Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Repatha 420 mg oldatos injekció patronban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 140 mg evolokumabot tartalmaz az előretöltött fecskendőben lévő oldat milliliterenként. Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 140 mg evolokumabot tartalmaz az előretöltött injekciós tollban lévő oldat milliliterenként. Repatha 420 mg oldatos injekció patronban 420 mg evolokumabot tartalmaz 3,5 ml oldatot tartalmazó patronként (120 mg/ml). A Repatha kínaihörcsög-ovárium- (CHO) sejtvonalon rekombináns DNS-technológiával előállított, humán monoklonális IgG2-antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Oldatos injekció (injekció) előretöltött injekciós tollban (SureClick). Oldatos injekció (injekció) (automata mini-adagoló). Az oldat tiszta vagy opaleszkáló, színtelen vagy sárgás, és gyakorlatilag részecskéktől mentes.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia és kevert dyslipidaemia A Repatha primer hypercholesterinaemia (heterozigóta familiáris vagy nem familiáris) vagy kevert dyslipidaemia kezelésére javallott felnőttek számára, valamint heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők esetében, a diéta kiegészítéseként:

• sztatinnal vagy sztatinnal és más lipidszintcsökkentő kezeléssel kombinálva olyan betegeknél,

akiknél nem sikerült elérni az LDL-koleszterin- (LDL-C) célértéket a sztatin legnagyobb, tolerálható adagjával, illetve

• önmagában vagy más lipidszintcsökkentő kezeléssel kombinálva olyan betegeknél, akik nem

tolerálják a sztatinokat, vagy akiknél ellenjavallt a sztatinok alkalmazása. Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia A Repatha más lipidszintcsökkentő kezelésekkel kombinálva javallott a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek és 10 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők kezelésére.

Igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségek A Repatha igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegség (myocardialis infarctus, stroke vagy perifériás artériás betegség) kezelésére javallott felnőttek számára az LDL-C-szint csökkentésével a szív- és érrendszeri kockázat csökkentésére, az egyéb kockázati tényezők korrigálásának kiegészítéseként:

• a sztatin legnagyobb tolerálható adagjával kombinálva, más lipidszintcsökkentő kezeléssel vagy

anélkül, vagy

• önmagában vagy más lipidszintcsökkentő kezeléssel kombinálva olyan betegeknél, akik nem

tolerálják a sztatinokat, vagy akiknél ellenjavallt a sztatinok alkalmazása. Az LDL-C-re, a szív- és érrendszeri eseményekre és a tanulmányozott populációra gyakorolt hatásra vonatkozó vizsgálati eredményeket lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az evolokumab-kezelés indítása előtt ki kell zárni a hyperlipidaemia, illetve a kevert dyslipidaemia másodlagos okait (pl. a nephrosis szindrómát, hypothyreosist). Adagolás Primer hypercholesterinaemia és kevert dyslipidaemia (beleértve a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiát is) Felnőttek és (10 éves vagy idősebb) gyermekek és serdülők Az evolokumab ajánlott dózisa kéthetente 140 mg vagy havonta egyszer 420 mg. Ez a két dózis klinikailag egyenértékű. Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia felnőtteknél és 10 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél Az ajánlott kezdő dózis havonta egyszer 420 mg. 12 hét kezelés után a dózis kéthetente 420 mg-ra növelhető, ha nem sikerül klinikailag jelentős választ elérni. Az LDL-aferezisben részesülő betegek kéthetente 420 mg-mal kezdhetik a kezelést azért, hogy az igazodjon az aferezis időrendjéhez. Igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségek felnőtteknél Az evolokumab ajánlott dózisa kéthetente 140 mg vagy havonta egyszer 420 mg. Ez a két dózis klinikailag egyenértékű. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves vagy idősebbek) Idősek esetében nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Nincs szükség a dózis módosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél; a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó előírásokat lásd a 4.4 pontban. Gyermekek és serdülők A Repatha biztonságosságát és hatásosságát heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (HeFH) vagy homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő, 10 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők vagy más típusú hyperlipidaemiában szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. Az evolokumab subcutan injekcióként adandó a has, a comb vagy a felkar területére. Az injekció beadásának helyét váltogatni kell. Az injekciót tilos olyan területre adni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy kemény. Az evolokumabot nem szabad intravénásan vagy intramuszkulárisan alkalmazni. Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A 140 mg-os adag egy előretöltött fecskendő alkalmazásával érhető el. A 420 mg-os adag három előretöltött fecskendő egymás utáni alkalmazásával érhető el, 30 percen belül beadva. Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A 140 mg-os adag egy előretöltött injekciós toll alkalmazásával érhető el. A 420 mg-os adag három előretöltött injekciós toll egymás utáni alkalmazásával érhető el, 30 percen belül beadva. Repatha 420 mg oldatos injekció patronban A 420 mg-os adag az automata mini-adagoló használatával egy patron alkalmazásával érhető el. A Repatha-t öninjekciózásra szánták, melynek feltétele, hogy a beteget megfelelően betanítják az injekció beadására. Az evolokumabot más, olyan személy is beadhatja, akit betanítottak a készítmény alkalmazására. Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a teljes evolokumab-expozíció csökkenését figyelték meg, mely csökkentheti a készítmény LDL-C-szintet csökkentő hatását. Ezért szoros ellenőrzésre lehet szükség ezeknél a betegeknél. Nem vizsgáltak súlyos májkárosodásban (Child‒Pugh C stádium) szenvedő betegeket (lásd 5.2 pont). Az evolokumab körültekintéssel alkalmazandó súlyos májkárosodásban szenvedők esetén. Száraz természetes gumi Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az üvegből készült előretöltött fecskendő tűvédő kupakja száraz természetes gumit (latexszármazékot) tartalmaz, amely súlyos allergiás reakciót okozhat.

Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatok során értékelték a sztatinok és az evolokumab közötti farmakokinetikai kölcsönhatást. Az evolokumab clearance-ének körülbelül 20%-os növekedését figyelték meg az egyidejűleg sztatinokkal is kezelt betegeknél. A magasabb clearance-t részben a sztatinok okozzák, melyek növelik a proprotein-konvertáz szubtilizin/kexin 9 (PCSK9) enzim koncentrációját, ami nem befolyásolta hátrányosan az evolokumab lipidekre gyakorolt farmakodinámiás hatását. Nincs szükség a sztatinok adagolásának módosítására, ha evolokumabbal együtt alkalmazzák őket. Nem végeztek farmakokinetikai és farmakodinámiás interakciós vizsgálatokat az evolokumabbal és – a sztatinokon, illetve az ezetimiben kívül – más lipidszintcsökkentő gyógyszerekkel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Repatha terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Repatha nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az evolokumab-kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy az evolokumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek adatok az evolokumabnak az emberi termékenységre kifejtett hatásáról. Az állatkísérletek során nem tapasztalták, hogy a készítmény bármilyen hatással lenne a termékenységi végpontokra, a havonta egyszer 420 mg evolokumabbal kezelt betegek esetében mérhető AUC-értéknél (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) sokkal magasabb expozíciós szinteken (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Repatha nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ajánlott dózisok alkalmazása mellett a leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis (7,4%), a felső légúti fertőzés (4,6%), a hátfájás (4,4%), az ízületi fájdalom (3,9%), az influenza (3,2%) és az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (2,2%). A homozigóta familiáris hypercholesterinaemiás populáció biztonságossági profilja hasonló volt, mint az elsődleges hypercholesterinaemiás és a kevert dyslipidaemiás populációé. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kulcsfontosságú (pivotális), kontrollos vizsgálatok, továbbá spontán jelentések során jelentett mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság alapján az alábbi, 1. táblázatban kerülnek ismertetésre, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat: Mellékhatások

