szakítják meg/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Az újszülött expozíciója minimálisra csökkenthető, ha a kezelést követő 24 órában kerülik a szoptatást. Termékenység Nem ismert, hogy a laszmiditán befolyásolja-e a humán reprodukciós képességet. Állatkísérletek nem mutatnak semmilyen termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A laszmiditán nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A járművezetési teljesítményt számítógépes szimuláció segítségével értékelték. Az elsődleges végpont a placebótól való eltérés volt az SDLP értékben (Standard Deviation of Lateral Position), amely a gépjárművezetéshez szükséges képesség egyik mutatója. Az egyszeri 50 mg, 100 mg vagy 200 mg laszmiditán-dózisok alkalmazása jelentősen rontotta a betegek gépjárművezetéshez szükséges képességét 90 perccel az adagolás után. Egy másik, 100 mg vagy 200 mg laszmiditánnal végzett vizsgálatban a járművezetési teljesítmény nem érte el a gépjárművezetési képesség károsodásának küszöbértékét a RAYVOW bármelyik dózisának beadása után legalább 8 órával. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a laszmiditán bármely dózisának bevétele után legalább 8 órán keresztül ne végezzenek fokozott figyelmet igénylő tevékenységeket, például gépkezelést vagy gépjárművezetést, még akkor sem, ha elég jól érzik magukat ehhez. Azok a betegek, akik nem tudják mindezt betartani, nem szedhetnek laszmiditánt (lásd 4.4 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előforduló mellékhatások a szédülés (19,9%), az aluszékonyság (7,8%), a fáradtság (7,7%), a paraesthesia (6,8%), a hányinger (4,9%), a vertigo (2,6%), a hypaesthesia (2,5%) és az izomgyengeség (2,3%). A legtöbb nemkívánatos hatás dózisfüggő volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő táblázatban a mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint történik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági osztályok a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000).
1. táblázat Mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
Immunrendszeri túlérzékenység
betegségek és
tünetek
Pszichiátriai alvászavarok zavartság kórképek hallucinációk euforikus hangulat szorongás nyugtalanság Idegrendszeri szédülés koordinációs letargia szerotonin betegségek és zavarok a figyelem zavara szindróma tünetek paraesthesia kognitív zavar hypaesthesia mentális aluszékonyság károsodás remegés beszédzavarok
Szembetegségek és látáskárosodás
szemészeti tünetek
A fül és az vertigo
egyensúly-érzékelő
szerv betegségei és
tünetei
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
Szívbetegségek és a palpitatio
szívvel kapcsolatos
tünetek
Légzőrendszeri, dyspnoe
mellkasi és
mediastinalis
betegségek és
tünetek
Emésztőrendszeri hányás
betegségek és hányinger
tünetek
A csont- és izomgyengeség izomgörcs
izomrendszer, végtagi
valamint a diszkomfortérzés
kötőszövet
betegségei és tünetei
| Általános tünetek, | szokatlan érzés | mellkasi |
| az alkalmazás | fáradtság | diszkomfortérzés |
| helyén fellépő | rossz közérzet | meleg- vagy |
reakciók hidegérzet Kiválasztott mellékhatások leírása Szívfrekvencia-csökkenés A klinikai farmakológiai vizsgálatok során a laszmiditán alkalmazása a pulzus 5–10 ütés/perc csökkenésével járt, szemben a placebo 2–5 ütés/perc csökkenésével. A bradycardia (<50 ütés/perc és a kiindulási értékhez képest ≥15 ütés/perc csökkenés) incidenciája a laszmiditánnal kezelt betegeknél 7% volt az 50 mg-os, 3% a 100 mg-os, 4% a 200 mg-os dózisoknál, és 1% volt a placebo esetében. Vérnyomás-emelkedés A laszmiditán egyszeri dózisa a vérnyomás átmeneti emelkedéséhez vezethet. Nem idős, egészséges önkénteseknél ambulánsan mért szisztolés és diasztolés vérnyomás kb. 2-3 Hgmm-es átlagos emelkedését figyelték meg a kiindulási értékhez képest, egy órával a 200 mg laszmiditán beadása után, szemben a placebo esetében megfigyelt kb. 1 Hgmm-es növekedéssel. 