Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Vabysmo 120 mg/ml oldatos injekció Vabysmo 120 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldat 120 mg faricimabot tartalmaz milliliterenként.
Előretöltött fecskendő
21 mg faricimabot tartalmaz 0,175 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. Ez biztosítja az egyszeri adag, azaz 0,05 ml oldat beadásához szükséges felhasználható mennyiséget, amely 6 mg faricimabot tartalmaz.
Injekciós üveg
28,8 mg faricimabot tartalmaz 0,24 ml oldatban, injekciós üvegenként. Ez biztosítja az egyszeri adag, azaz 0,05 ml oldat beadásához szükséges felhasználható mennyiséget, amely 6 mg faricimabot tartalmaz.
A faricimab egy humanizált antitest, amelyet kínaihörcsög-ovarium (Chinese Hamster Ovary, CHO) emlőssejttenyészetben állítanak elő, rekombináns DNS-technológiával.
Ismert hatású segédanyagok:
0,02 mg poliszorbátot és 0,07 mg nátriumot tartalmaz 0,05 ml oldatban.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció
Tiszta vagy opálos, színtelen vagy barnássárga, 5,5-es pH-jú és 270-370 mOsm/kg ozmolalitású oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vabysmo felnőtt betegek számára javallott az alábbiak kezelésére:
| • | neovascularis (nedves) időskori maculadegeneratio (nAMD), |
| • | diabeteses maculaoedema (DMO) okozta látásromlás, |
| • | látásromlás retinalis vena occlusio (RVO – retinális vénás ág vagy vena centralis retinae |
elzáródása) következtében kialakult maculaoedema miatt.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Ezt a készítményt kizárólag intravitrealis injekciók beadásában jártas szakorvos adhatja be.
Adagolás
Neovascularis (nedves) időskori maculadegeneratio (nAMD)
Az ajánlott adag 6 mg (0,05 ml oldat) intravitrealis injekció formájában alkalmazva, amelyből az első 3 adagot 4 hetente (havonta) kell beadni.
A kezelés megkezdése után 16 és/vagy 20 héttel a betegség aktivitásának anatómiai paraméterek szerinti és/vagy látásélességgel mért értékelése javasolt, annak érdekében, hogy a kezelés egyénre szabható legyen. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség nem mutat aktivitást, meg kell fontolni a faricimab 16 hetente (4 havonta) történő beadását. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség aktivitást mutat, megfontolandó a 8 hetente (2 havonta) vagy 12 hetente (3 havonta) történő kezelés. Amennyiben az anatómiai paraméterek szerinti és/vagy látásélességgel mért eredmények megváltoznak, a kezelések között eltelt időtartamot ennek megfelelően kell módosítani; romlásuk esetén az intervallumot csökkenteni kell (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 8 hetenkénti vagy rövidebb kezelési intervallumokban történő kezelés biztonságosságával kapcsolatosan (lásd 4.4 pont). A kezelés céljából történő vizitek közötti ellenőrzéseket a beteg állapotának megfelelően és a kezelőorvos belátása szerint kell ütemezni, de nem követelmény a havonta történő ellenőrzés az injekciók beadása között.
Diabeteses maculaoedema (DMO) okozta látásromlás, illetve maculaoedema RVO (retinális vénás ág vagy vena centralis retinae elzáródása) következtében Az ajánlott adag 6 mg (0,05 ml oldat) intravitrealis injekció formájában 4 hetenként (havonta) alkalmazva; 3 vagy több egymást követő, havi injekcióra lehet szükség.
Ezt követően a kezelés egyénre szabható a "kezelés és kiterjesztett adagolási rend" megközelítéssel. A kezelések közötti időtartamok – a kezelőorvosnak az egyes betegek anatómiai paramétereinek és/vagy látásélességének kiértékelése alapján történő döntésétől függően – legfeljebb 4 hetes lépésekben meghosszabbíthatóak. Amennyiben az anatómiai paraméterek szerinti és/vagy látásélességgel mért eredmények megváltoznak, a kezelések között eltelt időtartamot ennek megfelelően kell módosítani; romlásuk esetén az intervallumot csökkenteni kell (lásd 5.1 pont). 4 hétnél rövidebb és 4 hónapnál hosszabb kezelési intervallumot nem vizsgáltak. A kezelés céljából történő vizitek közötti ellenőrzéseket a beteg állapotának megfelelően és a kezelőorvos belátása szerint kell ütemezni, de nem követelmény a havonta történő ellenőrzés az injekciók beadása között.