MedDRA szervrendszeri Mellékhatások Gyakorisági kategória

kategória

Fertőző betegségek és Influenza Gyakori parazitafertőzések Nasopharyngitis Gyakori Felső légúti fertőzés Gyakori Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Gyakori tünetek Bőrkiütés Gyakori Urticaria Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger Gyakori tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Angiooedema Ritka betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint Hátfájás Gyakori a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Gyakori Izomfájdalom Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás Az injekció beadási helyén Gyakori 1 helyén fellépő reakciók jelentkező reakciók Influenzaszerű megbetegedés Nem gyakori 1 Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pontot. A biztonságossági profil összhangban volt a kiindulás után < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) vagy < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) LDL-C-értékű alanyok és a magasabb kiindulás utáni LDL-C-értékű (≥ 40 mg/dl [1,03 mmol/l]) betegek esetében; a Repatha-expozíció mediánja (Q1, Q3) 84,2 (78,1; 89,8) hónap volt a Repatha-kezelést folytató alanyoknál, és 59,8 (52,8; 60,3) hónap a placebót kapó, majd egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatban Repatha-kezelésre váltott alanyoknál. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók Az injekció beadási helyén jelentkező leggyakoribb reakciók a véraláfutás, az erythema, a vérzés, a fájdalom és a duzzanat voltak. Gyermekek és serdülők A Repatha biztonságosságát és hatékonyságát heterozigóta és homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők esetében igazolták. A Repatha hatásainak kiértékelését célzó klinikai vizsgálat 158, 10 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, heterozigóta

familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek és serdülő bevonásával történt. Nem kerültek azonosításra új biztonsági aggályok, és az ebben a gyermekgyógyászati populációban mért biztonságossági adatok összhangban voltak a termék heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek esetében ismert biztonságossági profiljával. A klinikai vizsgálatok során huszonhat, 10 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeket és serdülőt kezeltek Repatha-val. A biztonságosság tekintetében nem figyeltek meg különbséget a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek és serdülő, illetve felnőtt betegek között. Idős betegek A kettős vak klinikai vizsgálatokban evolokumabbal kezelt 18 546 betegből 7656 (41,3%) volt 65 éves vagy idősebb, és 1500 (8,1%) volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosság és hatásosság tekintetében összességében nem figyeltek meg különbséget ezen betegek és a fiatalabb betegek között. Immunogenitás A klinikai vizsgálatok során legalább egy adag evolokumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál (17 992 beteg közül 48-nál) igazolták kötő ellenanyagok termelődését. Azoknál a betegeknél, akiknek szérumában kötő antitesteket mutattak ki, vizsgálták a neutralizáló antitestek jelenlétét, ám ezek egyik betegnél sem voltak kimutathatók. Az evolokumab elleni kötő antitestek jelenléte nem befolyásolta az evolokumab farmakokinetikai profilját, a klinikai választ, illetve a készítmény biztonságosságát. A Repatha-val kezelt gyermekeken és serdülőkön végzett klinikai vizsgálatok során nem észlelték evolokumab elleni antitestek kialakulását. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az állatkísérletek folyamán nem figyeltek meg mellékhatásokat a havonta egyszer 420 mg evolokumabbal kezelt betegeket érő expozíció 300-szorosánál sem. Az evolokumab-túladagolásnak nincsen specifikus kezelése. Túladagolás esetén tüneti és szükség szerint szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító szerek, egyéb lipidszintet módosító szerek. ATC-kód: C10AX13 Hatásmechanizmus Az evolokumab szelektíven kötődik a PCSK9-hez, és gátolja a keringő PCSK9 kötődését a májsejtek felszínén található alacsony denzitású lipoprotein-receptorhoz (LDLR), ezáltal akadályozza a PCSK9-mediált LDLR-degradációt. A máj LDLR-szintjének emelkedése az LDL-koleszterin (LDL-C) szérumszintjének csökkenésével jár.

Farmakodinámiás hatások A klinikai vizsgálatok során az evolokumab az elsődleges hypercholesterinaemiában és a kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél csökkentette a nem kötött PCSK9, LDL-C, összkoleszterin (TC), ApoB, nem HDL-koleszterin (nem HDL-C), TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-koleszterin (VLDL-C), trigliceridek (TG) és Lp(a) szintjét, és növelte a HDL-C és az ApoA1 szintjét. A 140 mg vagy 420 mg evolokumab egyszeri subcutan alkalmazásakor a keringő, nem kötött PCSK9 maximális gátlása 4 óra alatt érhető el. Ezt az LDL-C szintjének csökkenése követte, melynek átlagos mélypontja a 14. napon volt a 140 mg-os, illetve a 21. napon a 420 mg-os adag esetében. A nem kötött PCSK9 és a szérum lipoproteinek változásai visszafordíthatók voltak az evolokumab-kezelés leállításával. A kiindulási értékhez képest nem emelkedett a nem kötött PCSK9 vagy az LDL-C szintje az evolokumab kimosási periódusában, ami arra utal, hogy a kezelés alatt nem indulnak be olyan kompenzációs mechanizmusok, melyek fokozzák a PCSK9 és az LDL-C képződését. A kéthetente 140 mg-os és a havonta egyszer 420 mg-os subcutan adagolási rend az átlagos LDL-C-szint egyforma mértékű csökkenését okozta (a 10. és 12. heti értékek átlaga alapján), mely a placebóhoz képest 57‒72%-os csökkenést jelentett a kiindulási értékhez képest. Az evolokumab önmagában és más, lipidszintcsökkentő kezelésekkel együtt alkalmazva is az LDL-C-szint hasonló csökkenését eredményezte. Klinikai hatásosság elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában Az LDL-C szintjének 55–75%-os csökkenését már az evolokumab-kezelés 1. hetében elérték, és a csökkenés fennmaradt a hosszú távú kezelés alatt. A maximális választ rendszerint 1-2 héttel érték el a 2 hetente 140 mg-os, illetve a havonta egyszer 420 mg-os kezelés elkezdése után. Az evolokumab minden alcsoportban hatásosabb volt, mint a placebo és az ezetimib, és nem volt számottevő különbség az alcsoportok között, melyeket a kor, a rassz, a nem, a régió, a testtömegindex, a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program szerinti kockázat, az aktuális dohányzási szokások, a koszorúér-betegség kiinduláskor meglévő kockázati tényezői, a fiatal életkorban jelentkező koszorúér-betegség a családi kórtörténetben, a glükóztolerancia-státusz (azaz 2-es típusú cukorbetegség, metabolikus szindróma vagy egyik sem) a magas vérnyomás, a sztatinok adagja és adagolási gyakorisága, a nem kötött kiindulási PCSK-9-szint, a kiindulási LDL-C-szint és a kiindulási trigliceridszint (TG) alapján képeztek. A bármelyik dózissal kezelt, elsődleges hyperlipidaemiában szenvedő betegek 80-85%-ánál az evolokumab az LDL-C-szint több mint 50%-os csökkenését eredményezte 10. és 12. héten mért értékek átlagának alapján. Az evolokumab bármelyik dózisával kezelt betegek legalább 99%-a < 2,6 mmol/l-es LDL-C-szintet, és legalább 95%-a < 1,8 mmol/l-es LDL-C-szintet ért el a 10. és

1. héten mért értékek átlagának alapján.

A Repatha együttes alkalmazása sztatinnal, illetve sztatinnal és más lipidszintcsökkentő kezeléssel A LAPLACE-2 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 1896, olyan beteget vontak be, akik elsődleges hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedtek, és akiket sztatinokkal (rozuvasztatinnal, szimvasztatinnal, atorvasztatinnal) kombinált evolokumab kezelési csoportokba randomizáltak. Az evolokumabot placebóval hasonlították össze a rozuvasztatin- és a szimvasztatin-csoportban, illetve placebóval és ezetimibbel hasonlították össze az atorvasztatin-csoportban. A Repatha a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet – a kiindulási értékek és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján - a rozuvasztatinnal és a szimvasztatinnal kezelt csoportokban, illetve a placebóhoz és az ezetimibhez képest az atorvasztatin-csoportban (p < 0,001). A Repatha a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C szintjét a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján a rozuvasztatin- és szimvasztatin-csoportban (p < 0,05), illetve a placebóhoz és az ezetimibhez viszonyítva szignifikánsan

csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 és Lp(a) szintjét az atorvasztatin-csoportban (p < 0,001) (lásd 2. és 3. táblázat). A RUTHERFORD-2 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 329, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteget vontak be, akik lipidszintcsökkentő kezelésben részesültek. A Repatha a placebóhoz képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási és 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján. A Repatha a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan (p < 0,05) csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C és az ApoA1 szintjét a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva elsődleges

hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél ‒ átlagos százalékos

változás a vizsgálat megkezdésétől a 10. és 12. héten mért értékek átlaga között (%, 95%-os CI)