65 évesnél idősebb, egészséges önkénteseknél ambulánsan mért szisztolés vérnyomás 7 Hgmm-es átlagos emelkedését figyelték meg a kiindulási értékhez képest egy órával a 200 mg laszmiditán beadása után, szemben a placebo esetében megfigyelt 4 Hgmm-es átlagos növekedéssel. 2 óra elteltével a laszmiditán esetén nem nőtt az átlagos vérnyomás a placebóhoz képest. Az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a laszmiditán alkalmazására vonatkozó klinikai adatok mennyisége korlátozott. Túlérzékenység Túlérzékenységi események, köztük angioödéma, bőrkiütés és fényérzékenységi reakció fordultak elő a laszmiditánnal kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatokban a laszmiditánnal kezelt betegek 0,1%-ánál jelentettek túlérzékenységet, míg a placebocsoportban egyetlen betegnél sem; mindegyik esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a laszmiditán adagolását követő néhány perctől egy napig tartó időszakban jelentkezett. Ha klinikailag jelentős vagy súlyos túlérzékenységi reakció lép fel, meg kell kezdeni a megfelelő terápiát, és abba kell hagyni a laszmiditán alkalmazását. Szédülés A klinikai vizsgálatok során a szédülés volt a leggyakoribb mellékhatás, amit a betegek 19,9%-ánál jelentettek. Általában enyhe vagy közepesen súlyos (súlyos szédülés 1,2%) és magától gyógyuló volt, a kialakulásának medián ideje 0,7 óra, a medián időtartama pedig 2 óra volt. Szédülést jelentő betegeknél nem számoltak be balesetről vagy sérülésről. Az ismételt adagolással jellemzően csökken a szédülésről és más gyakori nemkívánatos hatásról beszámoló betegek aránya.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatok tapasztalatai a laszmiditán túladagolásáról korlátozottak. Túladagolásként jelentett esetekben a nemkívánatos hatások hasonlóak voltak a kisebb dózisoknál tapasztaltakhoz, beleértve a szédülést, aluszékonyságot, fáradtságot, paraesthaesiát és hypaestheiát, de nem jártak együtt a súlyosság vagy gyakoriság növekedésével. Mivel azonban túladagolás esetén mellékhatások előfordulása lehetséges, a betegeket monitorozni kell a mellékhatások jeleinek vagy tüneteinek észlelése érdekében, és meg kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést. A laszmiditán-túladagolásnak nincs ismert antidotuma.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, migrénellenes szerek, ATC kód: N02CC08 Hatásmechanizmus A laszmiditán nagy affinitású, a központi idegrendszerbe bejutó, 5-hidroxitriptamin-1F- (5-HT1F) receptor-agonista. A pontos hatásmechanizmus nem ismert, azonban a laszmiditán terápiás hatásai a migrén kezelésében feltehetően az 5-HT1F-receptoron kifejtett agonista hatással, a neuropeptid felszabadulás csökkenésével és a fájdalompályák gátlásával jár, beleértve a trigeminális ideget (nervus trigeminus) is. Farmakodinámiás hatások Az in vitro kötődési vizsgálatokban a laszmiditán >440-szeres szelektivitást mutatott az 5-HT1F-receptorhoz, az 5-HT1B- és az 5-HT1D-receptorokkal szemben. A laszmiditán nem szűkíti ex vivo a humán coronariákat, ex vivo a humán arteria mammaria internákat, ex vivo a humán arteria meningea mediákat, valószínűleg a vazokonstriktív 5-HT1B-receptor iránti csökkent affinitás miatt. A szív elektrofiziológiája Egy alapos QT-vizsgálatban a laszmiditán alkalmazása 6 ütés/perc szívfrekvencia-csökkenéssel járt a placebóhoz képest, és a javasolt terápiás dózisnál nagyobb, 400 mg-os dózis alkalmazása nőknél a QTc megnyúlására utalt. Az alcsoportelemzések a nemekkel kapcsolatos különbségekre utaltak, mivel a női alcsoportban kifejezettebb QTc-megnyúlást figyeltek meg. Mivel azonban az ajánlott maximális dózis 200 mg, ezért klinikailag releváns hatás nem várható. Klinikai hatásosság és biztonságosság A laszmiditán hatásosságát és biztonságosságát három III. fázisú, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban értékelték felnőtt betegeknél (n = 5910). A vizsgálatokba olyan 18 éves vagy annál idősebb betegeket választottak be, akiknél havonta 3–8 migrénes roham fordul elő, és legalább közepesen súlyos funkcióromlással járó migrénben szenvedtek (migrén okozta funkcióromlás [Migraine Disability Assessment, MIDAS] pontszám ≥ 11).
