1. A GYÓGYSZER NEVE
SIFROL 0,088mg tabletta SIFROL 0,18mg tabletta SIFROL 0,35mg tabletta SIFROL 0,7mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
SIFROL 0,088mg tabletta 0,125mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz tablettánként, ami 0,088mg pramipexolnak felel meg.
SIFROL 0,18mg tabletta 0,25mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz tablettánként, ami 0,18mg pramipexolnak felel meg.
SIFROL 0,35mg tabletta 0,5mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz tablettánként, ami 0,35mg pramipexolnak felel meg.
SIFROL 0,7mg tabletta 1,0mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz tablettánként, ami 0,7mg pramipexolnak felel meg.
Megjegyzés: A pramipexol szakirodalomban közölt dózisai a sóformára vonatkoznak. Ennek megfelelően a pramipexol adagolását pramipexol bázisra és (zárójelben) pramipexolsóra is megadjuk.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta
SIFROL 0,088mg tabletta A tabletta fehér színű, lapos, kerek, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P6 jelöléssel, a másik oldalonpediga Boehringer Ingelheim cég logójával)van ellátva.
SIFROL 0,18mg tabletta A tabletta fehérszínű, lapos, ovális, és mindkét oldalon törővonallal és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P7 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával)van ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
SIFROL 0,35mg tabletta A tabletta fehérszínű, lapos, ovális, és mindkét oldalon törővonallal és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P8 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával)van ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
SIFROL 0,7mg tabletta A tabletta fehérszínű, lapos, kerek, és mindkét oldalon törővonallal és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P9 jelöléssel, a másik oldalonpediga Boehringer Ingelheim cég logójával)van ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A SIFROLfelnőttek számáraazidiopátiás Parkinson-kór jeleinekés tüneteinek kezelésére javallott önmagában (levodopa nélkül) vagy levodopával kombinációban, vagyisabetegség lefolyása során, egészena késői stádiumokig,amikor a levodopa hatásacsökken vagy nem egyenletes,ésingadozó terápiás hatás („end of dose”vagy „on-off” fluktuációk) lép fel.
A SIFROL felnőttek számára közepesen súlyos vagy súlyos idiopátiás nyugtalanláb-szindrómatüneti kezelésére javallott, 0,54mg bázist (0,75mg sót) meg nem haladó adagban (lásd 4.2pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Parkinson-kór
A napi adagot 3 egyenlő részre elosztva kell bevenni.
A kezelés bevezető szakasza A pramipexol kezdő adagja 0,264mg bázis (0,375mg só) naponta, ezt fokozatosan,5-7napos időközönként kell növelni. Ha nem jelentkeznek elviselhetetlen mellékhatások, a fenntartó adagot a maximális terápiás hatást biztosító szintre kell növelni.
A SIFROL dózisemelésének ütemezése Hét Adag Teljes napi adag Adag Teljes napi adag (mg bázis) (mg bázis) (mg só) (mg só)
- 3×0,088 0,264 3×0,125 0,375
- 3×0,18 0,54 3×0,25 0,75
- 3×0,35 1,1 3×0,5 1,50
Ha további dózisnövelés szükséges, akkor ezt hetente, a pramipexolbázisra vonatkozóan napi 0,54mg-os (a sóra vonatkozóan 0,75mg-os) lépcsőkben kell végezni a maximális napi adag 3,3mg bázis (4,5mg só) eléréséig. Megjegyzendőazonban, hogy az 1,1mg bázis (1,5mg só) feletti napi adag esetén nagyobb eséllyel jelentkezik aluszékonyság (lásd 4.8pont).
Fenntartó kezelés A pramipexol egyéni napi adagja 0,264mg-tól maximum 3,3mg-ig terjedhet,bázisra számítva (a só esetében: 0,375mg-tól maximum 4,5mg-ig). A kulcsfontosságúklinikai vizsgálatok során a dózisemelés ideje alatt hatásosnak bizonyult legkisebb napi adag 1,1mg,bázisra számítva (a só esetében: 1,5mg). A további dózismódosítást a klinikai válaszés a mellékhatások megjelenésének függvényében kell végezni. A klinikai vizsgálatok résztvevőinek kb. 5%-át kezelték1,1mgbázisnál (1,5mgsónál)alacsonyabb dózissal. Előrehaladott Parkinson-kórban –ha a levodopa adagjának csökkentését tervezik –előnyös lehet1,1mg bázisnál(1,5mg sónál)nagyobbpramipexol napi adagot alkalmazni. A beteg egyéni reakcióitólfüggőenajánlotta levodopa adagjátcsökkentenia SIFROL dózisának emeléseés a fenntartó kezelés alatt egyaránt(lásd4.5pont).
A kezelés abbahagyása A dopaminerg terápiahirtelen abbahagyása neuroleptikus malignus szindrómát vagy dopamin-agonista megvonási szindrómát idézhet elő. Apramipexol adagját naponta bázisra számítva 0,54mg-mal (só esetében: 0,75mg-mal) kell csökkenteni a bázisra számítva 0,54mg-os (a só esetében: 0,75mg) napi adag eléréséig. Ezt követően naponta bázisra számítva 0,264mg-mal (só esetében: 0,375mg) kell csökkentenia napi adagot(lásd 4.4pont).A dopamin-agonista megvonási szindróma fokozatos dóziscsökkentés mellett is megjelenhet, és átmeneti dózisnövelésre lehet szükség, mielőtt a fokozatos dóziscsökkentést folytatni lehetne (lásd 4.4pont).
Vesekárosodás A pramipexol eliminációjaa veseműködés függvénye. A kezelés elkezdésekor a következő adagolási rendet célszerű betartani:
Nem szükséges csökkenteni a napi adagot vagy az adagolás gyakoriságát, ha a kreatinin-clearance 50ml/perc felett van.
Azoknál a betegeknél, akiknéla kreatinin-clearance a 20–50ml/perc tartományban van, a SIFROL kezdő napi adagját két részre elosztva kell alkalmazni; a kezdő adag 2×0,088mg/nap (bázisra számítva;a só esetében: 2×0,125mg/nap), vagyis 0,176mg/nap bázis (0,25mg/nap só). A maximális napi dózis az 1,57mg pramipexol bázist (2,25mg sót) nem haladhatja meg.
Azoknál a betegeknél, akiknéla kreatinin-clearance alacsonyabb 20ml/percnél, a SIFROL napi adagját egyszerre kell beadni; a kezdő adag 0,088mg/nap (bázisra számítva;a só esetében: 0,125mg/nap). A maximális napi dózis az 1,1mg pramipexol bázist (1,5mg sót) nem haladhatja meg.
Ha a fenntartó kezelés ideje alatt romlik a veseműködés, a SIFROL napi adagját a kreatinin-clearance százalékos csökkenésével azonos mértékben kell csökkenteni, például ha a kreatinin-clearance 30%-kal csökkent, akkor a SIFROL napi adagját 30%-kal kell csökkenteni. A napi adag két részre elosztva adható, ha a kreatinin-clearance 20–50ml/perc között van, míg 20ml/percnél alacsonyabb kreatinin-clearance esetén a teljes napi adag egyszerre adandó.
Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő betegeknéla dózis módosítása valószínűleg nem szükséges, mivela felszívódott hatóanyag körülbelül90%-a a veséken keresztül választódik ki. Mindazonáltal nem vizsgáltákamájelégtelenségneka SIFROL farmakokinetikájáragyakorolt potenciális hatását.
Gyermekek és serdülők A SIFROL biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabbgyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A SIFROL-nak gyermekeknél és serdülőknélParkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Nyugtalanláb-szindróma
A SIFROL javasolt kezdődózisa 0,088mg bázis (0,125mg só) naponta egyszer, 2-3órával lefekvés előtt. Azoknál a betegeknél, akiknek további tüneti kezelésre van szükségük, a dózist 4-7naponként lehet emelni maximum 0,54mg bázis (0,75mg só) napi dózisig (az alábbi táblázat szerint).A legkisebbhatásos dózist kell alkalmazni (lásd 4.4pont,Nyugtalanláb-szindrómaaugmentációja).
A SIFROL adagolásánakütemezése Titrációs lépés Napi egyszeri, esti dózis Napi egyszeri, esti dózis (mg bázis) (mg só)
| 1 | 0,088 | 0,125 |
| 2* | 0,18 | 0,25 |
| 3* | 0,35 | 0,50 |
| 4* | 0,54 | 0,75 |
- ha szükséges
Abetegterápiásválaszát3hónap kezelés után ellenőrizni kell,és mérlegelni kell a kezelés folytatását. Ha a kezelést néhány napnál hosszabb időre felfüggesztik, a gyógyszer szedését a dózis titrálásával, a fentiekben vázolt módon kell újraindítani.
A kezelés leállítása Mivel nyugtalanláb-szindróma esetén a napi dózis nem fogja meghaladni a 0,54mg bázist (0,75mg sót), a SIFROL fokozatos dóziscsökkentés nélkül leállítható. Egy 26hetes, placebokontrollos vizsgálatban a kezelés hirtelen megszakítását követően a nyugtalanláb-szindróma tüneteinek visszatérését (a tünetek súlyosságának rosszabbodása a kiinduláshoz képest) a betegek 10%-ánál figyelték meg (135-ből 14). Ezt a hatást hasonlónak találtákminden dózis esetében.
Vesekárosodás A pramipexol eliminációja a vesefunkciótól függ. 20ml/perc feletti kreatinin-clearance-ű betegeknéla napi dózis csökkentése nem szükséges. A SIFROL alkalmazását hemodializált vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták.
Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő betegeknéla dózis módosítása nem szükséges, mivel a felszívódott hatóanyag körülbelül 90%-a a veséken keresztül választódik ki.
Gyermekek és serdülők A SIFROLa biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők kezelésére nem javasolt.
Tourette-szindróma
Gyermekek és serdülők A SIFROL nem javasolt gyermekek és 18évesnél fiatalabbserdülők számára, mivela hatásosságát és a biztonságosságát ebbena populációban nem igazolták. A SIFROL az errea kórképre vonatkozó negatív előny/kockázat arány miatt nem alkalmazható Tourette-szindrómás gyermekeknél vagy serdülőknél (lásd 5.1pont).
Az alkalmazás módja
A tablettát szájon át kell bevenni, vízzel kell lenyelni; étkezés közben vagy az étkezések közötti időbenegyaránt bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vesekárosodásban szenvedőParkinson-kóros betegek kezelésére a 4.2pontban leírtaknak megfelelően csökkentett adagban kell alkalmazni a SIFROL-t.
Hallucinációk A dopaminagonistákkalés a levodopával folytatott kezelésismert mellékhatásaként hallucinációk jelentkezhetnek. Figyelmeztetni kell a betegeket,hogy (elsősorban vizuális) hallucinációk felléphetnek.
Dyskinesis Előrehaladott Parkinson-kórban levodopa és SIFROL kombinált alkalmazása esetén a SIFROL dózistitrálásának kezdeti szakaszában dyskinesis alakulhat ki. Ha ez történik, csökkenteni kell a levodopa adagját.
Dystonia Parkinson-kórban szenvedő betegeknél alkalmanként axialis dystoniáról számoltak be a pramipexol-kezelés megkezdése, illetve a dózis fokozatos emelése kapcsán, beleértve az antecollist, a camptocormiát és a pleurothotonustis(Pisa-szindróma). Bár a dystonia lehet a Parkinson-kór tünete, ezeknél a betegeknél a tünetek javultak a pramipexol adagjának csökkentése, illetve a gyógyszer megvonása után. Amennyiben dystonia jelentkezik, felül kell vizsgálni a dopaminerg gyógyszeres rezsimet,és mérlegelni kell a pramipexol adagjának módosítását.
Hirtelen elalvás és aluszékonyság A pramipexol alkalmazása során aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódokfordultak elő, mindenekelőtt Parkinson-kóros betegekben. Ritkán arról is beszámoltak, hogy a hirtelen elalvása napi tevékenységek végzése közben, olykor tudatosulás vagy figyelmeztető jeleknélkül következett be. Minderről a betegeket istájékoztatni kell,és figyelmeztetni kell őket, hogy a SIFROL-kezelés ideje alatt körültekintéssel vezessenek gépjárművet, ill. üzemeltessenek gépeket. Azoknaka betegeknek, akiknélmár előfordult aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizód, tilos gépjárművet vezetniük vagy gépeketkezelniük. Ezenkívül azadag csökkentése vagya kezelés abbahagyása is megfontolható. A lehetséges additív hatásokmiatt a pramipexollal együttcsak körültekintéssel szabad más szedatív gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.5, 4.7 és 4.8pont).
Impulzuskontroll-zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal, hogy impulzuskontroll-zavarok viselkedésbeli tünetei – beleértve a kóros szerencsejáték-szenvedélyt, a fokozott libidót, a hiperszexualitást, a költekezési, vásárlási vagy falási kényszert, illetve a túlevést –jelentkezhetnek a dopaminagonistákkal, többek között SIFROL-lal kezelt betegeknél. Ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni a dózis csökkentését/fokozatos leállítását.
Mánia és delírium A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a mánia és a delírium kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak fel kell hívni a figyelmét, hogy a pramipexollal kezelt betegeknél mánia és delírium fordulhat elő. Ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni adóziscsökkentést/fokozatos leállítást.
Pszichotikus betegek Pszichotikus betegekcsak abban az esetben kezelhetőkdopaminagonistákkal, ha a lehetségeselőnyök felülmúlják a kockázatokat.Apramipexol ésantipszichotikus gyógyszerek kombináltalkalmazása kerülendő (lásd 4.5pont).
Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként vagy látászavar kialakulásakor ajánlott szemészeti vizsgálatot végezni.
Súlyos cardiovascularis betegség Súlyos cardiovascularisbetegségben körültekintően kelleljárni. A dopaminerg terápiával összefüggő posturalis hypotensio általános kockázata miatt –különösen a kezelés kezdetén–célszerű ellenőrizni a vérnyomást.
Neuroleptikus malignus szindróma A dopaminerg terápia hirtelen megvonásakor neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tüneteketjelentettek(lásd 4.2pont).
Dopaminagonista-megvonási szindróma(DAWS) A DAWS megjelenését jelentették a dopamin-agonisták adása mellett, beleértve a pramipexolt is (lásd 4.8pont). Parkinson-kóros betegeknél a kezelés abbahagyását a pramipexol fokozatos dóziscsökkentésével kell végezni (lásd 4.2pont). Korlátozott mennyiségű adatok alapján megállapítható, hogy az impulzuskontroll-zavarokban szenvedő betegek, illetve akik nagy napi dózisban és/vagy nagy kumulatív dózisban kapnak dopamin-agonistákat, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve a DAWS kialakulását tekintve. A megvonási tünetek közé tartozik a levertség,
szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom, melyek esetleg nem enyhülnek a levodopa hatására. A pramipexol-kezelés fokozatos leépítése és abbahagyása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A fokozatos leépítés és abbahagyás alatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos és/vagy tartósan fennálló tünetek esetén meg kell fontolni a pramipexol legalacsonyabb hatásos adagjának átmeneti adagolását.
Nyugtalanláb-szindrómaaugmentációja A nyugtalanláb-szindróma pramipexollal történő kezeléseaugmentációt eredményezhet. A rosszabbodás az esti tünetek korábbi (akár már délután történő) jelentkezését, a tünetek fokozódását és a tünetek más végtagokra való kiterjedését jelenti. Az augmentáció kockázata nagyobbdózis esetében fokozott. A kezelés előtt a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy augmentáció léphet fel, és tanácsolni kell nekik, hogy az augmentáció tüneteinek észlelésekor forduljanak a kezelőorvosukhoz. Augmentációgyanújaesetén meg kell fontolni az adagolás legkisebbhatásos dózisra történő módosítását vagy a pramipexol-kezelés abbahagyását(lásd 4.2és 4.8pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Plazmafehérje-kötődés A pramipexol rendkívül csekély mértékben (<20%) kötődik plazmafehérjékhez, és emberben elhanyagolható mértékű a biotranszformációja. Ennélfogva nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépne más, a plazmafehérje-kötődést vagy biotranszformáción keresztül az eliminációt befolyásoló gyógyszerekkel. Mivel az antikolinerg szerek főként biotranszformáción keresztül eliminálódnak, ezért ilyen kölcsönhatás valószínűsége kicsi–jóllehet az antikolinerg szerekkel való kölcsönhatást nem tanulmányozták. Nincs farmakokinetikai interakció a szelegilinnel és a levodopával.
Az aktív renalis eliminációs utak inhibitorai/kompetitorai A cimetidin kb. 34%-kal csökkenti a pramipexol renalis clearance-ét, minden bizonnyal a vesetubulusok kationos szekréciós transzportrendszerének gátlásával. Ezérta vesén keresztül aktív transzportfolyamatok révén eliminálódó, ill. az ezenmechanizmusokat gátló gyógyszerek, példáula cimetidin, az amantadin,a mexiletin, a zidovudin, a ciszplatin, a kinin és a prokainamidés a pramipexol között felléphet kölcsönhatás, ami a pramipexolcsökkent clearance-ét eredményezheti. A pramipexol adagjának csökkentése megfontolandó, ha ezeket a gyógyszereket a SIFROL-lal együtt adják.
Kombináció levodopával SIFROL és levodopa kombinált alkalmazása esetén a SIFROLdózisánaknövelésével párhuzamosan ajánlottcsökkenteni a levodopa, ill. változatlanul hagyni az egyéb antiparkinson gyógyszerek adagját.
Alehetséges additív hatásokmiatt a pramipexollal együttcsak körültekintéssel szabad más szedatív gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.4, 4.7 és 4.8pont).
Antipszichotikus gyógyszerek A pramipexol és antipszichotikus gyógyszerekkombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.4pont), pl. ha antagonista hatások várhatók.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A terhességre és szoptatásra gyakorolthatást nem tanulmányoztákemberesetén. Apramipexol patkányon és nyúlon nem bizonyult teratogén hatásúnak, ugyanakkor patkányban az anyaállatokra toxikus dózisban embriotoxikus hatást fejtett ki (lásd 5.3pont). A SIFROL alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, hacsak nem egyértelműen szükséges, pl. ha a várható előny felülmúljaa lehetséges magzati kockázatot.
Szoptatás Mivel apramipexol-kezelés emberben gátolja a prolaktinelválasztást, ezáltal valószínűleg a tejelválasztást is. Embernél nem vizsgálták, hogy a pramipexol kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkánynálaz izotóppal jelzett pramipexol a plazmaszintet meghaladó koncentrációban dúsult az anyatejben. Humán adatokhiányában a SIFROL alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt.Ha alkalmazása elkerülhetetlen, abba kell hagyni a szoptatást.