Vizsgálat Adagolási LDL- Nem Apo B TC Lp(a) VLDL-HDL- TG Apo- TC/ ApoB/

séma C HDL-C (%) (%) (%) C C (%) A1 HDL-C ApoA1

(%) (%) (%) (%) (%) arány arány

% % 140 mg LAPLACE-2 b b b b b b b b b b b –72 –60 –56 –41 –30 –18 6 –17 3 –45 –56 ( Q2W HMD) (–75, –69) (–63, –58) (–58,–53) (–43,–39) (–35,–25) (–23, –14) (4, 8) (–22,–13) (1, 5) (–47, –42) (–59, –53) (a rozuvasztatin-, (N = 555) szimvasztatin- és 420 mg b b b b b b b b b b b –69 –60 –56 –40 –27 –22 8 –23 5 –46 –58 atorvasztatin- QM csoportok együtt) (–73, –65) (–63, –57) (–58, –53) (–42, –37) (–31, –24) (–28, –17) (6,10) (–28, –17) (3,7) (–48, –43) (–60, –55) (N = 562) 140 mg b b b b b b b b a b –61 –56 –49 –42 –31 –22 8 –22 7 –47 –53 Q2W RUTHER- (–67, –55) (–61, –51) (–54, –44) (–46, –38) (–38, –24) (–29, –16) (4,12) (–29,–15) (3,12) (–51, –42) (–58, –48) (N = 110) FORD-2 420 mg b b b b b b b b a b b (HeFH) –66 –60 –55 –44 –31 –16 9 –17 5 –49 –56 QM (–72,–61) (–65,–55) (–60,–50) (–48,–40) (–38,–24) (–23, –8) (5,14) (–24,–9) (1,9) (–54, –44) (–61, –50) (N = 110) Jelmagyarázat: Q2W = kéthetente egyszer, QM = havonta egyszer, HMD = elsődleges hypercholesterinaemia és a kevert dyslipidaemia, HeFH = heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia, p-érték < 0,05 a placebóval való b összehasonlítás esetén, p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlítás esetén. Sztatinokat nem toleráló betegek A GAUSS-2 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, ezetimib-kontrollos, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 307 beteget vontak be, akik nem tolerálták a sztatinokat, vagy a sztatin hatásos adagját nem tolerálták. A Repatha az ezetimibhez képest szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet (p < 0,001). A Repatha az ezetimibhez viszonyítva szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az összkoleszterin-, ApoB-, nem HDL-C-, TC/HDL-C-, ApoB/ApoA1- és Lp(a)-szintet a kiindulási és a

1. és 12. héten mért értékek átlagai alapján (lásd 3. táblázat).

Kezelés sztatin nélkül A MENDEL-2 a Repatha nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo- és ezetimib-kontrollos, 12 hétig tartó vizsgálata volt, melybe 614, elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő beteget vontak be. A Repatha mind a placebóhoz, mind az ezetimibhez képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási és 10. és

1. héten mért értékek átlagai alapján. A Repatha a placebóhoz és az ezetimibhez viszonyítva is

szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az összkoleszterin-, ApoB-, nem HDL-C-, TC/HDL-C-, ApoB/ApoA1- és Lp(a) -szintet a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlagai alapján (lásd

1. táblázat).

3. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai az ezetimibhez viszonyítva elsődleges

hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél ‒ átlagos százalékos

változás a vizsgálat megkezdésekor és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga között (%, 95%-os

CI)

Vizsgálat Adagolási LDL-C Nem ApoB TC Lp(a) VLDL-HDL- TG Apo- TC/ ApoB/

séma (%) HDL-C (%) (%) (%) C C (%) A1 HDL-C ApoA1

(%) (%) (%) (%) arány arány

% % 140 mg c c c c c c c c c –43 –34 –34 –23 –30 –1 7 –2 7 –27 –38 LAPLACE-2 Q2W (–50, –37) (–39, –30) (–38, –30) (–26, –19) (–35, –25) (–7, 5) (4, 10) (–9, 5) (4, 9) (–30, –23) (–42, –34) (HMD) (N = 219) (az atorvasztatin 420 mg c c c c c c c c c –46 –39 –40 –25 –33 –7 8 –8 7 –30 –42 csoportok együtt) QM (–51, –40) (–43, –34) (–44, –36) (–29, –22) (–41, –26) (–20, 6) (5, 12) (–21, 5) (2, 11) (–34, –26) (–47, –38) (N = 220) 140 mg b b b b b a b b –38 –32 –32 –24 –24 –2 5 –3 5 –27 –35 Q2W (–44, –33) (–36, –27) (–37, –27) (–28, –20) (–31, –17) (–10, 7) (1, 10) (–11, 6) (2, 9) (–32, –23) (–40, –30) GAUSS-2 (N = 103) (sztatinokat nem 420 mg toleráló betegek) b b b b b b b –39 –35 –35 –26 –25 –4 6 –6 3 –30 –36 QM (–44, –35) (–39, –31) (–40, –30) (–30, –23) (–34, –17) (–13, 6) (1, 10) (–17, 4) (–1, 7) (–35, –25) (–42, –31) (N = 102) 140 mg b b b b b a b b –40 –36 –34 –25 –22 –7 6 –9 3 –29 –35 Q2W (–44, –37) (–39, –32) (–37, –30) (–28, –22) (–29, –16) (–14, 1) (3, 9) (–16, –1) (0, 6) (–32, –26) (–39, –31) MENDEL-2 (N = 153) (kezelés sztatin 420 mg nélkül) b b b b b a b b –41 –35 –35 –25 –20 –10 4 –9 4 –28 –37 QM (–44, –37) (–38, –33) (–38, –31) (–28, –23) (–27, –13) (–19, –1) (1, 7) (–18, 0) (1, 7) (–31, –24) (–41, –32) (N = 153) Jelmagyarázat: Q2W = kéthetente egyszer, QM = havonta egyszer, HMD = elsődleges hypercholesterinaemia és a b kevert dyslipidaemia, p-érték < 0,05 az ezetimibbel való összehasonlítás esetén, p-érték < 0,001 az c ezetimibbel való összehasonlítás esetén, névleges p-érték < 0,001 az ezetimibbel való összehasonlítás esetén. Hosszú távú hatásosság elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában A DESCARTES nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 52 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 901 olyan, hyperlipidaemiában szenvedő beteget vontak be, akiknek a kezelése vagy csak diétából állt, vagy atorvasztatint vagy atorvasztatin + ezetimib kombinációt kaptak. A havi egyszeri 420 mg Repatha a placebóhoz képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C szintjét a vizsgálat megkezdésekor és az 52. héten mért értékek alapján. A kezelés hatásai több mint 1 évig fennmaradtak, mint azt az LDL-C szintjének a 12. hét és az 52. hét között bekövetkező csökkenése igazolta. Az LDL-C-szint csökkenése a vizsgálat megkezdése és az 52. hét között a placebóval összehasonlításban egyformán érvényesült az LDL-C-re és a szív- és érrendszeri kockázatra optimalizált különböző lipidcsökkentő háttérkezelések mellett. A Repatha a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C és ApoA1 szintjét az 52. hétre (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva elsődleges

hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél ‒ átlagos százalékos

változás a vizsgálat megkezdésekor az 52. héten mért értékek között (%, 95%-os CI)

Vizsgálat Adagolási LDL-C Nem ApoB TC Lp(a) VLDL-HDL- TG Apo- TC/ ApoB/

séma (%) HDL-C (%) (%) (%) C C (%) A1 HDL-C ApoA1

(%) (%) (%) (%) arány arány

% % 420 mg b b b b b b b b a b b –59 –50 –44 –33 –22 –29 5 –12 3 –37 –46 DESCARTES QM (–64, –55) (–54, –46) (–48, –41) (–36, –31) (–26, –19) (–40, –18) (3, 8) (–17, –6) (1, 5) (–40, –34) (–50, –43) (N = 599) a b Jelmagyarázat: QM = havonta egyszer, névleges p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor, p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor.