Egyetlen migrénes rohamot értékelő vizsgálatok Az egyetlen migrénes rohamot értékelő vizsgálatokba (SAMURAI és SPARTAN) bevont betegcsoport túlnyomórészt nőkből állt (84%), átlagéletkoruk 42,3 év volt. A betegeknél átlagosan havi 5,2 migrénes roham fordult elő a vizsgálatba való bevonást megelőző 3 hónapban, és az átlagos MIDAS összpontszám 31,7 volt. A SPARTAN vizsgálatból nem, de a SAMURAI vizsgálatból kizárták az ismert coronaria-betegségben, a klinikailag jelentős arrhythmiában vagy kontrollálatlan hypertoniában szenvedő betegeket. A migrén mellett a betegek 78,3%-ának volt ≥1 cardiovascularis rizikófaktora, beleértve a 40 év feletti életkort (54,2%), az alacsony HDL-koleszterinszintet (31,1%), a hypertoniát (21,3%), az aktuális dohányzást (14,3%), a magas összkoleszterinszintet (10,9%) és az anamnézisben szereplő cukorbetegséget (5,9%). A betegek 21,7%-ának megelőző gyógyszereket írtak fel a migrénre, és 37%-uk vett be triptánt a vizsgálatba való belépés után 3 hónapon belül. A leginkább zavaró tünet (most bothersome symptom, MBS) a fotofóbia (50,3%) volt, amit a hányinger (22,2%) és a fonofóbia (20,6%) követett. Ezekben a vizsgálatokban a perzisztáló vagy visszatérő migrén kezdeti kezelése után 2–24 órával a vizsgálati gyógyszer második dózisát vagy más gyógyszer alkalmazását engedélyezték. Az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpont mindkét vizsgálatban a fájdalomtól mentes betegek aránya és az MBS-mentes betegek aránya volt a kezelés után 2 órával, a placebóval összehasonlítva. Mindkét vizsgálatban teljesültek az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontok. A laszmiditán valamennyi dózisa statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutatott a fájdalommentességet, az MBS-mentességet és a fájdalom csillapodását (a meghatározás szerint a fájdalom súlyosságának csökkenése a kiindulási közepesen súlyosról vagy súlyosról az enyhére vagy fájdalommentességre, illetve az enyhéről a fájdalommentességre) elérő betegek százalékos arányában a kezelés után 2 órával (lásd 2. táblázat). A fájdalommentesség elérésének időbeli alakulását az 1. ábra szemlélteti; az 50 mg-os és a 100 mg-os dózisoknál a fájdalomcsillapítás kezdete ugyanúgy alakult, mint a fájdalommentességé, míg a 200 mg-os dózisnál a fájdalomcsillapítás kezdete már hamarabb, 30 percnél jelentkezett a placebóval összehasonlítva (17,7% a 200 mg-nál, szemben a placebónál tapasztalt 11,6%-kal, p = 0,004 a SAMURAI vizsgálatban; 18,6% a 200 mg-nál, szemben a placebónál tapasztalt 14,7%-kal, p = 0,014 a SPARTAN vizsgálatban).