A kezelés időtartama
Ez a készítmény hosszú távú kezelésre szolgál. Amennyiben a látásélességgel mért és/vagy anatómiai paraméterek eredményei azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezelésből, a kezelés alkalmazását abba kell hagyni.
Későn beadott vagy kihagyott adagok
Ha egy adag beadására késve kerül sor vagy egy adag kimarad, a betegnek a következő alkalmas időpontban vizsgálat céljából vissza kell mennie a kezelőorvosához, és a kezelőorvos belátása szerint kell folytatódnia a kezelésnek.
Különleges betegcsoportok
Idősek 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 85 éves vagy annál idősebb, nAMD-ben és RVO-ban szenvedő betegek kezelésének biztonságosságával kapcsolatosan (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők Ennek a készítménynek gyermekek és serdülők esetén az nAMD, a DMO és az RVO javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Kizárólag intravitrealis alkalmazásra. Minden egyes előretöltött fecskendőt vagy injekciós üveget csakis egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni.
A Vabysmo oldatos injekciót beadás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaze szilárd részecskéket vagy nem színeződött-e el, és ezek jelenléte esetén az előretöltött fecskendőt vagy az injekciós üveget nem szabad felhasználni. Az intravitrealis injekció beadását aszeptikus körülmények között kell végezni, ami magában foglalja a sebészeti kézfertőtlenítést, steril kendő és steril szemhéjterpesztő (vagy annak megfelelő eszköz) használatát. Az intravitrealis alkalmazás előtt részletes anamnézist kell felvenni a túlérzékenységi reakciókra vonatkozóan (lásd 4.8 pont). Az injekció beadása előtt megfelelő érzéstelenítés szükséges, és a szem körüli bőr, a szemhéjak és a szem felszínének fertőtlenítésére széles spektrumú topicalis mikrobiocid kezelést kell alkalmazni.
Előretöltött fecskendő Az előretöltött fecskendő az ajánlott adagnál többet tartalmaz. A többletmennyiséget az injekció ajánlott dózisának beadása előtt ki kell nyomni. Az előretöltött fecskendő teljes mennyiségének beadása túladagoláshoz vezethet.
Ahhoz, hogy a többletmennyiséggel a légbuborékok is távozzanak, lassan nyomja be a dugattyúrudat addig, amíg a kupolás gumidugó alsó széle egy vonalba nem ér a fecskendő 0,05 ml-es adagjelző vonalával (lásd 4.9 és 6.6 pont).
A szűrővel ellátott injekciós tűt (melyet a csomag tartalmaz) 3,5–4,0 mm-rel a limbus mögött kell bevezetni az üvegtesti térbe, elkerülve a horizontális meridiánt, a szemgolyó középpontját célozva. Ekkor kell lassan beadni a 0,05 ml-es injekciós térfogatot. Az egymást követő injekciók alkalmával változtatni kell a sclerán keresztüli behatolás helyét.
Injekciós üveg Az injekciós tűt (30G × ½ hüvelyk, a csomag nem tartalmazza) 3,5–4,0 mm-rel a limbus mögött kell bevezetni az üvegtesti térbe, elkerülve a horizontális meridiánt, a szemgolyó középpontját célozva. Ekkor kell lassan beadni a 0,05 ml-es injekciós térfogatot. Az egymást követő injekciók alkalmával változtatni kell a sclerán keresztüli behatolás helyét.
Az injekció beadása utáni monitorozás
Az injekció beadása után bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Közvetlenül az intravitrealis injekció beadását követően a betegeket monitorozni kell az intraocularis nyomás emelkedése tekintetében. A megfelelő monitorozás a látóidegfő perfúziójának ellenőrzéséből vagy tonometriából állhat. Amennyiben szükséges, a paracentesishez használatos steril eszközöknek rendelkezésre kell állniuk.