Az OSLER és az OSLER-2 két randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat volt a Repatha hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának értékelésére olyan betegeknél, akik befejezték a kezelést a fő vizsgálatban. E kiterjesztett vizsgálatokban a betegeket, 2:1 arányban randomizálták a vizsgálat első évére kialakított csoportokba, melyekben Repatha + standard kezelést (evolokumab-csoport) vagy kizárólag standard kezelést (kontrollcsoport) kaptak a betegek. Az első év végén (az 52. héten az OSLER, illetve a 48. héten az OSLER-2 vizsgálatban) a betegek beléptek a Repatha-időszakba, melyben minden beteg nyílt elrendezésben Repatha-t kapott 4 évig (OSLER), illetve 2 évig (OSLER-2). Összesen 1324 beteget vontak be az OSLER vizsgálatba. A havonta egyszer 420 mg-os adagban alkalmazott Repatha a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az LDL-C szintjét a vizsgálat megkezdésekor és a 12. és 52. héten mért értékek alapján (névleges p < 0,001). A kezelés hatásai több mint 272 hétig fennmaradtak, mint azt az LDL-C szintjének a fő vizsgálat 12. hetétől a nyílt elrendezésű kiterjesztés 260. hetéig bekövetkező csökkenése igazolta. Összesen 3681 beteget vontak be az OSLER-2 vizsgálatba. A Repatha a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az LDL-C szintjét a vizsgálat megkezdésekor és a 12. és 48. héten mért értékek alapján (névleges p < 0,001). A kezelés hatása tartós volt: amelyet az LDL-C-szint a nyílt elrendezésű kiterjesztési szakasz 12. hete és 104. hete közötti csökkenése demonstrált. A Repatha a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C és ApoA1 szintjét a vizsgálat megkezdésekor és az OSLER vizsgálat 52. hetén, illetve az OSLER-2 vizsgálat 48. hetén mért értékek alapján (névleges p < 0,001). Az LDL-C és más lipidparaméterek a Repatha-kezelés abbahagyása után 12 héten belül visszatértek a kiindulási értékre az OSLER, illetve az OSLER-2 vizsgálat kezdetén, rebound jelenségre utaló bizonyíték nélkül. A TAUSSIG egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, 5 évig tartó kiterjesztett vizsgálat volt az egyéb lipidszintcsökkentő kezelések kiegészítőjeként adott Repatha hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának értékelésére súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (FH) – beleértve a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiát is – szenvedő betegeknél. Összesen 194, súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (nem HoFH) szenvedő és 106, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteget vontak be a TAUSSIG vizsgálatba. Kezdetben a vizsgálatban részt vevő valamennyi beteg havonta egyszer 420 mg Repatha-t kapott, kivéve azok, akik a bevonáskor lipid-aferezisben részesültek, mivel náluk a kezelést kéthetente egyszer 420 mg Repatha-val kezdték. Az LDL-C-választól és a PCSK9-szinttől függően az LDL-aferezisben nem részesülő betegeknél lehetőség volt az adagot kéthetente egyszer 420 mg-ra növelni. A hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatásúnak bizonyult, mint azt az LDL-C szintjének csökkenése bizonyította a súlyos familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (nem HoFH) (lásd 5. táblázat). A hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatását igazolta az egyéb lipidparaméterek (összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C és ApoB/ApoA1) változása is a súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (nem HoFH) szenvedő betegeknél.

5. táblázat: Az evolokumab hatása az LDL-C-szintre súlyos familiáris

hypercholesterinaemiában (nem HoFH) szenvedő betegeknél – átlagos százalékos változás a

vizsgálat megkezdésekor és a nyílt elrendezésű kiterjesztési szakasz 216. hetén mért értékek

között (és a hozzá tartozó 95%-os CI)

OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE

Betegpopuláció

12. hét 24. hét 36. hét 48. hét 96. hét 144. hét 192. hét 216. hét

(N)

(n = 191) (n = 191) (n = 187) (n = 187) (n = 180) (n = 180) (n = 147) (n = 96)

Súlyos FH –54,9 –54,1 –54,7 –56,9 –53,3 –53,5 –48,3 –47,2 (nem HoFH) (N = 194) (–57,4; –52,4) (–57,0; –51,3) (–57,4; –52,0) (–59,7; –54,1) (–56,9; –49,7) (–56,7; –50,2) (–52,9; –43,7) (–52,8; –41,5)

Jelmagyarázat: OLE = nyílt elrendezésű kiterjesztés, N (n) = az értékelhető betegek száma (N) és a meghatározott tervezett viziten megfigyelt LDL-C-értékkel rendelkező betegek száma (n) a súlyos familiáris hypercholesterinaemiás (nem HoFH) betegekből álló végső elemzési csoportban.

A heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia kezelése gyermekek és serdülők esetében A HAUSER-RCT egy randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, kettős vak, párhuzamos csoportos, 24 hetes vizsgálat volt, amelybe 158, 10–18 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. A betegeknek alacsony zsírtartalmú diétát kellett folytatniuk, és optimalizált lipidcsökkentő (optimális dózisú, feltitrálást nem igénylő sztatin-) háttérterápiában kellett részesülniük. A bevont, 2:1 arányban randomizált betegek 24 héten keresztül havonta egyszer subcutan 420 mg Repatha-t vagy placebót kaptak. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az LDL-C-szint százalékos változása volt a kiindulási értéktől a 24. hétig. A Repatha és a placebo közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 24. hétig 38% volt (95%-os CI: 45%, 31%; p < 0,0001). Az LDL-C-érték legkisebb négyzetek szerinti átlagos (standard hiba, SE) csökkenése (p < 0,0001) a kiindulási értékhez képest a 24. héten 44% (2%) volt a Repatha-csoportban és 6% (3%) a placebocsoportban. Az átlagos abszolút LDL-C-érték a 24. héten 104 mg/dl volt a Repatha-csoportban és 172 mg/dl a placebocsoportban. Az LDL-C-szint csökkenése már a 12. héten, a kiindulási értéket követő első kiértékeléskor megfigyelhető volt, és a vizsgálat során végig fennmaradt. A vizsgálat másodlagos végpontja az LDL-C-érték átlagos százalékos változása volt a kiindulási értéktől a 22. és 24. hétig, ahol a 22. hét a havi egyszeri subcutan adagolási intervallum csúcspontját, a

1. hét pedig a mélypontját tükrözi, és információt nyújt a Repatha-terápia teljes adagolási intervallum

alatti időátlagolt hatására vonatkozóan. A Repatha és a placebo között a legkisebb négyzetek szerinti átlagos kezelési különbség az LDL-C-érték átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 22. és a 24. hét átlagáig 42% volt (95%-os CI: 48%, 36%; p < 0,0001). A további eredményekkel kapcsolatban lásd a 6. táblázatot.

6. táblázat: A Repatha-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva heterozigóta familiáris

hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél ‒ átlagos százalékos változás a

vizsgálat kezdetétől a 24. hétig (%, 95%-os CI)

TC/

ApoB/

Adagolási LDL-C Nem HDL-C ApoB HDL-C

Vizsgálat ApoA1 arány

séma (%) (%) (%) arány

(%) (%) HAUSER- 420 mg RCT (HeFH –38,3 –35,0 –32,5 –30,3 –36,4 QM gyermekek (–45,5; –31,1) (–41,8; –28,3) (–38,8; –26,1) (–36,4; –24,2) (–43,0; –29,8) (N = 104) és serdülők) QM = havi (subcutan); CI = konfidenciaintervallum; LDL-C = alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin; HDL-C = magas sűrűségű lipoprotein koleszterin; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = összkoleszterin Minden igazított p-érték < 0,0001 N = a teljes elemzési csoportban randomizált és kezelt betegek száma. A HAUSER-OLE egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, 80 hétig tartó vizsgálat volt, melynek keretében a Repatha-t vizsgálták 150, 10–17 éves, a HAUSER-RCT vizsgálatból átvett, HeFH-ban szenvedő betegen, továbbá 13-an de novo, HoFH-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegen. A betegeknek alacsony zsírtartalmú diétát kellett folytatniuk, és lipidcsökkentő háttérterápiában kellett részesülniük. A vizsgálatban részt vevő valamennyi HeFH-ban szenvedő betegek havonta egyszer 420 mg Repatha-t kaptak subcutan (medián expozíciós idő: 18,4 hónap). A számított LDL-C átlagos (SE) százalékos változásai a kiindulási értéktől az alábbiak szerint alakultak: –44,4% (1,7%) a 12. héten, –41,0% (2,1%) a 48. héten és –35,2% (2,5%) a 80. héten. Más lipid végpontokon a kiindulási értéktől a 80. hétig az átlagos (SE) százalékos változások az alábbiak szerint alakultak: –32,1% (2,3%) nem HDL-C; –25,1% (2,3%) ApoB; –28,5% (2,0%) TC/HDL-C-arány; –30,3% (2,2%) ApoB/ApoA1-arány; –24,9% (1,9%) TC.

Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia kezelése A TESLA nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 49, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 12‒65 éves beteget vontak be. A más lipidszintcsökkentő kezelés (például sztatinok, epesavkötő gyanták) kiegészítéseként havonta egyszer 420 mg-os adagban alkalmazott Repatha a placebóhoz képest a

1. hétre szignifikánsan csökkentette az LDL-C és az ApoB szintjét (p < 0,001) (lásd 7. táblázat). A

Repatha-kezelés hatását igazolta az egyéb lipidparaméterek (összkoleszterin, nem HDL-C, TC/HDL-C és ApoB/ApoA1) változása is a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél.

7. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva homozigóta familiáris

hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél ‒ átlagos százalékos változás a vizsgálat

megkezdésekor és a 12. héten mért értékek között (%, 95%-os CI)

Vizsgálat Adagolási LDL-C Nem Apo B TC Lp(a) VLDL-C HDL-C TG TC/ ApoB/

séma (%) HDL-C (%) (%) (%) (%) (%) (%) HDL-C ApoA1

(%) arány arány

% % 420 mg b a b a a a TESLA -32 -30 -23 -27 -12 -44 -0,1 0,3 -26 -28 QM (HoFH) (-45, -19) (-42, -18) (-35, -11) (-38, -16) (-25, 2) (-128, 40) (-9, 9) (-15, 16) (-38, -14) (-39, -17) (N = 33) a Jelmagyarázat: HoFH = homozigóta familiáris hypercholesterinaemia, QM = havonta egyszer, névleges p-érték b < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor, p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor. Hosszú távú hatásosság homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában A TAUSSIG vizsgálatban a hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatásúnak bizonyult, amit homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél LDL-aferezis nélkül az LDL-C szintjének körülbelül 20–30%-os, aferezissel körülbelül 10–30%-os csökkenése igazolt (lásd 8. táblázat). A hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatását igazolta az egyéb lipidparaméterek (összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C és ApoB/ApoA1) változása is a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. A homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 14, serdülőkorú (12 éves vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb) betegnél megfigyelt LDL-C-szint-csökkenés, illetve az egyéb lipidparaméterek változása hasonló a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek teljes populációjában észleltekhez.

8. táblázat: Az evolokumab hatása az LDL-C-szintre homozigóta familiáris

hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél – átlagos százalékos változás a vizsgálat

megkezdésekor és a nyílt elrendezésű kiterjesztési szakasz 216. hetén mért értékek között (és a

hozzá tartozó 95%-os CI)

Beteg- OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE OLE

populáció (N) 12. hét 24. hét 36. hét 48. hét 96. hét 144. hét 192. hét 216. hét

–21,2 –21,4 –27,0 –24,8 –25,0 –27,7 –27,4 –24,0 HoFH (–26,0; –16,3) (–27,8; –15,0) (–32,1; –21,9) (–31,4; –18,3) (–31,2; –18,8) (-34,9; -20,5) (–36,9; -17,8) (–34,0; -14,0) (N = 106) (n = 104) (n = 99) (n = 94) (n = 93) (n = 82) (n = 79) (n = 74) (n = 68)

–22,7 –25,8 –30,5 –27,6 –23,5 –27,1 –30,1 –23,4 Aferezis nélkül (–28,1; –17,2) (–33,1; –18,5) (–36,4; –24,7) (–35,8; –19,4) (–31,0; –16,0) (–35,9; –18,3) (–37,9; –22,2) (–32,5; –14,2) (N = 72) (n = 70) (n = 69) (n = 65) (n = 64) (n = 62) (n = 60) (n = 55) (n = 50)

–18,1 –11,2 –19,1 –18,7 –29,7 –29,6 –19,6 –25,9 Aferezissel (-28,1; -8,1) (-24,0; 1,7) (-28,9; -9,3) (-29,5; -7,9) (-40,6; -18,8) (-42,1; -17,1) (-51,2; 12,1) (-56,4; 4,6) (N = 34) (n = 34) (n = 30) (n = 29) (n = 29) (n = 20) (n = 19) (n = 19) (n = 18) Jelmagyarázat: OLE = nyílt elrendezésű kiterjesztés. N (n) = az értékelhető betegek száma (N) és a meghatározott tervezett viziten megfigyelt LDL-értékkel rendelkező betegek száma (n) a HoFH végső elemzési csoportban.

A HAUSER-OLE egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, 80 hétig tartó, 12 alanyon végzett vizsgálat volt, amelynek célja az LDL-C-szint csökkentése érdekében alkalmazott Repatha biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelése volt 10 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, HoFH-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében. A betegeknek alacsony zsírtartalmú diétát kellett folytatniuk, és lipidcsökkentő háttérterápiában kellett részesülniük. A vizsgálatban részt vevő minden beteg havonta egyszer 420 mg Repatha-t kapott subcutan. A medián (Q1, Q3) LDL-C-érték a kiinduláskor 398 (343, 475) mg/dl volt. Az LDL-C-érték százalékos változásának mediánja (Q1, Q3) a kiindulási értéktől a 80. hétig –14% (–41, 4) volt. Az LDL-C-szint csökkenése már a 12. heti első kiértékeléskor megfigyelhető volt, és a vizsgálat során végig fennmaradt, a medián (Q1, Q3) csökkenés 12% (–3, 32) és 15% (–4, 39) között mozgott. A további eredményekkel kapcsolatban lásd a 9. táblázatot.

9. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva homozigóta familiáris

hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél ‒ százalékos medián (Q1, Q3) változása a

vizsgálat kezdetétől a 80. hétig

TC/

ApoB/

Adagolási LDL-C Nem HDL-C ApoB HDL-C-

Vizsgálat ApoA1-arány

séma (%) (%) (%) arány

(%) (%) HAUSER- OLE (HoFH 420 mg QM –14,3 –13 –19,1 –3,7 –3 gyermekek és (N = 12) (–40,6; 3,5) (–40,7; 2,7) (–33,3; 11,6) (–41,6; 7,6) (–35,7; 9,3) serdülők) QM = havi (subcutan); LDL-C = alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin; HDL-C = magas sűrűségű lipoprotein koleszterin; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = összkoleszterin N = az időközi elemzési csoportban randomizált és kezelt betegek száma. Az atherosclerosis jelentette betegségteherre gyakorolt hatás A havonta egyszeri 420 mg Repatha atherosclerosis jelentette betegségteherre gyakorolt hatását, intravascularis ultrahanggal (IVUS) meghatározva, egy 78 hétig tartó, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melybe 968 olyan, koszorúér-betegségben szenvedő beteget vontak be, akik optimális sztatin-kezelésben részesültek stabil háttérterápiaként. A Repatha a placebóhoz képest csökkentette mind a százalékos atheroma-térfogatot (PAV; 1,01% [95%-os CI: 3 0,64; 1,38], p < 0,0001), mind a teljes atheroma-térfogatot (TAV; 4,89 mm [95%-os CI: 2,53; 7,25], p < 0,0001). Atheroscleroticus regressziót a Repatha-t kapó betegek 64,3%-ánál (95%-os CI: 59,6; 68,7) és a placebót kapók 47,3%-ánál (95%-os CI: 42,6; 52,0) figyeltek meg a százalékos atheroma térfogattal (PAV) mérve. A teljes atheroma-térfogattal (TAV) mérve atheroscleroticus regressziót a Repatha-t kapó betegek 61,5%-ánál (95%-os CI: 56,7; 66,0) és a placebót kapók 48,9%-ánál (95%-os CI: 44,2; 53,7) figyeltek meg. A vizsgálatban az atheroscleroticus betegség regressziója és a szív- és érrendszeri események közötti korrelációt nem vizsgálták. A koszorúér atheroscleroticus plakkjának morfológiájára gyakorolt hatás A havonta egyszeri 420 mg Repatha koszorúér atheroscleroticus plakkjaira gyakorolt hatását optikai koherenciatomográfiával (OCT) való felmérés mellett egy 52 hétig tartó, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, beleértve olyan, maximálisan tolerált sztatinterápiát kapó felnőtt betegeket, akiknél a kezelés ST-elevációval nem járó acut coronaria-szindróma (NSTEACS) jelentkezésétől számított 7 napon belül kezdődött. Az artéria valamely érintett szegmensében a minimális FCT (a fibrúzus sapka vastagsága) abszolút, a kiindulási állapothoz mért változása jelentette elsődleges végpont esetében a legkisebb négyzetek (LS) szerinti átlagértéke (95%-os CI) 42,7 μm-rel (32,4; 53,1) nőtt az alapállapothoz képest a Repatha-csoportban illetve 21,5 μm-rel (10,9; 32,1) a placebocsoportban, ami 21,2 μm (4,7; 37,7) többlet a placeboval összehasonlításban (p = 0,015); 38% eltérés (p = 0,041). A jelzett másodlagos megállapítások kezelésbeli eltéréseket mutatnak, beleértve az átlagos minimális FCT változását (32,5 μm-es (12,7; 52,4) növekedés; p = 0,016), valamint a lipidív maximális értékének abszolút változását (–26° (–49,6; –2,4); p = 0,041).