Termékenység Nem végeztek az emberi termékenységre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat. Állatkísérletekben a pramipexol, mint az a dopaminagonistáknál várható, befolyásolta az ösztruszciklusokat, és rontotta a nőstények fertilitását. Ugyanakkor ezek a vizsgálatok nem mutattak ki a hím állatok fertilitását közvetlenül vagy közvetve befolyásoló káros hatásokat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez ésagépek kezeléséhez szükséges képességekre
A SIFROL nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A pramipexol hallucinációkat és aluszékonyságot okozhat.
A SIFROL-lal kezeltbetegeket,akiknél aluszékonyság és/vagyhirtelen elalvásiepizódok tapasztalhatók, figyelmeztetni kell,hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy az éberség csökkenése esetén önmaguk vagy mások súlyos vagy halálos sérülésénekveszélyével járó tevékenységektől (pl. gépek kezelése), amígaz említett rendellenességek már megszűntek (lásd még 4.4, 4.5 és 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A placebokontrollos vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alapjánazösszesen 1923, pramipexollal kezelt és 1354,placebóval kezelt betegnélgyakran jelentettekmellékhatásokat mindkét csoportban. Apramipexoltkapóbetegek 63%-a, míg a placebótkapóbetegek 52%-a legalább egy gyógyszermellékhatásról beszámolt.
A gyógyszermellékhatások többsége általában a terápia korai szakaszában kezdődik, és legtöbbjük rendszerintelmúlik, még akkor is, ha a terápiát folytatják.
A mellékhatások –az egyes szervrendszereken belül –gyakoriság (a mellékhatást várhatóan tapasztaló betegek száma) szerint lettek felsorolva, az alábbi kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Parkinson-kór, leggyakoribb mellékhatások A Parkinson-kóros betegeknél leggyakrabban jelentett (≥5%) gyógyszermellékhatások, melyek a placebóhoz képest a pramipexol-kezelés esetén gyakrabban jelentkeznek a hányinger, a dyskinesis, a hypotensio, a szédülés, az aluszékonyság, az álmatlanság, a székrekedés, a hallucinációk, a fejfájás és a fáradtság voltak. Az aluszékonyság előfordulási gyakorisága –1,5mg pramipexol sót meghaladó napi dózis alkalmazása esetén –növekedett (lásd 4.2pont). Alevodopával valókombináció esetén gyakrabban jelentkezettdyskinesismint gyógyszermellékhatás. A kezelés kezdeti szakaszában hypotensioléphet fel, különösen, ha túlságosan gyors ütemben növelik a pramipexol adagját.
1.táblázat: Parkinson-kór
Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
er gyakori (≥1/100 – (≥1/1000 – (≥1/10000 -<1/
(≥1/10) <1/10) <1/100) 1000) Fertőző pneumonia betegségek és parazitafertőz ések Endokrin elégtelen betegségek és antidiuretikushor 1 tünetek mon-szekréció Pszichiátriai álmatlanság, vásárlási mánia kórképek hallucinációk kényszer,
| , | kóros |
| szokatlan | szerencsejáték- |
| álmok, | szenvedély, |
| zavartság | nyugtalanság, |
hiperszexualitás, impulzuskont érzékcsalódás, roll-zavarok libidozavar, és kényszeres paranoia, viselkedés delírium, 1 tünetei falási kényszer , 1 hyperphagia Idegrendszeri aluszékony fejfájás hirtelen elalvás, betegségek és ság, amnesia, tünetek szédülés, hyperkinesis, dyskinesis syncope
| Szembetegsé | látásromlás, |
| gek és | beleértve a |
| szemészeti | kettőslátást, |
| tünetek | a homályos |
látást és a csökkent látásélességet is Szívbetegség szívelégtelenség 1 ek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek hypotonia és tünetek Légzőrendsze dyspnoe, ri, mellkasi csuklás és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrend hányinger székrekedés, szeri hányás betegségek és tünetek
| A bőr és a | túlérzékenység, |
| bőr alatti | viszketés, |
| szövet | bőrkiütés |
betegségei és tünetei A nemi spontán szervekkel és peniserectio az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
| Általános | fáradtság, | dopaminagon |
| tünetek, az | perifériás | ista- |
| alkalmazás | oedema | megvonási |
| helyén | szindróma, |
| fellépő | beleértve a |
| reakciók | levertséget, a |
szorongást, a depressziót, a fáradtságot, a verejtékezést és a fájdalmat is Laboratórium testtömegcsö testtömegi és egyéb kke-nés, növekedés vizsgálatok beleértve az eredményei étvágy csökkenését is 1 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriság 95%-os bizonyossággal nem magasabb a „nem gyakori” kategóriánál, de alacsonyabb lehet. A gyakoriságot nem lehet pontosan meghatározni, mivel a mellékhatás nem fordult elő a 2762, pramipexollal kezelt, Parkinson-kórban szenvedő beteg adatait tartalmazó klinikai vizsgálatiadatbázisban.
Nyugtalanláb-szindróma, leggyakoribb mellékhatások A pramipexollalkezelt nyugtalanláb-szindrómás betegeknél leggyakrabban jelentett(≥5%) mellékhatás a hányinger, a fejfájás, a szédülés és a fáradtságvolt. A hányingertés a fáradtságot gyakrabban jelentettéka SIFROL-lal kezelt nőbetegeknél (20,8%, illetve 10,5%),mint a férfiaknál (6,7%, illetve 7,3%).
2.táblázat: Nyugtalanláb-szindróma
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
gyakori (≥1/100 – (≥1/1000 – (≥1/10
(≥1/10) <1/10) <1/100) 000– <1/100 0) 1 Fertőző pneumonia betegségek és parazitafertőzések Endokrin elégtelen betegségek és antidiuretikushorm 1 tünetek on-szekréció Pszichiátriai álmatlanság, nyugtalanság, kórképek szokatlan zavartság, álmok hallucinációk, libidozavar, 1 érzékcsalódás , 1 hyperphagia , 1 paranoia , 1 mánia , 1 delírium , impulzuskontrollzavarok és kényszeres 1 viselkedés tünetei (például: vásárlási kényszer, kóros szerencsejátékszenvedély, hiperszexualitás, falási kényszer) Idegrendszeri nyugtalanláb fejfájás, hirtelen elalvás, betegségek és -szindróma szédülés, syncope, tünetek augmentáció aluszékonys dyskinesis, 1 ja ág amnesia , 1 hyperkinesis
| Szembetegségek | látásromlás, |
| és szemészeti | beleértve a |
| tünetek | csökkent |
látásélességet, a kettőslátást és a homályos látást is 1 Szívbetegségek és szívelégtelenség a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és hypotonia tünetek Légzőrendszeri, dyspnoe, mellkasi és csuklás mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri hányinger székrekedés, betegségek és hányás tünetek
| A bőr és a bőr | túlérzékenység, |
| alatti szövet | viszketés, |
| betegségei és | bőrkiütés |
tünetei
| A nemi | spontán |
| szervekkel és az | penisere |
| emlőkkel | ctio |
kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, fáradtság perifériás oedema dopaminagonis
| az alkalmazás | ta-megvonási |
| helyén fellépő | szindróma, |
| reakciók | beleértve a |
levertséget, a szorongást, a depressziót, a fáradtságot, a verejtékezést és a fájdalmat is
| Laboratóriumi és | testtömegcsökkené |
| egyéb vizsgálatok | s,beleértve az |
| eredményei | étvágy csökkenését |
is, testtömegnövekedés 1 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriság 95%-os bizonyossággal nem magasabb a „nem gyakori” kategóriánál, de alacsonyabb lehet. A gyakoriságot nem lehet pontosan meghatározni, mivel a mellékhatás nem fordult elő az1395, pramipexollal kezelt, nyugtalanláb-szindrómában szenvedő beteg adatait tartalmazó klinikai vizsgálati adatbázisban.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Aluszékonyság A pramipexol alkalmazása során gyakran fordul elő aluszékonyság,emellett nem gyakran kifejezett napközbeni aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódokis felléphetnek (lásd még 4.4pont).
Libidozavarok A pramipexol-kezelés során nem gyakran libidozavarok(fokozott vagy csökkent)fordulhatnak elő.
Impulzuskontroll-zavarok A dopaminagonistákkal, köztük a SIFROL-lal kezelt betegeknél is kóros szerencsejáték-szenvedély, fokozott libido,hiperszexualitás, költekezési, vásárlási vagy falási kényszer, illetve túlevés jelentkezhet (lásd 4.4pont).
Egy 3090 Parkinson-kóros beteget magábanfoglaló keresztmetszeti, retrospektív szűrés és esetkontroll vizsgálat során az összes dopaminerg vagy nem dopaminerg kezelést kapó beteg 13,6%-ánál jelentkezett egy impulzuskontroll-zavar a megelőző 6hónapban. A megfigyelt manifesztációk közé tartozik a kóros szerencsejáték-szenvedély, a vásárlási vagy falási kényszer és a kényszeres szexuális viselkedés (hiperszexualitás). Az impulzuskontroll-zavarok lehetséges független kockázati tényezői közé tartozott a dopaminerg kezelés és a nagyobb dózisú dopaminerg kezelés, a fiatalabb életkor (≤65év), a nőtlenség/hajadonság és a beteg által jelentett, családban előfordult szerencsejátékszenvedély.