Az intravitrealis injekció beadását követően a betegeket tájékoztatni kell, hogy haladéktalanul jelezzék, ha az endophthalmitisre utaló tüneteket (például látásromlás, szemfájdalom, szemvörösség, fényérzékenység, homályos látás) tapasztalnak.
A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív ocularis vagy periocularis fertőzés, illetve annak gyanúja.
Aktív intraocularis gyulladás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Az intravitrealis injekcióval összefüggő reakciók
Az intravitrealis injekciók alkalmazását, beleértve a faricimab beadását is, összefüggésbe hozták endophthalmitis, intraocularis gyulladás, rhegmatogen retinaleválás, retinaszakadás és iatrogen traumás cataracta kialakulásával (lásd 4.8 pont). A Vabysmo beadásakor mindig megfelelő aszeptikus injekciózási technikát kell alkalmazni. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy az endophthalmitisre, illetve bármely fenti nemkívánatos reakcióra utaló tünetek előfordulása esetén – például fájdalom, látásvesztés, fényérzékenység, homályos látás, üvegtesti homályok vagy szemvörösség – haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvost, hogy lehetőség legyen az azonnali és megfelelő kezelésre. Fokozottabb lehet a beavatkozási szövődmények kockázata azoknál a betegeknél, akiknél gyakoribb az injekció beadása.
Az intraocularis nyomás növekedése
Az intravitrealis injekciók – ideértve a faricimab intravitrealis injekcióját is – beadását követő 60 percben az intraocularis nyomás (IOP) átmeneti emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Fokozott elővigyázatosságra van szükség rosszul kontrollált glaucomában szenvedő betegeknél (nem adható be a Vabysmo, ha az IOP ≥ 30 Hgmm). Minden esetben monitorozni kell mind az intraocularis nyomást, mind a látóidegfő perfúzióját, és megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Szisztémás hatások
A vascularis endothelialis növekedési faktor- (VEGF-) gátlók intravitrealis injekcióját követően szisztémás nemkívánatos eseményeket, köztük arteriás thromboemboliás eseményeket is jelentettek, és fennáll az elméleti kockázata annak, hogy ezek kialakulásában a VEGF-gátlás is szerepet játszik. Az artériás thromboemboliás események alacsony incidenciasűrűségét figyelték meg a faricimabbal végzett klinikai vizsgálatok során nAMD-ben, DMO-ban és RVO-ban szenvedő betegeknél, amely hasonlóságot mutatott a más, VEGF-gátlókat alkalmazó, klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a faricimab-kezelés biztonságosságáról magas
vérnyomásban (≥ 140/90 Hgmm) és érbetegségben szenvedő DMO-s betegeknél, valamint 85 éves és annál idősebb nAMD-s és RVO-s betegeknél.
Immunogenitás
Mivel a faricimab fehérje típusú hatóanyag, a faricimabbal szembeni immunogenitás lehetősége fennáll (lásd 4.8 pont). A betegeknek fel kell hívni a figyelmét, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha intraocularis gyulladás bármely jelét vagy tünetét észlelik, pl. látásvesztés, szemfájdalom, a szem fokozott fényérzékenysége, üvegtesti homályok vagy fokozódó szemvörösség, amelyek a faricimabra adott túlérzékenységi reakcióra utaló klinikai jelek lehetnek (lásd 4.8 pont).
Kétoldali kezelés
A mindkét szemen egyidejűleg alkalmazott Vabysmo-kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A kétoldali kezelés kétoldali, szemészeti mellékhatásokat okozhat, és/vagy potenciálisan a szisztémás expozíció növekedéséhez vezethet, ami növelheti a szisztémás mellékhatások kockázatát. Amíg a kétoldali felhasználásra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, ez elméleti kockázatot jelent a faricimab esetében.
Egyéb anti-VEGF kezelés egyidejű alkalmazása
Nem áll rendelkezésre adat a faricimab és más anti-VEGF gyógyszer ugyanazon szemben történő együttes alkalmazásával kapcsolatban. A faricimab nem alkalmazható egyidejűleg más (szisztémás vagy ocularis) anti-VEGF gyógyszerrel.