A szív- és érrendszeri kockázat csökkentése igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben A Repatha Outcome Study (FOURIER) 27 564, 40 és 86 év közötti (az átlagéletkor 62,5 év), igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben szenvedő beteg randomizált, esemény végpontú, kettős vak vizsgálata volt. 81%-nak volt korábban myocardialis infarctusa, 19%-nak volt korábban stroke-ja és 13%-nak volt perifériás artériás betegsége. A betegek több mint 99%-a kapott közepes vagy nagy dózisú sztatin-kezelést és még legalább egy másik szív- és érrendszerre ható gyógyszert, mint például vérlemezke-aggregációt gátló szereket, béta-blokkolókat, angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlókat vagy angiotenzin-receptor blokkolókat. A kiindulási LDL-C-szint medián értéke (Q1, Q3) 2,4 mmol/l (2,1; 2,8) volt. Az abszolút szív- és érrendszeri kockázat kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között, az index eseményen kívül minden betegnek volt legalább 1 major vagy 2 minor szív- és érrendszeri rizikófaktora. 80%-nak volt hypertoniája, 36%-nak volt diabetes mellitusa és 28% volt naponta dohányzó. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Repatha-ra (140 mg kéthetente vagy 420 mg havonta egyszer) vagy megfelelő placebóra. A betegek követésének átlagos időtartama 26 hónap volt. Az LDL-C-szint jelentős csökkentése volt megfigyelhető a vizsgálat során, 0,8-0,9 mmol/l elért medián LDL-C-szint tartományokkal, minden értékeléskor. A betegek 25%-a ért el 0,5 mmol/l-nél kisebb LDL-C-koncentrációt. Az elért nagyon alacsony LDL-C-szintek ellenére nem figyeltek meg új biztonságossági problémákat (lásd 4.8 pont). Az újonnan fellépő diabetes és kognitív események gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik 0,65 mmol/l-nél alacsonyabb LDL-C-szintet értek el és azoknál, akiknél magasabb volt az LDL-C-szintje. A Repatha szignifikánsan csökkentette a szív- és érrendszeri események kockázatát, mely összetett végpont a definíció szerint az első szív- és érrendszeri halál bekövetkeztéig, myocardialis infarctusig, stroke-ig, koszorúér revascularisatióig vagy instabil angina miatti hospitalizációig eltelt idő összességét jelenti (lásd 10. táblázat). Az elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos összetett végpontok Kaplan–Meier-görbéje kb. az 5. hónapnál szétválik (lásd 1. ábra, a major szív- és érrendszeri események három éves Kaplan–Meier-görbéje). A major szív- és érrendszeri események összességének (szív- és érrendszeri halálozás, myocardialis infarctus, stroke) relatív kockázata szignifikánsan, 20%-kal csökkent. A kezelés hatásossága hasonló volt valamennyi alcsoport esetében (ideértve a kort, a betegség típusát, a kiindulási LDL-C-szintet, a kiindulási sztatin intenzitást, az ezetimib alkalmazását és a diabetest) és a myocardialis infarctus, a stroke és a koszorúér revascularisatio kockázatának csökkenését eredményezte. Nem volt megfigyelhető szignifikáns különbség a szív- és érrendszeri vagy az összmortalitásban, egyébként a vizsgálatot nem az ilyen különbség felismerésére tervezték.

10. táblázat: Az evolokumab hatása a major szív- és érrendszeri eseményekre

Placebo Evolokumab

a

(N = 13 780) (N = 13 784) Relatív hazárd

b

n (%) n (%) (95%-os CI) p-érték

MACE+ (major cardiovascularis 1563 (11,34) 1344 (9,75) 0,85 (0,79; 0,92) < 0,0001 esemény, koszorúér revascularisatio vagy instabil angina miatti hospitalizáció összetett végpontja) MACE (cardiovascularis halálozás, 1013 (7,35) 816 (5,92) 0,80 (0,73; 0,88) < 0,0001 myocardialis infarctus vagy stroke összetett végpontja) Szív- és érrendszeri halálozás 240 (1,74) 251 (1,82) 1,05 (0,88; 1,25) 0,62 Összmortalitás 426 (3,09) 444 (3,22) 1,04 (0,91; 1,19) 0,54

c Myocardialis infarctus (halálos/nem 639 (4,64) 468 (3,40) 0,73 (0,65; 0,82) < 0,0001 halálos)

d c Stroke (halálos/nem halálos) 262 (1,90) 207 (1,50) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0101

c Koszorúér revascularisatio 965 (7,00) 759 (5,51) 0,78 (0,71; 0,86) < 0,0001

e Instabil angina miatti hospitalizáció 239 (1,7) 236 (1,7) 0,99 (0,82; 1,18) 0,89

a Interaktív hangválaszrendszer (IVRS) útján gyűjtött randomizációs stratifikációs tényezők által stratifikált Cox modell alapján. Kumulatív incidencia (%) b IVRS útján gyűjtött randomizációs stratifikációs tényezők által stratifikált 2-oldalas log-rank teszt. c Névleges szignifikancia. d A kezelés stroke-ra vonatkozó hatása az ischaemias stroke kockázatának csökkentésére vonatkozik; nem volt hatás a haemorrhagias vagy meghatározatlan típusú stroke-ra. e Az instabil angina miatti hospitalizációig eltelő idő értékelése ad hoc módon történt.

1. ábra Egy major szív- és érrendszeri eseményig eltelt idő (a szív- és érrendszeri halálozás, a

myocardialis infarctus vagy a stroke összessége); 3 éves Kaplan-Meier

11 Relatív hazárd, 0,80 (95%-os CI, 0,73; 0,88) 9,9 p<0,0001 10 Placebo

9

8 Repatha 6,8 7,9 7

6

5 5,5

4 3,7

3 3,1 2

1

0 0 6 12 18 24 30 36 Hónapok Kockázatnak kitett betegek Placebo 13780 13447 13140 12257 7923 3785 717 Repatha 13784 13499 13240 12422 8066 3837 713 A FOURIER-OLE (1. és 2. vizsgálat) két nyílt, egykaros, multicentrikus, kiterjesztett vizsgálatból állt, amelyek célja a Repatha hosszú távú biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelése volt a FOURIER-vizsgálatot befejező, diagnosztizált szív- és érrendszeri betegségben szenvedőknél. A bevont betegek körülbelül 5 éven át kaptak Repatha-t kéthetente 140 mg vagy havonta egyszer 420 mg dózisban, és folytatták a mérsékelt (22,2%) vagy nagy intenzitású (74,8%) sztatin-háttérterápiát. Az 5031 beteg közül, akik az 1. vizsgálatban legalább egy dózis Repatha-t

GRH0542HU v1

kaptak, a FOURIER vizsgálatban 2499 beteg kapott Repatha-t és 2532 beteg kapott placebót. Az 1599 beteg közül, akik a 2. vizsgálatban legalább egy dózis Repatha-t kaptak, a FOURIER vizsgálatban 854 beteg kapott Repatha-t és 745 beteg kapott placebót. Az 1. és a 2. vizsgálat befejezésekor a FOURIER vizsgálatban Repatha-kezelésre randomizált betegeknél a teljes Repathaexpozíció maximum 8,4 év (medián 85,4 hónap), illetve 8,0 év (medián 80,2 hónap) volt, a placebokezelésre randomizált betegeknél pedig a teljes Repatha-expozíció maximum 5,25 év (medián 60,0 hónap), illetve 4,9 év (medián 55,1 hónap) volt. Az 1. és 2. vizsgálatban együttesen a betegek 72,4%-a (n = 4802) érte el a kiindulás utáni legalacsonyabb LDL-C- < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) értéket, a betegek 87,0%-a (n = 5765) érte el az LDL-C- < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) értéket, és a betegek 11,9%-ánál (n = 792) az összes kiindulás utáni LDL-C érték ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l) volt. A kiindulás utáni alacsony LDL-C-t (< 25 mg/dl vagy < 40 mg/dl) elérő betegek közül a kezelés során jelentkező nemkívánatos események teljes, alanyonkénti incidenciája 80,0% volt azoknál a betegeknél, akik LDL-C- < 25 mg/dl szintet értek el, és 82,7% azoknál a betegeknél, akik LDL-C- < 40 mg/dl szintet értek el, míg ez az arány az LDL-C ≥ 40 mg/dl értékű betegeknél 85,0% volt. A kezelés során jelentkező súlyos nemkívánatos események teljes, alanyonkénti incidenciája 37,7% volt azoknál a betegeknél, akik LDL-C- < 25 mg/dl szintet értek el, és 40,0% azoknál a betegeknél, akik LDL-C < 40 mg/dl szintet értek el, míg ez az arány az LDL-C ≥ 40 mg/dl szintet elért betegeknél 41,5% volt.