2. táblázat SAMURAI és SPARTAN vizsgálat: A hatásossági adatok összefoglalása
SAMURAI SPARTAN
laszmiditán laszmiditán
100 mg 200 mg Placebo 50 mg 100 mg 200 mg Placebo
Fájdalommentes 2 óra elteltével
n 503 518 524 556 532 528 540 Reagálók 28,2 32,2 15,3 28,6 31,4 38,8 21,3 (%) p-érték <0,001 <0,001 0,006 <0,001 <0,001
MBS-mentes 2 óra elteltével
n 469 481 488 512 500 483 514 Reagálók 40,9 40,7 29,5 40,8 44,2 48,7 33,5 (%) p-érték <0,001 <0,001 0,018 <0,001 <0,001
Fájdalomcsillapítás 2 óra elteltével
n 562 555 554 598 571 565 576 Reagálók 54,1 54,6 39,2 55,5 59,7 60,7 44,9 (%) p-érték <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
1. ábra A fájdalommentességet 2 órán belül elérő betegek százalékos aránya a SAMURAI és a
SPARTAN vizsgálatban
SAMURAI SPARTAN ‡ Statisztikai szignifikancia a 200 mg LTN-re a placebóhoz viszonyítva; † Statisztikai szignifikancia a 100 mg LTN-re a placebóhoz viszonyítva; * Statisztikai szignifikancia az 50 mg LTN-re a placebóhoz viszonyítva Rövidítések: LTN = laszmiditán A hatás tartósságának vizsgálata A hatás tartósságát vizsgáló tanulmányban a betegeket 100 mg, 200 mg laszmiditánnal, vagy a kontrollcsoportban kezelték 4 migrénes roham során (CENTURION). A kontrollcsoportban a betegek egyszeri 50 mg laszmiditán-dózist kaptak a harmadik vagy negyedik roham kezelésére, és placebót a további rohamokra. A vizsgálatba bevont betegcsoport túlnyomórészt nőkből állt (84%), átlagéletkoruk 41,4 év volt. A betegeknél átlagosan havi 4,9 migrénes roham fordult elő a vizsgálatba való bevonást megelőző 3 hónapban, és az átlagos MIDAS összpontszám 31,9 volt. A vizsgálatból nem zárták ki a cardiovascularis betegségben szenvedő betegeket, és a migrén mellett a betegek 58,5%-ának volt ≥1 cardiovascularis rizikófaktora, beleértve a 40 év feletti életkort (52,8%), a magas összkoleszterinszintet (10,8%), a hypertoniát (16,9%) és az anamnézisben szereplő cukorbetegséget (3,1%). A betegek 28,8%-ának írtak fel migrént megelőző gyógyszereket, és 65,0%-uk korábban már alkalmazott triptánt. A leginkább zavaró tünet (MBS) a fotofóbia (39,7%) volt, amelyet a hányinger (31,9%) és a fonofóbia (19,3%) követett. A két elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik az első roham után a dózis bevételét követő 2 órával fájdalommentesek voltak, és azok, akik a 3-ból legalább 2 roham esetében fájdalommentesek voltak a placebóhoz képest. A vizsgálatban teljesültek az elsődleges végpontok és az összes kulcsfontosságú másodlagos végpont. Mind a 100 mg, mind a 200 mg laszmiditán-dózis statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős százalékos javulást mutatott azoknál a betegeknél, akik elérték a fájdalommentességet, a fájdalomcsillapítást (a fájdalom súlyosságának csökkenése a kiindulási közepesen súlyosról vagy súlyosról az enyhére vagy fájdalommentességre, illetve az enyhéről a fájdalommentességre), az MBS-mentességet 2 órával a kezelés után, és a tartós fájdalommentességet 24 óra elteltével (lásd
- táblázat). A fájdalommentesség elérésének időbeli alakulását a 2. ábra szemlélteti. Az 50 mg-os és a
100 mg-os dózisoknál a fájdalomcsillapítás kezdete ugyanúgy alakult, mint a fájdalommentességé, míg a 200 mg-os dózisnál a fájdalomcsillapítás kezdete már hamarabb, 30 percnél jelentkezett a placebóval összehasonlítva (22,4% a 200 mg-nál, szemben a placebónál tapasztalt 14,0%-kal, p = 0,001).