Más injekciós tűk használata az előretöltött fecskendőhöz
Csak a mellékelt, szűrővel ellátott injekciós tűt alkalmazza az előretöltött fecskendőhöz. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az előretöltött fecskendő más injekciós tűkkel történő használatáról.
A kezelés felfüggesztése
A kezelést fel kell függeszteni olyan betegeknél, akiknél:
- Rhegmatogen retinaleválás, III. vagy IV. stádiumú macula lyuk, retinaszakadás áll fenn; a
kezelést addig nem szabad folytatni, amíg a megfelelő helyreállító műtétet nem végzik el.
- A kezelés miatt a legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity, BCVA)
≥ 30 betűnyit romlik a legutóbb mért látásélességhez viszonyítva; a kezelést a következő tervezett injekció időpontja előtt nem szabad folytatni.
- Az intraocularis nyomás ≥ 30 Hgmm.
- Subretinalis haemorrhagia alakul ki, amely érinti a fovea középső részét, vagy ha a
haemorrhagia nagysága eléri vagy meghaladja a laesio teljes területének 50%-át.
- A kezelést megelőző vagy az azt követő 28 napon belül intraocularis műtétet végeztek vagy
terveznek elvégezni; a kezelést a következő tervezett injekció időpontja előtt nem szabad folytatni.
A retinalis pigmenthám szakadása
A retinalis pigmenthám szakadása a pigmenthám-leválás szövődménye nAMD-ben szenvedő betegeknél. A nedves AMD kezelésére alkalmazott anti-VEGF kezelés után jelentkező retinalis pigmenthám-szakadás kialakulásához kapcsolódó kockázati tényezők közé tartozik a kiterjedt és/vagy magas fokú retinalis pigmenthám-leválás. A faricimab-terápia megkezdésekor elővigyázatossággal kell eljárni azon betegeknél, akiknél a retinalis pigmenthám szakadásának fenti kockázati tényezői fennállnak. A retinalis pigmenthám-szakadások gyakoriak a pigmenthám-leválásban szenvedő nAMDs betegeknél, akiket intravitrealis anti-VEGF gyógyszerekkel kezeltek, beleértve a faricimabot is. A faricimab-csoportban magasabb volt az retinalis pigmenthám-szakadás aránya (2,9%), mint az aflibercept-csoportban (1,5%). Az események többsége a telítési szakaszban következett be, és enyhe vagy közepesen súlyos volt, anélkül, hogy befolyásolta volna a látást.
Betegcsoportok, akiknél csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre
Csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a 85 éves és idősebb nAMD-s és RVO-s betegek kezelésével kapcsolatosan, valamint az olyan DMO-s betegek esetén, akik 1-es típusú diabetesben szenvednek, akiknek a HbA1c értékük 10% feletti, akik magas kockázatú proliferatív diabeteses retinopathiában (DR) szenvednek, akiknek magas a vérnyomásuk (≥ 140/90 Hgmm) és érbetegségben szenvednek, akiknél tartósan 8 hetenkéntinél (Q8W) rövidebb az adagolási intervallum, vagy akik nAMD-ben, DMO-ban vagy RVO-ban szenvednek és egyidejűleg aktív szisztémás fertőzésük van. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a tartósan alkalmazott 8 hetenkénti vagy rövidebb adagolási intervallumok biztonságosságával kapcsolatosan, melyek a szemészeti és szisztémás mellékhatások, köztük a súlyos mellékhatások magasabb kockázatával járhatnak. Szintén nincs faricimab-kezeléssel kapcsolatos tapasztalat az olyan diabeteses vagy RVO-s betegeknél, akiknek nem kontrollált hypertoniájuk van, valamint RVO-s betegeknél, akiknél a korábbi terápia sikertelen volt. Az ilyen betegek kezelésekor ezt az információhiányt az orvosnak figyelembe kell vennie.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Poliszorbát-tartalom Ez a gyógyszer 0,02 mg poliszorbátot tartalmaz 0,05 ml-es adagonként. A poliszorbáttal szemben túlérzékeny betegeknél nem alkalmazható ez a gyógyszer.