Az LDL-C átlagos százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest stabil volt az OLE vizsgálat időtartama alatt, és az 1. vizsgálat esetében 53,4% és 59,1%, a 2. vizsgálat esetében pedig 62,5% és 67,2% között mozgott, függetlenül attól, hogy a beteg a FOURIER vizsgálatban eredetileg melyik randomizált kezelési csoportba tartozott. Ez abban mutatkozhat meg, hogy a cardiovascularis halálozás, a myocardialis infarctus és a stroke, mint meghatározott feltáró cardiovascularis végpontok betegre vonatkoztatott incidenciája számszerűen alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik mind a FOURIER, mind a FOURIER-OLE vizsgálatban Repatha-t kaptak, mint azoknál a betegeknél, akik a FOURIER vizsgálatban placebót, majd a FOURIER-OLE vizsgálatban Repatha-t kaptak. Összességében ezekben a vizsgálatokban nem azonosítottak új biztonságossági eseményeket. Az LDL-C-re gyakorolt hatás az akut coronaria-szindrómák (ACS) akut fázisában Az EVOPACS egy egyetlen országra kiterjedő, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálat volt, amit 308 evolokumabbal kezelt ACS-betegen végeztek, akiknél az iniciációt kórházban végezték a megjelenéstől számított 24–72 órán belül. Ha a szűrés előtt a betegek nem kaptak sztatin-kezelést, vagy kaptak ugyan sztatin-kezelést, de nem 40 mg atorvasztatint, akkor azt leállították, és 40 mg atorvasztatint kezdtek adni naponta egyszer. A randomizációt vizsgálati központonként és aszerint stratifikálták, hogy volt-e stabil sztatin-kezelés a vizsgálatba való bevonást megelőző ≥ 4 hétben. A legtöbb alany (241 [78%]) nem kapott stabil sztatin-kezelést a szűrést megelőző ≥ 4 hétben, és a legtöbben (235 [76%]) nem szedtek sztatint a kiinduláskor. A 4. hétre 281 (97%) alany részesült nagy intenzitású sztatin-kezelésben. A havi egyszeri 420 mg evolokumab a placebóhoz képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C szintjét a kiindulástól a 8. hétig. A számított LDL-C kiinduláshoz viszonyított átlagos (SD) csökkenése a 8. héten 77,1% (15,8%) volt az evolokumab-csoportban és 35,4% (26,6%) a placebocsoportban, miközben a legkisebb négyzetek (LS) átlagos különbsége (95%-os CI) 40,7% (36,2%; 45,2%) volt. A kiindulási LDL-C-érték 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) volt az evolokumab-csoportban és 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) a placebocsoportban. Az LDL-C-szintek vizsgálatban megfigyelt csökkenése megegyezett olyan korábbi vizsgálatok eredményeivel, amelyekben az evolokumabot stabil lipidcsökkentő terápia mellé adták. Ezt igazolják az ebben a vizsgálatban a 8. héten a kezelésben részesülők körében mért LDL-C-szintek (amelyek a nagy intenzitású sztatin-kezelés dinamikus egyensúlyi állapotot létrehozó hatását tükrözik mindkét kezelési karon) 0,79 mmol/l-es értéke (30,5 mg/dl) az evolokumab plusz atorvasztatin-csoportban és 2,06 mmol/l-es értéke (79,7 mg/dl) a placebo plusz atorvasztatin csoportban. Ebben a betegpopulációban az evolokumab hatásai megegyeztek az evolokumab klinikai fejlesztési programja keretében korábban folytatott vizsgálatokban megfigyeltekkel, és nem merültek fel újabb biztonságossági aggályok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás Az evolokumab 140 mg-os vagy 420 mg-os egyszeri adagjának beadását követően egészséges felnőtteknél a szérumban mérhető medián csúcskoncentráció 3-4 napon belül érhető el. A 140 mg-os adag egyszeri, subcutan alkalmazása után a cmax átlaga (SD) 13,0 (10,4) mikrogramm/ml-nek, az AUClast átlaga (SD) pedig 96,5 (78,7) nap×mikrogramm/ml-nek adódott. A 420 mg-os adag egyszeri, subcutan alkalmazása után a cmax átlaga (SD) 46,0 (17,2) mikrogramm/ml-nek, az AUClast átlaga (SD) pedig 842 (333) nap×mikrogramm/ml-nek adódott. A három subcutan 140 mg-os adag és az egyetlen subcutan 420 mg-os adag biológiailag egyenértékűnek bizonyult. A farmakokinetikai modellekben a készítmény abszolút biohasznosulása 72% volt. Egyetlen 420 mg-os evolokumab-dózis intravénás alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi állapotban mérhető eloszlási térfogat átlagos (SD) becsült értéke 3,3 (0,5) l, mely az evolokumab korlátozott szöveti eloszlására utal.

Biotranszformáció Az evolokumab – mivel natív immunglobulin – kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, ezért a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztüli eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok kiürülési útvonalait követi, ami kisméretű peptidekre, majd különálló aminosavakra történő lebomlást eredményez. Elimináció Az evolokumab becsült tényleges felezési ideje 11‒17 nap. A nagy dózisú sztatinnal kezelt, elsődleges hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipideamiában szenvedő betegeknél a szisztémás evolokumab-expozíció valamelyest kisebb volt, mint a kicsi vagy közepes dózisú sztatinnal kezelt betegeknél (az AUClast aránya 0,74 [90%-os CI: 0,29; 1,9]). A clearance körülbelül 20%-os növekedése részben a sztatinok PCSK9-koncentrációt növelő hatásának köszönhető, mely nem befolyásolta hátrányosan az evolokumab lipidekre gyakorolt farmakodinámiás hatását. A populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak érzékelhető különbséget az evolokumab szérumkoncentrációiban az egyidejűleg sztatinokkal kezelt (nem familiáris és familiáris) hypercholesterinaemiás betegeknél. Linearitás/nem-linearitás Egyetlen 420 mg-os adag intravénás alkalmazása után a szisztémás clearance becsült átlaga (SD) 12 (2) ml/óra. A klinikai vizsgálatokban 12 héten át tartó, ismételt subcutan adagolás esetén az expozíció adaggal arányos növekedését figyelték meg a 140 mg-os vagy nagyobb adagok alkalmazásakor. Körülbelül 2-3-szoros akkumulációt figyeltek meg a mélyponti szérumkoncentrációk alapján a kéthetente 140 mg-os (cmin [SD]: 7,21 [6,6]) és a havonta 420 mg-os (cmin (SD): 11,2 [10,8]) adag alkalmazásakor. A mélyponti szérumkoncentrációk 12 hetes adagolás után érték el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Nem volt megfigyelhető időfüggő változás a szérumkoncentrációk értékében egy 124 hetes időszakban. Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az evolokumabbal végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok nem mutattak ki különbséget az evolokumab farmakokinetikájában az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges veseműködésű betegek között. Egy 18 beteget, köztük egészséges veseműködésű (becsült glomeruláris filtrációs ráta 2 [eGFR] ≥ 90 ml/perc/1,73 m , n = 6), súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR 15– 2 29 ml/perc/1,73 m , n = 6), valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő és hemodialízisben részesülő (n = 6) betegeket is magába foglaló klinikai vizsgálatban a cmax alapján értékelt nem kötött evolokumab-expozíció egyszeri 140 mg-os szubkután adag beadása után 30%-kal csökkent a súlyos vesekárosodásban szenvedő, és 45%-kal az ESRD-ben szenvedő és hemodialízisben részesülő betegeknél. Az AUClast alapján meghatározott expozíció mintegy 24%-kal csökkent a súlyos vesekárosodban szenvedő, és mintegy 45%-kal az ESRD-ben szenvedő és hemodialízisben részesülő betegeknél. A PK eltéréseinek pontos mechanizmusa nem ismert, ugyanakkor a testtömegbeli eltérések nem magyarázzák ezeket az eltéréseket. Bizonyos tényezőket, például a kis mintaméretet és az egyének közötti nagy variabilitást figyelembe kell venni az eredmények értelmezésekor. Az evolokumab farmakodinámiája és biztonságossága a súlyos vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges veseműködésű betegek eredményeihez, és az LDL-C csökkenésében sem voltak klinikailag jelentős eltérések. Ezért nincs szükség dózismódosításra a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő és hemodialízisben részesülő betegeknél.