Mindkét dózis tartós hatást igazolt, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutatott a 3 rohamból legalább 2 esetben fájdalommentességet és fájdalomcsillapítást elérő betegeknél (lásd
- táblázat).
3. táblázat CENTURION vizsgálat: A hatásossági adatok összefoglalása
laszmiditán
100 mg 200 mg Plac ebo
Egyrohamos végpontok (ITT) n = 419 n = 434 n = 443
Fájdalommentesség az adagolás után 2 órával az
első roham során
Reagálók (%) 25,8 29,3 8,4 p-érték a placebóhoz képest <0,001 <0,001
Fájdalomcsillapítás az adagolás után 2 órával az
első roham során
Reagálók (%) 65,4 65,2 41,3 p-érték a placebóhoz képest <0,001 <0,001
Tartós fájdalommentesség az adagolás után
24 órával az első roham során
Reagálók (%) 13,6 17,3 4,3 p-érték a placebóhoz képest <0,001 <0,001
MBS-mentesség az adagolás után 2 órával az első
n = 376 n = 395 n = 396
roham során
Reagálók (%) 40,4 39,0 28,0 p-érték a placebóhoz képest <0,001 0,001
Konzisztencia-végpontok (ITT-konzisztencia)
Fájdalommentesség az adagolás után 2 órával a n = 340 n = 336 n = 373
háromból legalább két roham során
Reagálók (%) 14,4 24,4 4,3 p-érték a placebóhoz képest <0,001 <0,001
Fájdalomcsillapítás az adagolás után 2 órával a n = 332 n = 333 n = 320
háromból legalább két roham során
Reagálók (%) 62,3 66,7 36,9 p-érték a placebóhoz képest <0,001 <0,001 Rövidítések: ITT = intent to treat (beválasztás szerinti)
2. ábra A fájdalommentességet 2 órán belül elérő betegek százalékos aránya a CENTURION
vizsgálatban
‡ Statisztikai szignifikancia a 200 mg LTN-re a placebóhoz viszonyítva; † Statisztikai szignifikancia a 100 mg LTN-re a placebóhoz viszonyítva Rövidítések: LTN = laszmiditán Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a RAYVOW vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a migrénes fejfájások kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Szájon át történő bevétel után a laszmiditán gyorsan felszívódik, a medián tmax 1,8 óra. Migrénes betegeknél a laszmiditán farmakokinetikája nem különbözött a migrénes roham során és a rohammentes (interictalis) periódusban. A populáció farmakokinetikai elemzésének eredményei alapján az 50–200 mg klinikai adagolási tartományban a laszmiditán abszolút biohasznosulása az előzetes értékelés szerint 50-58% lehet. A magas zsírtartalmú ételekkel való együttesen adás a laszmiditán átlagos Cmax értékét 22%-kal és átlagos AUC értékét 19%-kal növelte, és a tmax mediánját 1 órával késleltette. Ennek az expozíciós különbségnek várhatóan nincs klinikai jelentősége. A klinikai hatásossági vizsgálatok során a laszmiditánt étkezéstől függetlenül adták be. Eloszlás A laszmiditán humán plazmafehérjéhez való kötődése 15 és 500 ng/ml között a koncentrációtól függetlenül kb. 55-60%. A becsült átlagos eloszlási térfogat 304 l volt. Biotranszformáció A laszmiditán a májban és a májon kívül, elsősorban nem CYP enzimek révén metabolizálódik, a metabolizmus fő útvonala a keton redukciója S-M8-ra. A következő enzimek nem vettek részt a laszmiditán metabolizmusában: MAO-A, MAO-B, flavin-monooxigenáz-3, CYP450-reduktáz, xantin-oxidáz, alkohol-dehidrogenáz, aldehid-dehidrogenáz és az aldo-keto reduktázok.