Oktatóanyagok
A gyógyszert felíró orvosnak ismernie kell a beteg számára készített útmutatót, amely az intraocularis gyulladás és az endophthalmitis jeleinek és tüneteinek felismerését segíti elő, és ezt az útmutatót a beteg/gondozó rendelkezésére kell bocsátania, és el kell magyaráznia ezeket az eseményeket.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A faricimab biotranszformációja és eliminációja alapján (lásd 5.2 pont) kölcsönhatások nem várhatóak. Azonban a faricimab nem adható egyidejűleg más szisztémás vagy ocularis anti-VEGF gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a faricimab utolsó intravitrealis injekcióját követően legalább 3 hónapig.
Terhesség
A faricimab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre információ. Ocularis alkalmazást követően a faricimab szisztémás expozíciója alacsony mértékű, azonban (VEGF-gátló) hatásmechanizmusából adódóan a faricimabot potenciálisan teratogén és embrio-/foetotoxicus vegyületnek kell tekinteni. (lásd 5.3 pont).
A faricimab alkalmazása kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha a potenciális előny meghaladja a magzatot érintő potenciális kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a faricimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Vabysmo nem alkalmazható szoptatás alatt. A faricimab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy vagy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Jávai makákó majmokon végzett, 6 hónapig tartó vizsgálatban nem figyeltek meg a reproduktív szervekre vagy a termékenységre gyakorolt hatásokat a faricimab-kezelés során. (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vabysmo kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti látászavar jelentkezhet az intravitrealis injekciót követően és a kapcsolódó szemvizsgálatok után. A betegeknek nem szabad gépjárművet vezetniük vagy gépeket üzemeltetniük, amíg a látásuk kielégítő mértékben helyre nem áll.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a cataracta (10%), a conjunctivalis vérzés (7%), az üvegtesti hátsó határhártya leválása (4%), az emelkedett intraocularis nyomás (4%), az üvegtesti homályok (4%), a szemfájdalom (3%) és a retinalis pigmenthám szakadása (csak nAMD esetében) (3%) voltak.
A legsúlyosabb mellékhatások az uveitis (0,5%), az endophthalmitis (0,4%), a vitritis (0,4%), a retinaszakadás (0,2%), a rhegmatogen retinaleválás (0,1%) és a traumás cataracta (<0,1%) voltak (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatal utáni felügyelet során jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszeri osztályonként kerülnek felsorolásra és rangsorolásuk előfordulási gyakoriságuk alapján történik, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), valamint nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások az egyes gyakorisági csoportokon belül csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve.
1. táblázat: A mellékhatások gyakorisága
MedDRA szervrendszeri osztály Gyakorisági kategória
Szembetegségek és szemészeti tünetek
| Cataracta | Gyakori |
| Conjunctivalis vérzés | Gyakori |
| Azüvegtesti hátsó határhártya leválása | Gyakori |
| Emelkedett intraocularis nyomás | Gyakori |
| Üvegtesti homályok | Gyakori |
| A retinalispigmenthámszakadása (csak nAMD-ban) | Gyakori |
| Szemfájdalom | Gyakori |
| Cornea abrasio | Nem gyakori |
| Szemirritáció | Nem gyakori |
| Fokozott könnyezés | Nem gyakori |
| Homályos látás | Nem gyakori |
| Szemviszketés | Nem gyakori |
| Kellemetlen érzés a szemben | Nem gyakori |
| Ocularis hyperaemia | Nem gyakori |
| Iritis | Nem gyakori |
| Csökkent látásélesség | Nem gyakori |
| Uveitis | Nem gyakori |
| Endophthalmitis | Nem gyakori |
| Idegentestérzés | Nem gyakori |
| Üvegtesti vérzés | Nem gyakori |
| Vitritis | Nem gyakori |
| Iridocyclitis | Nem gyakori |
| Conjuctiva hyperaemia | Nem gyakori |
| Beavatkozás okozta fájdalom | Nem gyakori |
| A retina szakadása | Nem gyakori |
| Rhegmatogen retinaleválás | Nem gyakori |
| Látásélesség átmeneti csökkenése | Ritka |
| Traumáscataracta | Ritka |
| Retinalis vasculitis* | Nem ismert |
| Retinalis occlusiv vasculitis* | Nem ismert |
A csillaggal (*) megjelölt mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően keletkezett spontán jelentések alapján azonosították. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni gyakoriságukat.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Retinalis vasculitis és retinalis occlusiv vasculitis A forgalomba hozatalt követően spontán jelentésekben beszámoltak retinalis vasculitis és/vagy retinalis occlusiv vasculitis ritka eseteiről (lásd 4.4 pont). Intravitrealis terápiában részesülő betegek esetében szintén számoltak már be retinalis vasculitisről és retinalis occlusiv vasculitisről.