Dopaminagonista-megvonási szindróma Dopaminagonisták –köztük a pramipexol –fokozatos leépítésekor vagy elhagyásakor nem motoros
mellékhatások léphetnek fel. A tünetek közé tartozik a levertség,aszorongás, a depresszió, a fáradtság, a verejtékezés és a fájdalom (lásd 4.4pont).
Szívelégtelenség Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozataltkövető tapasztalatoksorán apramipexollal kezelt betegeknél szívelégtelenségrőlszámoltak be. Egy farmakoepidemiológiai vizsgálatban összefüggést találtak a pramipexol használata és a szívelégtelenség magasabb kockázata között ahhoz képest, mint amikornem alkalmaztakpramipexolt(a megfigyelt kockázati arány: 1,86; 95%-osCI, 1,21–2,85).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A jelentős túladagolásról nincsenek klinikai adatok. A dopaminagonista farmakodinámiás tulajdonságaiból adódó várt mellékhatások a hányinger, a hányás, a hyperkinesis, a hallucinációk, az izgatottság és a hypotensio. A dopaminagonistáktúladagolásáranincs ismert antidotum. Központi idegrendszeri izgalom tüneteinek észlelésekor neuroleptikum adására lehet szükség. Túladagolás esetén általános szupportív kezelést kell alkalmazni gyomormosással, intravénás folyadékpótlással, orvosi szén adásával és EKG-monitorozással.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Parkinson-kór elleni gyógyszerek, dopaminagonisták, ATC kód: N04BC05
Hatásmechanizmus A pramipexol a dopaminreceptorok D2-alcsoportjához nagy szelektivitással és specificitással kötődő dopaminagonista, mely a D3-receptorok iránt is mutat affinitást, és teljes értékű intrinszik aktivitást fejt ki.
A pramipexol a corpus striatum dopaminreceptorainak ingerlésével enyhíti a Parkinson-kórban kialakuló mozgászavart. Az állatkísérletek eredményei alapján a dopamin szintézisét, felszabadulását és anyagcseréjét is gátolja.
A pramipexol hatásmechanizmusa a nyugtalanláb-szindróma kezelésében nem ismert. A neurofarmakológiai bizonyítékok a dopaminerg rendszer primer érintettségére utalnak.
Farmakodinámiás hatások Pramipexollal kezelt egészséges önkéntesekben a prolaktinelválasztás dózisfüggő csökkenését észlelték. Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a SIFROL retard tabletta dózisát a javasoltnál gyorsabban (3naponként) emelték a 3,15mg pramipexol bázis (4,5mg só) napi dózisra, vérnyomás-és szívfrekvencia-emelkedést figyeltek meg. Ilyen hatásokat betegeken végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Parkinson-kóresetén A pramipexol enyhíti az idiopátiás Parkinson-kór okozta panaszokat és tüneteket. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során hozzávetőleg 1800,Hoehn–Yahr I–V.stádiumú Parkinson-kórban szenvedő beteget kezeltek pramipexollal. Ezek közül kb. 1000résztvevő előrehaladottabbstádiumú betegségben szenvedett, egyidejű levodopa-kezelésben részesült, és motoros szövődményeket is elszenvedett.
A kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint korai vagy előrehaladott stádiumú Parkinson-kórban kb. 6hónapig nem csökken a pramipexol hatásossága. A 3évnél is hosszabb időtartamú nyílt klinikai vizsgálatok során sem észlelték a kezelés hatásosságának csökkenését.
Egy kettősvak, 2év időtartamú kontrollos vizsgálat során a pramipexollal elkezdett kezelés –a levodopakezdő terápiához képest –szignifikánsan késleltette a motoros szövődmények kialakulását, ill. csökkentette ezek gyakoriságát. A motoros szövődmények kialakulásának késleltetésére gyakorolt pramipexol-hatásértékelésekor azt is szem előtt kell tartani, hogy a levodopa hatására (az UPDRS [Egységesített Parkinson-kórPontozóskála]pontszám átlagos változása alapján ítélve) nagyobb mértékben javultak a motoros működések. A hallucinációk és az aluszékonyság a pramipexolcsoportbanáltalában vévea dózisemelés alatt volt összességében gyakoribb. Azonban nem volt jelentőskülönbség a fenntartó kezelés ideje alatt. Parkinson-kóros betegek pramipexol-kezelésének elkezdése előtt célszerű mindezt fontolóra venni.
Gyermekekésserdülők Az Európai Gyógyszerügynökséga gyermekekés serdülőkesetén minden korosztálynál eltekint a SIFROL vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Parkinson-kórban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászatialkalmazásra vonatkozóinformációk).
Klinikai hatásosság és biztonságosság nyugtalanláb-szindróma esetén A pramipexol hatásosságát négy placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekbe körülbelül 1000, a közepesen súlyostól a nagyon súlyosig terjedő idiopátiás nyugtalanlábszindrómában szenvedő beteget vontak be.
A primer hatásossági végeredmény mérője a Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS [Nyugtalanláb-szindróma Skála]) és a Clinical Global Impression Improvement (CGI-I [Klinikai Összbenyomás –Javulás]) értékében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás voltak. Mindkét primer végpont esetében statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a 0,25mg-mal, 0,5mg-mal és 0,75mgpramipexol sóval kezelt csoportban a placebóval összehasonlítva. A 12hétig tartó kezelést követően a kiindulási IRLS-érték 23,5pontról 14,1pontra javult a placebocsoportban,és 23,4-ről 9,4pontra a pramipexollal (kombinált dózisok) kezelt csoportban. A módosított átlagos különbség -4,3pont volt(95%-osCI: -6,4; -2,1pont, a p-érték <0,0001). CGI-I szerintterápiás választ(javult, nagymértékben javult) mutatók aránya 51,2% és 72,0% voltak a placebóval, illetve a pramipexollal kezelt csoportban (a 20%-os különbségre vonatkozó95%-osCI: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). A hatásosságnapi 0,088mg bázis (0,125mg só) esetén már az első hetikezelés után megfigyelhető volt.
Egy placebokontrollos,3héten át végzett poliszomnográfiásvizsgálatban a SIFROL szignifikánsan csökkentette a periodikus végtagmozgások számát az ágyban töltött idő alatt.
A hosszabbtávú hatásosságot egy placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Huszonhathétig tartó kezelést követően az IRLS-összpontszám korrigáltátlagos csökkenése 13,7 volt a pramipexol-és 11,1 a placebocsoportban,és a kezelések közti -2,6-es átlagos különbség statisztikailagszignifikánsvolt (p=0,008). A CGI-I reszponderarány (sokat javult, nagyon sokat javult) 50,3% (80/159) volt a placebo és 68,5% (111/162) a pramipexol esetében (p=0,001), ami a kezelni szükségesbetegszám (number needed to treat –NNT) szempontjából 6betegnek felel meg (95%-os CI: 3,5;13,4).
Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökséga gyermekekés serdülőkesetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a SIFROL vizsgálati eredményeinekbenyújtási kötelezettségét illetően nyugtalanláb-szindrómában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászatialkalmazásra vonatkozóinformációk).
Klinikai hatásosság és biztonságosság Tourette-szindróma esetén A pramipexol hatásosságát 6–17éves,Tourette-szindrómás gyermekek bevonásával egy hathetes, kettősvak, randomizált, placebokontrollos, flexibilis (napi 0,0625–0,5mg) dózisú vizsgálatban értékelték. Összesen 63beteget randomizáltak (43 pramipexolt, 20 placebót kapott). Az elsődleges végponta Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS[Yale Összesített Tic Súlyossági Skála])Total Tic
Score-jában(TTS[Tic-összpontszám]) bekövetkező, a kiindulási értékhez viszonyítottváltozásvolt.A pramipexolt a placebóval összevetve, ahatásosság tekintetében nem találtak különbséget sem az elsődlegesvégpont, sem a másodlagos végpontokesetén, melyeka YGTSS-összpontszámban ésa Patient Global Impression of Improvement (PGI–I [Beteg Összbenyomása –Javulás]), a Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I [Klinikai Összbenyomás–Javulás]vagy a Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S [Klinikai Összbenyomás–Betegség Súlyossága]) skálákban történő változások voltak.A pramipexol-csoport betegeinek legalább 5%-ánál előforduló és a placebót kapó betegekhez képest a pramipexol-kezelésben részesülőknél gyakrabban megfigyelt nemkívánatos események a következők voltak: fejfájás (27,9%, placebo: 25,0%), álmosság (7,0%, placebo: 5,0%), hányinger(18,6%, placebo: 10,0%), hányás (11,6%, placebo 0,0%), felhasifájdalom (7,0%, placebo 5,0%), orthostaticus hypotonia (9,3%, placebo: 5,0%), myalgia (9,3%, placebo: 5,0%), alvászavar (7,0%, placebo: 0,0%), dyspnoe (7,0%, placebo: 0,0%) ésfelsőlégúti fertőzés (7,0%, placebo: 5,0%). Egyéb, a vizsgálati szer alkalmazásának felfüggesztéséhez vezető,jelentős nemkívánatos esemény volt a pramipexol-csoportban: tudatzavar,beszédzavar és állapotrosszabbodás(lásd 4.2pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A szájon át adott pramipexol rövid idő alatt és teljes mértékben felszívódik. Abszolút biohasznosulása meghaladja a 90%-ot; plazmaszintje 1-3órával a gyógyszer bevétele után tetőzik. Az egyidejűleg elfogyasztott táplálék nem csökkenti a felszívódás mértékét, az ütemét azonban lelassítja. A pramipexol farmakokinetikája lineáris, plazmaszintjének interindividuális ingadozása csekély.