A laszmiditán a piperidingyűrűn M7-té is oxidálódik. A metabolitok a laszmiditánhoz képest farmakológiailag inaktívak. A laszmiditán in vitro a P-gp szubsztrátja. A laszmiditán és fő metabolitjai in vitro indukálják a CYP enzimeket. A laszmiditán in vitro gátolja a CYP2D6-ot. A laszmiditán és fő metabolitja nem gátolják a MAO-A-t. A laszmiditán in vitro gátolja a P-gp-, BCRP- és OCT1 efflux transzportereket. A laszmiditán in vitro gátolja az OCT2-, MATE1- és MATE2-K renalis transzportereket. Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat azt mutatja, hogy a laszmiditán a P-gp gyenge inhibitora (lásd 4.5 pont). Elimináció A laszmiditán körülbelül 5,7 órás (mértani átlag) felezési idővel (t½ ) ürül ki. Napi adagolás mellett nem figyelték meg a laszmiditán felhalmozódását. A becsült átlagos teljes test-clearance 66,2 l/óra volt. A laszmiditán általában lineáris farmakokinetikát mutat az 50–200 mg klinikai adagolási tartományban. A laszmiditán elsősorban metabolizmus útján ürül. A vesén keresztül történő kiválasztás a laszmiditán-clearance kevésbé jelentős útja, a dózis körülbelül 3%-a változatlan laszmiditánként visszanyerhető a vizeletből. Az S-M8 metabolit a vizeletben lévő dózis körülbelül 66%-át teszi ki, és az adagolást követő 48 órán belül a többségét a szervezet visszanyeri. Különleges betegcsoportok Életkor, nem, rassz, etnikai hovatartozás és testtömeg Az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás és a testtömeg nem volt szignifikáns hatással az expozícióra a laszmiditán populációs farmakokinetikai elemzésében. Egy vizsgálatban a nem hatással volt a laszmiditán farmakokinetikájára, a férfiakhoz képest a nőknél magasabb Cmax- (~20-30%) és AUC- (~30%) értéket figyeltek meg, függetlenül attól, hogy a laszmiditánt éhgyomorra vagy étkezés után adták-e. Az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás vagy a testtömeg alapján nincs szükség a dózis módosítására. Vesekárosodás 2 A laszmiditán adagolása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR <30 ml/perc/1,73 m ) 18%-kal nagyobb expozíciót mutatott az AUC(0–∞)-értékben és 13%-kal magasabb Cmax-értéket a normál veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest. Ennek az expozíciós különbségnek várhatóan nincs klinikai jelentősége. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A) és közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél, a laszmiditán expozíció 11%-kal, illetve 35%-kal volt magasabb (AUC (0–∞)), mint a normál májműködésű vizsgálati alanyoknál. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax 19%-kal, illetve 33%-kal volt magasabb. Ennek az expozíciós különbségnek várhatóan nincs klinikai jelentősége. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A laszmiditán alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ennek a betegcsoportnak a laszmiditán nem ajánlott.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A karcinogenitást egy patkányokon végzett, két évig tartó vizsgálatban és egy transzgenikus egereken végzett, hat hónapig tartó vizsgálatban értékelték. A patkányok esetében a hím patkányoknál az agyalapi mirigy daganatával összefüggő halálozások számának növekedését figyelték meg. Ezen eredmények relevanciája a humán kockázat szempontjából nem ismert. Egereknél nem találtak rákkeltő hatásra utaló jeleket.