Májkárosodás Nincs szükség az adag módosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child‒Pugh A stádium). Egyetlen, 140 mg-os, subcutan evolokumab-adagot vizsgáltak 8 enyhe és 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél, illetve 8 egészséges önkéntesnél. Az evolokumab-expozíció körülbelül 40-50%-kal kisebb volt, mint az egészséges személyeknél. Mindazonáltal a kiindulási PCSK9-szintek, valamint a PCSK9 semlegesítésének foka és időbeli lefolyása hasonló volt az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél és az egészséges önkénteseknél. Ez hasonló mértékű és időbeli lefolyású abszolút LDL-C-csökkenést eredményezett. Az evolokumabot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child‒Pugh C stádium) nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). Testtömeg A testtömeg jelentős kovariáns volt a populációs farmakokinetikai elemzésben: befolyásolta az evolokumab mélyponti koncentrációit, ugyanakkor nem volt hatással az LDL-C-szint csökkenésére. A kéthetente egyszer 140 mg Repatha subcutan alkalmazása után a 12. heti mélyponti koncentráció 147%-kal magasabb volt a 69 kg-os, illetve 70%-kal alacsonyabb volt a 93 kg-os betegeknél, mint a tipikus 81 kg-os betegeknél. A testtömeg kisebb hatását figyelték meg a havonta egyszer 420 mg adagolású evolokumab subcutan alkalmazásakor. Egyéb különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzések alapján nincs szükség az adag módosítására az életkor, a rassz vagy a nem függvényében. A testtömeg anélkül befolyásolta az evolokumab farmakokinetikáját, hogy jelentős hatást gyakorolt volna az LDL-C-szint csökkenésére. Ezért nincs szükség az adag testtömeg szerinti módosítására. A Repatha farmakokinetikájának kiértékelése során egy 103 heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők alkotta csoportot vizsgáltak (HAUSER-RCT). A Repatha 420 mg-os adagjának havi egyszeri subcutan beadását követően az átlagos (SD) mélyponti szérumkoncentráció 22,4 (14,7) µg/ml, 64,9 (34,4) µg/ml és 25,8 (19,2) µg/ml volt rendre a 12. heti, 22. heti és 24. heti időpontokban. A Repatha farmakokinetikájának kiértékelése során egy 12 homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők alkotta csoportot vizsgáltak (HAUSER-OLE). A Repatha 420 mg-os adagjának havi egyszeri subcutan beadását követően az átlagos (SD) mélyponti szérumkoncentráció 20,3 (14,6) µg/ml és 17,6 (28,6) µg/ml volt a

1. heti és 80. heti időpontokban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az evolokumab hörcsögöknél nem volt karcinogén jóval magasabb expozíció esetén sem, mint amely a havonta egyszer 420 mg evolokumabbal kezelt betegeket éri. Nem vizsgálták az evolokumab mutagén potenciálját. Hörcsögöknél és makákóknál nem figyeltek meg a hímek vagy nőstények termékenységét érintő hatásokat sokkal magasabb expozíció esetén sem, mint amely a havonta egyszer 420 mg evolokumab alkalmazásával éri a betegeket. Makákóknál nem figyeltek meg embryonalis/magzati vagy születés utáni (a 6. hónapig) fejlődést érintő hatásokat sokkal magasabb expozíció esetén sem, mint amely a havonta egyszer 420 mg evolokumab alkalmazásával éri a betegeket. A Fissurellidae családba tartozó csigák haemocianinjával (KLH-keyhole limpet haemocyanin) immunizált makákóknál a 3 hónapig tartó evolokumab-kezelés után megfigyelt T-sejt-függő ellenanyagválasz-csökkenéstől eltekintve sem hörcsögöknél (3 hónapig), sem makákóknál (6 hónapig) nem figyeltek meg mellékhatásokat jóval magasabb expozíció esetén sem, mint amely a havonta

egyszer 420 mg evolokumab alkalmazásával éri a betegeket. A kívánt farmakológiai hatás, azaz a szérum LDL-C-szint és az összkoleszterinszint csökkenése ezekben a vizsgálatokban is megfigyelhető és a kezelés leállításával visszafordítható volt. Makákóknál az evolokumabot 3 hónapig rozuvasztatinnal kombinálva nem figyeltek meg mellékhatásokat jóval magasabb expozíció esetén sem, mint amely a havonta egyszer 420 mg evolokumab alkalmazásával éri a betegeket. A szérum-LDL-C-szint és az összkoleszterinszint csökkenése kifejezettebb volt, mint amit korábban az evolokumab önálló alkalmazásakor megfigyeltek, és a kezelés leállításával ez a hatás visszafordítható volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

prolin tömény ecetsav poliszorbát 80 nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 3 év. Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 3 év. Repatha 420 mg oldatos injekció patronban 2 év. A hűtőszekrényből kivéve a Repatha az eredeti csomagolásban, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tárolható, és 1 hónapon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. Repatha 420 mg oldatos injekció patronban A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy milliliter oldat egyszer használatos, I-es típusú üvegből készült, 27 G-s, rozsdamentes acél injekciós tűvel ellátott, előretöltött fecskendőben. Az előretöltött fecskendő tűvédő kupakja száraz természetes gumit (latexszármazékot) tartalmaz (lásd 4.4 pont). Egy darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás. Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Egy milliliter oldat egyszer használatos, I-es típusú üvegből készült, 27 G-s, rozsdamentes acél injekciós tűvel ellátott, előretöltött injekciós tollban. Egy, kettő vagy három darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás, vagy 6 darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó (3, egyenként 2 darabos csomag) gyűjtőcsomagolás. Repatha 420 mg oldatos injekció patronban 3,5 milliliter oldat egyszer használatos, a készítménnyel közvetlenül érintkező rugalmas membránnal és dugattyúval, valamint egy gyanta kupakkal ellátott, ciklikus poliolefinből készült patronban. Az előretöltött patron egy teleszkópos csavaros eszközzel van összeszerelve. A patron-szerelvény egy adagoló eszközzel van összecsomagolva. Az adagoló eszközben lévő folyadékút rozsdamentes acélból és nem-DEHP polivinil-klorid rozsdamentes acélból készült, és rozsdamentes acél, 29 G-s tűvel van ellátva. Az adagolóeszköz ezüst-oxid-cink elemet tartalmaz és magába foglal egy akrilát ragasztóval ellátott, poliészter szalagból készült öntapadó tapaszt. Az adagoló eszköz kizárólag a csomagolásban található 3,5 ml-es előretöltött patron-szerelvénnyel együtt alkalmazható. Egy patront/automata mini-adagolót tartalmazó csomagolás, vagy 3 darabos (3×1) gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Alkalmazás előtt meg kell nézni a Repatha oldatot. Nem szabad beadni az oldatot, ha az részecskéket tartalmaz, zavaros vagy elszíneződött. Az injekció beadásának helyén jelentkező panaszok elkerülése érdekében meg kell várni, hogy a gyógyszer az injekciózás előtt elérje a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 °C). A teljes tartalmat be kell adni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/15/1016/001 – 1 előretöltött fecskendő Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/15/1016/002 – 1 előretöltött injekciós toll EU/1/15/1016/003 – 2 előretöltött injekciós toll EU/1/15/1016/004 – 3 előretöltött injekciós toll EU/1/15/1016/005 – 6 (3×2) előretöltött injekciós toll (gyűjtőcsomagolás) Repatha 420 mg oldatos injekció patronban EU/1/15/1016/006 – 1 patron automata mini-adagolóval EU/1/15/1016/007 – 3 (3x1) patron automata mini-adagolóval (gyűjtőcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. április 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.