Eloszlás Emberben a pramipexol rendkívül csekély mértékben (<20%) kötődik plazmafehérjékhez; megoszlási térfogata jelentős (400l). Patkányban magas (a plazmaszint nyolcszorosának megfelelő) koncentrációt ér el az agyszövetben.
Biotranszformáció A pramipexolcsupán kismértékben metabolizálódik az emberi szervezetben.
Elimináció 14 Az elimináció fő útvonala a változatlan pramipexol renalis excretiója. A C-izotóppal jelzett dózis kb. 90%-a a vesén keresztül választódik ki, míg a székletbenkevesebb mint 2%található. A pramipexol teljes clearance-e kb. 500ml/perc, a renalis clearance kb. 400ml/perc. Eliminációs felezési ideje (t½) eltérő, fiatalokban 8óra, időskorúakban 12óra.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során funkcionális –minden bizonnyal a pramipexol túlzott mértékben érvényesülő farmakodinamikai hatásainak tulajdonítható, javarészt központi idegrendszeri, ill. a női reproduktív rendszeren mutatkozó–reakciókat észleltek.
Minisertésben a diastolés és a systolés vérnyomás, valamint a szívfrekvencia csökkenését figyelték meg; majomban vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki.
A pramipexol szaporodási funkciókra kifejtettlehetségeshatásait patkányon és nyúlon tanulmányozták. Apramipexol patkányoknál ésnyulaknál nem volt teratogén,de az anyaállatra toxikus dózisok patkányoknálembriotoxikus hatásúak voltak. A kísérletekhez felhasznált állatfajokat és a tanulmányozott paraméterek szűk körét figyelembe véve a pramipexol terhességreés nemzőképességre kifejtett hatásai nem teljesen tisztázottak.
Patkányok szexuális érésében (pl. a praeputium szeparálódásábanés a vagina megnyílásában) késést figyeltek meg. Ennek humán relevanciája nem ismert.
A pramipexol nem fejtett ki genotoxikus hatást. Az egyik karcinogenitási vizsgálat során hím patkányokban Leydig-sejt-hyperplasia, ill. -adenoma kialakulását észlelték,minden bizonnyal a
pramipexol prolaktinelválasztást gátló hatásának következményeként. Ennek a megfigyelésnek embernéla klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. Ugyanez a vizsgálat azt is megállapította, hogy a 2mg/kg vagy nagyobb dózisban adott pramipexol só albínó patkányokban retinadegenerációt okoz. Ezenutóbbielváltozást nem észlelték normális pigmentációjú patkányokban és egy másik, albínó egereken elvégzett karcinogenitási vizsgálat során, sőt egyetlen más vizsgált állatfajnál sem.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit kukoricakeményítő vízmentes kolloid szilícium-dioxid povidonK25 magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásbantárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
OPA/Alu/PVC-Alu buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként10tablettát tartalmaz. 3 vagy 10buborékcsomagolást(30 vagy 100tabletta) tartalmazó doboz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
SIFROL 0,088mg tabletta EU/1/97/050/001-002
SIFROL 0,18mg tabletta EU/1/97/050/003-004
SIFROL 0,35mg tabletta EU/1/97/050/011-012
SIFROL 0,7mg tabletta EU/1/97/050/005-006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997.október14. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007.október14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
SIFROL 0,26mg retard tabletta SIFROL 0,52mg retard tabletta SIFROL 1,05mg retard tabletta SIFROL 1,57mg retard tabletta SIFROL 2,1mg retard tabletta SIFROL 2,62mg retard tabletta SIFROL 3,15mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
SIFROL 0,26mg retard tabletta 0,375mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrát retard tablettánként, ami 0,26mg pramipexolnak felel meg.
SIFROL 0,52mg retard tabletta 0,75mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 0,52mg pramipexolnak felel meg.
SIFROL 1,05mg retard tabletta 1,5mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 1,05mg pramipexolnak felel meg.
SIFROL 1,57mg retard tabletta 2,25mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 1,57mg pramipexolnak felel meg.
SIFROL 2,1mg retard tabletta 3mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 2,1mg pramipexolnak felel meg.
SIFROL 2,62mg retard tabletta 3,75mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 2,62mg pramipexolnak felel meg.
SIFROL 3,15mg retard tabletta 4,5mg pramipexol-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként, ami 3,15mg pramipexolnak felel meg.
Megjegyzés: A pramipexolszakirodalomban közölt dózisai a sóformára vonatkoznak. Ennek megfelelően a pramipexol adagolását pramipexol bázisra és (zárójelben) pramipexol sóra is megadjuk.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta
SIFROL 0,26mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, kerek, metszett élű, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P1 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva.
SIFROL 0,52mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, kerek, metszett élű, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P2 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva.
SIFROL 1,05mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P3 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva.
SIFROL 1,57mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P12 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva.
SIFROL 2,1mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P4 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva.
SIFROL 2,62mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P13 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva.
SIFROL 3,15mg retard tabletta A tabletta fehér-törtfehér színű, ovális, és dombornyomású kódjelzéssel (az egyik oldalon P5 jelöléssel, a másik oldalon pedig a Boehringer Ingelheim cég logójával) van ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A SIFROLfelnőttek számáraaz idiopátiás Parkinson-kór jeleinekés tüneteinek kezelésére javallott önmagában (levodopa nélkül) vagy levodopával kombinációban, vagyisabetegség lefolyása során, egészena késői stádiumokig,amikor a levodopa hatásacsökken vagy nem egyenletes, ésingadozó terápiás hatás („end of dose”vagy „on-off” fluktuációk)lép fel.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A SIFROL retard tabletta a pramipexol napi egyszeri adagolású, szájon átadandó gyógyszerformája.
A kezelés bevezető szakasza A pramipexol kezdő adagja 0,26mg bázis (0,375mg só) naponta, ezt fokozatosan,5–7napos időközönként kell növelni. Ha nem jelentkeznek elviselhetetlen mellékhatások, a fenntartó adagot a maximális terápiás hatást biztosító szintre kell növelni.
A SIFROL retard tabletta dózisemelésének ütemezése Hét Napi adag (mg bázis) Napi adag(mg só)
- 0,26 0,375
- 0,52 0,75
- 1,05 1,5
Ha további dózisnövelés szükséges, akkor ezt hetente, a pramipexolbázisra vonatkozóan napi 0,52mg-os (a sóra vonatkozóan 0,75mg-os) lépcsőkben kell végezni a maximális napi adag 3,15mg bázis (4,5mg só) eléréséig. Megjegyzendőazonban, hogy 1,05mg bázis (1,5mg só) feletti napi adag esetén nagyobb eséllyel jelentkezik aluszékonyság (lásd 4.8pont).
A SIFROL tablettát szedő betegeket egyik napról a másikra át lehet állítani ugyanolyan napi adagnak megfelelő SIFROL retard tablettára. A SIFROL retard tablettára történő átállítást követően a dózist a beteg terápiás válasza alapján kell módosítani (lásd 5.1pont).
Fenntartó kezelés A pramipexol egyéni napi adagja 0,26mg-tól maximum 3,15mg-ig terjedhet,bázisra számítva (a só esetében: 0,375mg-tólmaximum 4,5mg-ig). A kulcsfontosságúklinikai vizsgálatok során a dózisemelés ideje alatt hatásosnak bizonyult legkisebb napi adag 1,05mg,bázisra számítva (a só esetében: 1,5mg). A további dózismódosítást a klinikai válaszés a mellékhatások megjelenésének függvényében kell végezni. A klinikai vizsgálatok résztvevőinek kb. 5%-átkezelték 1,05mg bázisnál (1,5mg sónál)alacsonyabb dózissal. Előrehaladott Parkinson-kórban –ha a levodopa adagjának csökkentését tervezik –előnyös lehet1,05mg bázisnál (1,5mg sónál)nagyobb pramipexolnapi adagot alkalmazni. A beteg egyéni reakcióitólfüggőenajánlotta levodopa adagjátcsökkentenia SIFROL dózisának emeléseés a fenntartó kezelés alatt egyaránt(lásd4.5pont).
Kihagyott adag Ha a beteg kihagyott egy adagot, és ezt még 12órán belül észreveszi, vegye azt be, amint lehet. Ha azonban az adag kimaradását több mint 12órával később veszi észre, akkor hagyja ki az elfelejtett adagot,és a következő adagot a szokásos időben vegye be.
A kezelés abbahagyása A dopaminerg terápiahirtelen abbahagyása neuroleptikus malignus szindrómát vagy dopamin-agonista megvonási szindrómát idézhet elő. Apramipexol adagját naponta bázisra számítva 0,52mg-mal (só esetében: 0,75mg-mal) kell csökkenteni a bázisra számítva 0,52mg-os (a só esetében: 0,75mg) napi adag eléréséig. Ezt követően naponta bázisra számítva 0,26mg-mal (só esetében: 0,375mg) kell csökkentenia napi adagot(lásd 4.4pont).A dopamin-agonista megvonási szindróma fokozatos dóziscsökkentés mellett is megjelenhet, és átmeneti dózisnövelésre lehet szükség, mielőtt a fokozatos dóziscsökkentést folytatni lehetne (lásd 4.4pont).
Vesekárosodás A pramipexol eliminációjaa veseműködés függvénye. A kezelés elkezdésekor a következő adagolási rendet célszerű betartani:
Nem szükséges csökkenteni anapi adagot vagy az adagolás gyakoriságát, ha a kreatinin-clearance 50ml/perc felett van.