A laszmiditán nem volt genotoxikus a baktériumokon végzett Ames-teszt, a kínai hörcsög petefészek sejtjeiben végzett kromoszóma-aberrációs vizsgálat és az egereken végzett micronucleus teszt eredményei alapján. A fejlődésre és a reprodukcióra kifejtett toxicitás Patkányokon végzett vizsgálatokban nem volt hatás a hím- vagy nőstény termékenységre. Patkányokon és nyulakon végzett embriofötális fejlődési vizsgálatokban csökkent magzati testtömeg és csontvázeltérések jelentkeztek; nyulaknál az implantáció utáni veszteség (embriofötális mortalitás) enyhe növekedést mutatott, és a magzati cardiovascularis rendellenességek (malformációk) alacsony incidenciával fordultak elő. Az expozíció a 175 mg/ttkg/nap (patkányok), illetve 75 mg/ttkg/nap (nyulak) megfigyelhető káros hatást nem okozó dózisok esetén kb. 37-szer, illetve 1,5-szer volt nagyobb, mint az embereknél a 200 mg-os dózis esetén. Egy patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatban elhúzódó vemhesség és szülés, valamint a halvaszületések megnövekedett száma és a postnatalis halálozás megnövekedett gyakorisága jelentkezett a 225 mg/ttkg/nap, azaz a legnagyobb vizsgálati dózisnál. Ennél a magas expozíciónál az elválasztási szakaszban megfigyelt F1 utód átlagos testtömegcsökkenése mindkét nemnél az F1 érési fázis alatt fennmaradt, helyreállás nélkül. Az expozíció a 150 mg/ttkg/nap, azaz a megfigyelhető hatást nem okozó dózis esetén a becslések szerint >19-szer volt nagyobb, mint az embereknél a 200 mg-os dózis esetén. Minden hatás anyai toxikus expozíciónál fordult elő, ami meghaladta a 200 mg klinikai dózis melletti humán expozíciót. Állatkísérletek kimutatták, hogy a laszmiditán és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a szoptató patkányok tejébe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát előzselatinizált keményítő nátrium-lauril-szulfát Filmbevonat (50 mg és 200 mg) poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 talkum fekete vas-oxid (E172) Filmbevonat (100 mg) poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 talkum fekete vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium fóliával lezárt, adagonként perforált, poliklór-trifluor-etilén/poli(vinil-klorid) (PCTFE/PVC) buborékcsomagolásban, 2 × 1, 4 × 1, 6 × 1, 12 × 1 és 16 × 1 filmtablettát tartalmazó kiszerelésben. Alumínium fóliával lezárt, adagonként perforált, poli(vinil-klorid) (PVC) buborékcsomagolásban, 2 × 1, 4 × 1, 6 × 1, 12 × 1 és 16 × 1 filmtablettát tartalmazó kiszerelésben. Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Hollandia
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I)
RAYVOW 50 mg filmtabletta EU/1/21/1587/001 EU/1/21/1587/002 EU/1/21/1587/003 EU/1/21/1587/004 EU/1/21/1587/005 EU/1/21/1587/006 EU/1/21/1587/007 EU/1/21/1587/008 EU/1/21/1587/009 EU/1/21/1587/010
RAYVOW 100 mg filmtabletta EU/1/21/1587/011 EU/1/21/1587/012 EU/1/21/1587/013 EU/1/21/1587/014 EU/1/21/1587/015 EU/1/21/1587/016 EU/1/21/1587/017 EU/1/21/1587/018 EU/1/21/1587/019 EU/1/21/1587/020 RAYVOW 200 mg filmtabletta EU/1/21/1587/021 EU/1/21/1587/022 EU/1/21/1587/023 EU/1/21/1587/024 EU/1/21/1587/025 EU/1/21/1587/026 EU/1/21/1587/027 EU/1/21/1587/028 EU/1/21/1587/029 EU/1/21/1587/030
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.