Ha a beteg kreatinin-clearance 30–50ml/perc között van, a kezelést másnaponta adott SIFROL 0,26mg retard tablettával kell elkezdeni. Elővigyázatosan kell eljárni,és a terápiás választ,valamint a tolerálhatóságotgondosan kellértékelni, mielőtt egy hét után napi egyszeri adagolásra térnek át. Ha a dózis további emelése szükséges, a napi adagot hetente 0,26mg pramipexol bázissal lehet emelni a maximális 1,57mg pramipexol bázis (2,25mg só) napi dózisig.
30ml/perc alatti kreatinin-clerance esetén a SIFROL retard tabletta alkalmazása nem javasolt, mivel erre a betegpopulációra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. ASIFROL tabletta alkalmazása mérlegelendő.
Ha a vesefunkció a fenntartó kezelés alatt romlik, a fenti ajánlásokat kell figyelembe venni.
Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő betegeknéla dózis módosítása valószínűleg nem szükséges, mivela felszívódott hatóanyag körülbelül90%-a a veséken keresztül választódik ki. Mindazonáltal nem vizsgálták a májelégtelenségneka SIFROL farmakokinetikájáragyakorolt potenciális hatását.
Gyermekek és serdülők A SIFROL biztonságosságát és hatásosságát18évesnél fiatalabbgyermekek és serdülők esetében nem igazolták.A SIFROLretard tablettának gyermekeknél és serdülőknélParkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad szétrágni, ketté-vagy összetörni. A tabletta étkezés közben vagy az étkezések közötti időben egyaránt bevehető, és lehetőleg minden nap ugyanabban az időben kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagya 6.1pontban felsoroltbármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vesekárosodásban szenvedőParkinson-kóros betegek kezelésére a 4.2pontban leírtaknak megfelelően csökkentett adagban kell alkalmazni a SIFROL-t.
Hallucinációk A dopaminagonistákkalés a levodopával folytatott kezelésismert mellékhatásaként hallucinációk jelentkezhetnek. Figyelmeztetni kell a betegeket,hogy (elsősorban vizuális) hallucinációk felléphetnek.
Dyskinesis Előrehaladott Parkinson-kórban levodopaés SIFROL kombinált alkalmazása esetén a SIFROL dózistitrálásának kezdeti szakaszában dyskinesis alakulhat ki. Ha ez történik, csökkenteni kell a levodopa adagját.
Dystonia Parkinson-kórban szenvedő betegeknél alkalmanként axialis dystoniáról számoltak be a pramipexol-kezelés megkezdése, illetve a dózis fokozatos emelése kapcsán, beleértve az antecollist, a camptocormiát és a pleurothotonust is (Pisa-szindróma). Bár a dystonia lehet a Parkinson-kór tünete, ezeknél a betegeknél a tünetek javultak a pramipexol adagjának csökkentése, illetve a gyógyszer megvonása után. Amennyiben dystonia jelentkezik, felül kell vizsgálni a dopaminerg gyógyszeres rezsimet,és mérlegelni kell a pramipexol adagjának módosítását.
Hirtelen elalvás és aluszékonyság A pramipexol alkalmazása során aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódokfordultak elő, mindenekelőtt Parkinson-kóros betegekben. Ritkán arról is beszámoltak, hogy a hirtelen elalvása napi tevékenységek végzése közben, olykor tudatosulás vagy figyelmeztető jeleknélkül következett be. Minderről a betegeket is tájékoztatni kell,és figyelmeztetni kell őket, hogy a SIFROL-kezelés ideje alatt körültekintéssel vezessenek gépjárművet, ill. üzemeltessenek gépeket. Azoknak abetegeknek, akiknélmárelőfordultaluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizód, tilos gépjárművet vezetniük vagy gépeketkezelniük. Ezen kívül azadag csökkentése vagya kezelés abbahagyása is megfontolható. A lehetséges additív hatásokmiatt a pramipexollal együttcsak körültekintéssel szabad más szedatív gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani (lásd 4.5, 4.7 és 4.8pont).
Impulzuskontroll-zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal, hogy impulzuskontroll-zavarok viselkedésbeli tünetei – beleértve a kóros szerencsejáték-szenvedélyt, a fokozott libidót, a hiperszexualitást, a költekezési, vásárlási vagy falási kényszert, illetve a túlevést –jelentkezhetnek a dopaminagonistákkal, többek között SIFROL-lal kezelt betegeknél. Ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni a dózis csökkentését/fokozatos leállítását.
Mánia és delírium A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a mánia és a delírium kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak fel kell hívni a figyelmét, hogy a pramipexollal kezelt betegeknél mánia és delírium fordulhat elő. Ilyen tünetek kialakulásakor meg kell fontolni adóziscsökkentést/fokozatos leállítást.
Pszichotikus betegek Pszichotikus betegek csak abban az esetben kezelhetőkdopaminagonistákkal, ha a lehetségeselőnyök felülmúlják a kockázatokat.A pramipexol ésantipszichotikus gyógyszerek kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.5pont).
Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönkéntvagylátászavar kialakulásakorajánlottszemészeti vizsgálatot végezni.
Súlyos cardiovascularis betegség Súlyos cardiovascularisbetegségben körültekintően kell eljárni. A dopaminerg terápiával összefüggő posturalis hypotensio általános kockázata miatt –különösen a kezelés kezdetén –célszerű ellenőrizni a vérnyomást.
Neuroleptikus malignus szindróma A dopaminerg terápiahirtelen megvonásakor neuroleptikus malignusszindrómára emlékeztető tüneteketjelentettek(lásd 4.2pont).
Dopaminagonista-megvonási szindróma(DAWS) A DAWS megjelenését jelentették a dopamin-agonisták adása mellett, beleértve a pramipexolt is (lásd 4.8pont). Parkinson-kóros betegeknél a kezelés abbahagyását a pramipexol fokozatos dóziscsökkentésével kell végezni (lásd 4.2pont). Korlátozott mennyiségű adatok alapján megállapítható, hogy az impulzuskontroll-zavarokban szenvedő betegek, illetve akik nagy napi dózisban és/vagy nagy kumulatív dózisban kapnak dopamin-agonistákat, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve a DAWS kialakulását tekintve. A megvonási tünetek közé tartozik a levertség, szorongás, depresszió, fáradékonyság, verejtékezés és fájdalom, melyek esetleg nem enyhülnek a levodopa hatására. A pramipexol-kezelés fokozatos leépítése és abbahagyása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A fokozatos leépítés és abbahagyás alatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos és/vagy tartósan fennálló tünetek esetén meg kell fontolni a pramipexol legalacsonyabb hatásos adagjának átmeneti adagolását.
Gyógyszermaradványok a székletben Néhány beteg a székletben megjelenő gyógyszermaradványokról számolt be, amelyek az ép SIFROL retard tablettára hasonlíthatnak. Amennyiben a beteg ilyen megfigyelésről számol be, az orvosnak újra kell értékelnie a beteg terápiára adott válaszát.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Plazmafehérje-kötődés A pramipexolrendkívül csekély mértékben (<20%) kötődik plazmafehérjékhez, és emberben elhanyagolható mértékű a biotranszformációja. Ennélfogva nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépne más, a plazmafehérje-kötődést vagy biotranszformáción keresztül az eliminációt befolyásoló gyógyszerekkel. Mivel az antikolinerg szerek főként biotranszformáción keresztül eliminálódnak, ezért ilyen kölcsönhatás valószínűsége kicsi–jóllehet az antikolinerg szerekkel való kölcsönhatást nem tanulmányozták. Nincs farmakokinetikai interakció a szelegilinnel és a levodopával.
Az aktív renalis eliminációs utak inhibitorai/kompetitorai A cimetidin kb. 34%-kal csökkenti a pramipexol renalis clearance-ét, minden bizonnyal a vesetubulusok kationos szekréciós transzportrendszerének gátlásával. Ezérta vesén keresztül aktív transzportfolyamatok révén eliminálódó, ill. az ezenmechanizmusokat gátló gyógyszerek, példáula cimetidin, az amantadin, amexiletin, a zidovudin, a ciszplatin, a kinin és a prokainamidés a pramipexolközött felléphet kölcsönhatás, ami a pramipexolcsökkent clearance-ét eredményezheti. A
pramipexol adagjának csökkentése megfontolandó, ha ezeket a gyógyszereket a SIFROL-lal együtt adják.
Kombináció levodopával SIFROL és levodopa kombinált alkalmazása esetén a SIFROLdózisánaknövelésével párhuzamosan ajánlottcsökkenteni a levodopa, ill. változatlanul hagyni az egyéb antiparkinson gyógyszerek adagját.
A lehetséges additív hatásokmiatt a pramipexollal együttcsak körültekintéssel szabad más szedatív gyógyszert bevenni, ill. alkoholt fogyasztani(lásd 4.4, 4.7 és 4.8pont).
Antipszichotikus gyógyszerek A pramipexol és antipszichotikus gyógyszerekkombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.4pont), pl. ha antagonista hatásokvárhatók.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A terhességre és szoptatásra gyakorolthatást nem tanulmányoztákemberesetén. A pramipexol patkányon és nyúlon nem bizonyult teratogén hatásúnak, ugyanakkor patkányban az anyaállatokra toxikus dózisban embriotoxikushatást fejtett ki (lásd 5.3pont). A SIFROL alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, hacsak nem egyértelműen szükséges, pl. ha a várható előny felülmúljaalehetséges magzatikockázatot.
Szoptatás Mivel apramipexol-kezelés emberben gátolja a prolaktinelválasztást, ezáltal valószínűleg a tejelválasztást is. Embernélnem vizsgálták, hogy a pramipexol kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkánynálaz izotóppal jelzett pramipexol a plazmaszintet meghaladó koncentrációban dúsult az anyatejben.Humán adatokhiányában a SIFROL alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt.Ha alkalmazása elkerülhetetlen, abba kell hagyni a szoptatást.
Termékenység Nem végeztek az emberi termékenységre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat. Állatkísérletekben a pramipexol, mint az a dopaminagonistáknál várható, befolyásolta az ösztruszciklusokat, és rontotta a nőstények fertilitását. Ugyanakkor ezek a vizsgálatok nem mutattak ki a hím állatok fertilitását közvetlenül vagy közvetve befolyásoló káros hatásokat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A SIFROL nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A pramipexol hallucinációkat és aluszékonyságot okozhat.
A SIFROL-lal kezeltbetegeket, akiknél aluszékonyság és/vagyhirtelen elalvásiepizódok tapasztalhatók,figyelmeztetni kell, hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy az éberség csökkenése esetén önmaguk vagy mások súlyos vagy halálos sérülésénekveszélyével járó tevékenységektől (pl. gépek kezelése), amígaz említett rendellenességek már megszűntek (lásd még 4.4, 4.5 és 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A placebokontrollos vizsgálatok összesített eredményeinek elemzésealapján azösszesen 1778, pramipexollal kezeltés 1297,placebót szedőParkinson-kóros betegnélgyakran jelentettek mellékhatásokat mindkét csoportban. A pramipexolt kapó betegek 67%-a, míga placebót kapó betegek 54%-a legalább egy gyógyszermellékhatásról beszámolt.
A gyógyszermellékhatások többsége általában a terápia korai szakaszában kezdődik, és legtöbbjük rendszerintelmúlik, még akkor is, ha a terápiát folytatják.
A mellékhatások –az egyes szervrendszereken belül –gyakoriság (a mellékhatást várhatóan tapasztaló betegek száma) szerint lettek felsorolva, az alábbi kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A Parkinson-kóros betegeknél leggyakrabban jelentett(≥5%) gyógyszermellékhatások, melyek a placebóhoz képest a pramipexol-kezelés esetén gyakrabban jelentkeznek a hányinger, a dyskinesis, a hypotensio, a szédülés, az aluszékonyság, az álmatlanság, a székrekedés, a hallucinációk, a fejfájás és a fáradtság voltak. Az aluszékonyság előfordulási gyakorisága –1,5mg pramipexol sót meghaladó napi dózis alkalmazása esetén –növekedett (lásd 4.2pont). Alevodopával valókombináció esetén gyakrabban jelentkezettdyskinesismint gyógyszermellékhatás. A kezelés kezdeti szakaszában hypotensioléphet fel, különösen, ha túlságosan gyors ütemben növelik a pramipexol adagját.
Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
er gyakori (≥1/100 – (≥1/1000 – (≥1/10000 -<1/
(≥1/10) <1/10) <1/100) 1000) Fertőző pneumonia betegségek és parazitafertőz ések Endokrin elégtelen betegségek és antidiuretikushor 1 tünetek mon-szekréció Pszichiátriai álmatlanság, vásárlási mánia kórképek hallucinációk kényszer
| , | kóros |
| szokatlan | szerencsejáték- |
| álmok, | szenvedély, |
| zavartság | nyugtalanság, |
hiperszexualitás, impulzuskont érzékcsalódás, roll-zavarok libidozavar, és kényszeres paranoia, viselkedés delírium, 1 tünetei falási kényszer , 1 hyperphagia Idegrendszeri aluszékony fejfájás hirtelen elalvás, betegségek és ság, amnesia, tünetek szédülés, hyperkinesis, dyskinesis syncope
| Szembetegsé | látásromlás, |
| gek és | beleértve a |
| szemészeti | kettőslátást, |
| tünetek | a homályos |
látást és a csökkent látásélességet is Szívbetegség szívelégtelenség 1 ek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Érbetegségek hypotonia és tünetek Légzőrendsze dyspnoe, ri, mellkasi csuklás és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrend hányinger székrekedés, szeri hányás betegségek és tünetek
| A bőr és a | túlérzékenység, |
| bőr alatti | viszketés, |
| szövet | bőrkiütés |
betegségei és tünetei A nemi spontán szervekkel és peniserectio az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
| Általános | fáradtság, | dopaminagon |
| tünetek, az | perifériás | ista- |
| alkalmazás | oedema | megvonási |
| helyén | szindróma, |
| fellépő | beleértve a |
| reakciók | levertséget, a |
szorongást, a depressziót, a fáradtságot, a verejtékezést és a fájdalmat is Laboratórium testtömegcsö testtömegi és egyéb k-kenés, növekedés vizsgálatok beleértve az eredményei étvágy csökkenését is 1 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriság 95%-os bizonyossággal nem magasabb a „nem gyakori” kategóriánál, de alacsonyabb lehet. A gyakoriságot nem lehet pontosan meghatározni, mivel a mellékhatás nem fordult elő a 2762, pramipexollal kezelt, Parkinson-kórban szenvedő beteg adatait tartalmazó klinikaivizsgálati adatbázisban.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Aluszékonyság A pramipexol alkalmazása során gyakran fordul elő aluszékonyság, emellett nem gyakran kifejezett napközbeni aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódokis felléphetnek(lásd még 4.4pont).
Libidozavarok A pramipexol-kezelés során nem gyakran a libidozavarok(fokozottvagy csökkent)fordulhatnak elő.
Impulzuskontroll-zavarok A dopaminagonistákkal, köztük a SIFROL-lal kezelt betegeknél is kóros szerencsejáték-szenvedély, fokozott libido,hiperszexualitás, költekezési, vásárlási vagy falási kényszer, illetve túlevés jelentkezhet (lásd 4.4pont).
Egy 3090 Parkinson-kóros beteget magábanfoglaló keresztmetszeti, retrospektív szűrés és esetkontroll vizsgálat során az összes dopaminerg vagy nem dopaminerg kezelést kapó beteg 13,6%-ánál jelentkezett egy impulzuskontroll-zavara megelőző6hónapban. A megfigyelt manifesztációk közé tartozik a kóros szerencsejáték-szenvedély, a vásárlási vagy falási kényszer és a kényszeres szexuális viselkedés (hiperszexualitás). Az impulzuskontroll-zavarok lehetséges független kockázati tényezői közé tartozott a dopaminerg kezelés és a nagyobb dózisú dopaminerg kezelés, a fiatalabb életkor (≤65év), a nőtlenség/hajadonság és a beteg által jelentett, családban előfordult szerencsejátékszenvedély.
Dopaminagonista-megvonási szindróma Dopaminagonisták –köztük a pramipexol –fokozatos leépítésekor vagy elhagyásakor nem motoros mellékhatások léphetnek fel. A tünetek közé tartozik a levertség, a szorongás, a depresszió, a fáradtság, a verejtékezés és a fájdalom (lásd 4.4pont).
Szívelégtelenség Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozataltkövető tapasztalatoksorán apramipexollal kezelt betegeknél szívelégtelenségről számoltak be. Egy farmakoepidemiológiai vizsgálatban összefüggést találtak a pramipexol használata és a szívelégtelenség magasabb kockázata között ahhoz képest, mint amikornem alkalmaztak pramipexolt (a megfigyelt kockázati arány: 1,86; 95%-osCI, 1,21–2,85).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A jelentős túladagolásról nincsenek klinikai adatok. A dopaminagonista farmakodinámiás tulajdonságaiból adódó várt mellékhatások a hányinger, a hányás, a hyperkinesis, a hallucinációk, az izgatottság és a hypotensio. A dopaminagonistáktúladagolásáranincs ismert antidotum. Központi idegrendszeri izgalom tüneteinek észlelésekor neuroleptikum adására lehet szükség. Túladagolás esetén általános szupportív kezelést kell alkalmazni gyomormosással, intravénás folyadékpótlással, orvosi szén adásával és EKG-monitorozással.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Parkinson-kór elleni gyógyszerek, dopaminagonisták, ATC kód: N04BC05
Hatásmechanizmus A pramipexol a dopaminreceptorok D2-alcsoportjához nagy szelektivitással és specificitással kötődő dopaminagonista, mely a D3-receptorok iránt is mutat affinitást, és teljes értékű intrinszik aktivitást fejt ki.
A pramipexol a corpus striatum dopaminreceptorainak ingerlésével enyhíti a Parkinson-kórban kialakuló mozgászavart. Az állatkísérletek eredményei alapján a dopamin szintézisét, felszabadulását és anyagcseréjét is gátolja.
Farmakodinámiás hatások Pramipexollal kezelt egészségesönkéntesekben a prolaktinelválasztás dózisfüggő csökkenését észlelték. Egy egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a SIFROL retard tabletta dózisát a javasoltnál gyorsabban (3naponként) emelték a 3,15mg pramipexol bázis (4,5mg só) napi dózisra, vérnyomás-és szívfrekvencia-emelkedést figyeltek meg. Ilyen hatásokat betegeken végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Parkinson-kór esetén A pramipexol enyhíti az idiopátiás Parkinson-kór okozta panaszokat és tüneteket. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során hozzávetőleg 1800,Hoehn–Yahr I–V.stádiumú Parkinson-kórban szenvedő beteget kezeltek pramipexollal. Ezek közül kb. 1000résztvevő előrehaladottabbstádiumú betegségben szenvedett, egyidejű levodopa-kezelésben részesült, és motoros szövődményeket is elszenvedett.
A kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint korai vagy előrehaladott stádiumú Parkinson-kórban kb. 6hónapig nem csökken a pramipexol hatásossága. A 3évnél is hosszabb időtartamú nyílt klinikai vizsgálatok során sem észlelték a kezelés hatásosságának csökkenését.
Egy kettősvak, 2év időtartamú kontrollos vizsgálat során a pramipexollal elkezdett kezelés –a levodopakezdő terápiához képest –szignifikánsan késleltette a motoros szövődmények kialakulását, ill. csökkentette ezek gyakoriságát. A motoros szövődmények kialakulásának késleltetésére gyakorolt pramipexol-hatásértékelésekor azt is szem előtt kell tartani, hogy a levodopa hatására (az UPDRS [EgységesítettParkinson-kórPontozóskála]pontszám átlagos változása alapján ítélve) nagyobb mértékben javultak a motoros működések. A hallucinációk és az aluszékonyság a pramipexolcsoportbanáltalában vévea dózisemelés alatt volt összességében gyakoribb. Azonban nemvolt jelentőskülönbség a fenntartó kezelés ideje alatt. Parkinson-kóros betegek pramipexol-kezelésének elkezdése előtt célszerű mindezt fontolóra venni.
A SIFROL retard tabletta hatásosságát és biztonságosságát a Parkinson-kór kezelésében egy multinacionális gyógyszerfejlesztésiprogramban vizsgálták, amely 3 randomizált, kontrollos vizsgálatból állt. Két vizsgálatot korai Parkinson-kórban, egy vizsgálatot pedig előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeken végeztek.
A SIFROL retardtabletta fölényét a placebóhoz képest 18hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II.+III.rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder (CGI-I és PGI-I reszponderarány) hatásossági végpontok tekintetében egy kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban, amelyben összesen 539, korai Parkinson-kóros beteget vizsgáltak. A hatásosság fennmaradását 33hétig kezelt betegeknél mutatták ki. A SIFROL retard tabletta nem volt kevésbé hatásosaz azonnali felszabadulású pramipexoltablettávalösszehasonlítva az UPRDS II.+III.rész pontszámának 33.héten történt meghatározása alapján.
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 517, előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, egyidejűleg levodopával is kezelt betegnél a SIFROL retard tablettafölényét a placebóhoz képest 18hetes kezelés után mutatták ki mind a primer (UPDRS II.+III.rész pontszáma), mind a kulcsfontosságú szekunder („off” időszak) hatásossági végpontok tekintetében.
A SIFROL tablettáról ugyanolyan napi dózisú SIFROL retardtablettára egyik napról a másikra történő átállítás hatásosságát és tolerálhatóságát egy kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték korai Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A hatásosság a 103,SIFROL retard tablettára átállított betegből 87-nél megmaradt. Ebből a 87betegből 82,8%-nál nem változtattak a dózison, 13,8%-nál emelték, és 3,4%-nál csökkentették az adagot. Annaka 16betegnek a felénél, akik az UPRDS II.+III.rész pontszáma alapján nem feleltek meg a tartós hatásosság kritériumának, a kiindulási értékhez képest észlelt változást nem ítélték klinikailag relevánsnak. A SIFROL retard tablettára átállított betegek közül csak egynél jelentkezett a gyógyszer leállításához vezető gyógyszermellékhatás.
Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a SIFROL vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Parkinson-kórban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A szájon át adott pramipexol teljes mértékben felszívódik. Abszolút biohasznosulása meghaladja a 90%-ot.
I.fázisú vizsgálatban, amelyben apramipexolazonnali hatóanyag-leadásúés retard tabletta formáját hasonlították össze éhgyomri állapotban, az ugyanazon napi dózisú, naponta egyszer adott SIFROL retard tabletta és a naponta háromszor adott SIFROL tabletta minimum éscsúcs plazmakoncentrációja, valamintexpozíciója(AUC) megegyezett.
A naponta egyszer adott SIFROL retard tabletta esetén kevésbé ingadozik 24órán belül a pramipexol plazmakoncentrációja, minta naponta háromszor adott, azonnali hatóanyag-leadású pramipexol tabletta esetében.
A maximális plazmakoncentrációk a naponta egyszer adott SIFROL retard tabletta bevétele után körülbelül 6órával alakulnak ki. Az expozíció dinamikus egyensúlyi állapotalegkésőbb5napos folyamatos adagolást követően alakul ki.
Az egyidejűleg elfogyasztott táplálék általában nem csökkenti a pramipexol biohasznosulását. Magas zsírtartalmú étkezést követően egyetlen dózis után a csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 24%-os, többszöri adagolás után pedig mintegy 20%-os emelkedését észlelték,a csúcskoncentráció pedig körülbelül 2órával később alakult kiegészséges önkénteseknél. A teljes expozíciót (AUC) az egyidejűleg elfogyasztott étel nem befolyásolta. A Cmaxemelkedését nem tekintették klinikailag relevánsnak. A SIFROL retard tabletta biztonságosságát és hatásosságát igazoló fázisIII vizsgálatokban a betegek az utasítás szerint a vizsgálati gyógyszert étkezésrevaló tekintet nélkül vették be.
Míg a testtömegnincs hatássalaz AUC-re, azt találták, hogy a megoszlási térfogatot és így a csúcskoncentrációt (Cmax) befolyásolja.30kg-os testtömegcsökkenés a Cmax45%-os emelkedését eredményezi. Azonban a Parkinson-kóros betegeken végzett fázisIII vizsgálatokban kimutatták, hogy a testtömega SIFROL retard tabletta terápiás hatásátés tolerálhatóságátklinikailag jelentős mértékben nem befolyásolta.
A pramipexol farmakokinetikája lineáris, plazmaszintjének interindividuális ingadozása csekély.
Eloszlás Emberben a pramipexol rendkívül csekély mértékben (<20%) kötődik plazmafehérjékhez; megoszlási térfogata jelentős (400liter). Patkányban magas (a plazmaszint nyolcszorosának megfelelő) koncentrációt ér el az agyszövetben.
Biotranszformáció A pramipexol csupán kismértékben metabolizálódik az emberi szervezetben.
Elimináció 14 Az elimináció fő útvonala a változatlan pramipexol renalis excretiója.A C-izotóppal jelzett dózis kb. 90%-aa vesén keresztül választódik ki, míg a székletbenkevesebb mint 2% található. A pramipexol teljes clearance-e kb. 500ml/perc, a renalis clearance kb. 400ml/perc. Eliminációs felezési ideje (t½) eltérő,fiatalokban 8óra, időskorúakban 12óra.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során funkcionális –minden bizonnyal a pramipexol túlzott mértékben érvényesülő farmakodinamikai hatásainak tulajdonítható, javarészt központi idegrendszeri, ill. a női reproduktív rendszeren mutatkozó–reakciókat észleltek.
Minisertésben a diastolés és a systolés vérnyomás, valamint a szívfrekvencia csökkenését figyelték meg; majomban vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki.
A pramipexol szaporodási funkciókra kifejtett lehetséges hatásait patkányon és nyúlon tanulmányozták. A pramipexol patkányoknál ésnyulaknál nem volt teratogén, deaz anyaállatra toxikus dózisok patkányoknálembriotoxikus hatásúnak bizonyultak. A kísérletekhez felhasznált állatfajokatés a tanulmányozott paraméterek szűk körét figyelembe véve a pramipexol terhességreés nemzőképességre kifejtett hatásai nem teljesentisztázottak.
Patkányok szexuális érésében (pl. a praeputium szeparálódásában és a vagina megnyílásában) késést figyeltek meg. Ennek humán relevanciája nem ismert.
A pramipexol nem fejtett ki genotoxikus hatást. Az egyik karcinogenitási vizsgálat során hím patkányokban Leydig–sejt-hyperplasia, ill. -adenoma kialakulását észlelték,minden bizonnyal a pramipexol prolaktinelválasztást gátló hatásának következményeként. Ennek a megfigyelésnek embernéla klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. Ugyanez a vizsgálat azt is megállapította, hogy a 2mg/kg vagy nagyobb dózisban adott pramipexolsó albínó patkányoknál retinadegenerációt okoz. Ezenutóbbielváltozást nem észlelték normális pigmentációjú patkányokban és egy másik, albínó egereken elvégzett karcinogenitási vizsgálat során, sőt egyetlen más vizsgált állatfajnál sem.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
hipromellóz2208 kukoricakeményítő karbomer941 vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
OPA/alumínium/PVC-alumínium buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként 10retard tablettát tartalmaz. 1, 3 vagy 10buborékcsomagolást(10, 30 vagy 100retard tabletta) tartalmazó doboz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
SIFROL 0,26mg retardtabletta EU/1/97/050/013-015
SIFROL 0,52mg retard tabletta EU/1/97/050/016-018
SIFROL 1,05mg retard tabletta EU/1/97/050/019-021
SIFROL 1,57mg retard tabletta EU/1/97/050/028-030
SIFROL 2,1mg retard tabletta EU/1/97/050/022-024
SIFROL 2,62mg retard tabletta EU/1/97/050/031-033
SIFROL 3,15mg retard tabletta EU/1/97/050/025-027
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997.október14. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007.október14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.