A hatástani csoporthoz kapcsolódó mellékhatások A VEGF-gátlók intravitrealis alkalmazása után fennáll az arteriás thromboemboliás események – beleértve a stroke-ot és a myocardialis infarctust – kialakulásának elméleti kockázata. Az arteriás thromboemboliás események alacsony incidenciasűrűségét figyelték meg a faricimabbal végzett klinikai vizsgálatokban nAMD-s, DMO-s és RVO-s betegeknél (lásd 4.4 pont). Ezen indikációkban jelentős különbség nem volt megfigyelhető a faricimabbal, illetve a komparátorral kezelt csoport között.
Immunogenitás A faricimabbal kezelt betegeknél fennáll az immunválasz lehetősége (lásd 4.4 pont). A faricimab legfeljebb 112 (nAMD), 100 (DMO), illetve 72 (RVO) hétig tartó adagolása után a kezelés során kialakuló faricimab elleni antitesteket a faricimab-kezelésre randomizált betegek körülbelül 13,8% (nAMD), 9,6%-ánál (DMO), illetve 14,4%-ánál (RVO) észleltek. Az anti-faricimab antitestek klinikai jelentősége a biztonságosság szempontjából jelenleg nem tisztázott. Az intraocularis gyulladás incidenciája az anti-faricimab-antitest-pozitív betegeknél 12/98 (12,2%; nAMD), 15/128 (11,7%; DMO) és 9/95 (9,5%; RVO), az anti-faricimab-antitest-negatív betegeknél pedig 8/562 (1,4%; nAMD), 5/1124 (0,4%; DMO) és 10/543 (1,8%; RVO) volt. A súlyos szemészeti mellékhatások incidenciája anti-faricimab-antitest-pozitív betegeknél 6/98 (6,1%; nAMD), 14/128 (10,9%; DMO) és 7/95 (7,4%; RVO), az anti-faricimab-antitest-negatív betegeknél pedig 23/562 (4,1%; nAMD), 45/1124 (4,0%; DMO) és 34/543 (6,3%; RVO) volt. A faricimab elleni antitestek nem befolyásolták a klinikai hatásosságot vagy a szisztémás farmakokinetikát.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére azV. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az ajánlottnál nagyobb injekciós térfogattal történő túladagolás megnövelheti az intraocularis nyomást. Túladagolás esetén az intraocularis nyomást monitorozni kell, és ha a kezelőorvos szükségesnek ítéli, akkor megfelelő kezelést kell kezdeni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, érújdonképződés-gátló szerek, ATC kód: S01LA09
Hatásmechanizmus
A faricimab egy humanizált bispecifikus immunglobulin G1 (IgG1) antitest, amely két különböző mechanizmus gátlásán keresztül, az angiopoietin-2 (Ang-2) és a vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) együttes neutralizálásával fejti ki hatását.
Az Ang-2 az endothelium destabilizációjának, a pericytaszám csökkenésének és a patológiás angiogenezisnek az elősegítésével vascularis instabilitást okoz, ezáltal fokozva az erek szivárgását és gyulladását. Emellett növeli az erek érzékenységét a VEGF-A aktivitása iránt, ami további vascularis destabilizációt okoz. Az Ang-2 és a VEGF-A szinergikusan növeli az érpermeabilitást és serkenti az érújdonképződést.
Az Ang-2 és a VEGF-A kettős gátlásával a faricimab csökkenti az érpermeabilitást és a gyulladást, gátolja a patológiás angiogenezist és helyreállítja a vascularis stabilitást.
Farmakodinámiás hatások
Az alábbiakban ismertetett hat III. fázisú klinikai vizsgálatban a kezelés 7. napjától kezdődően a szabad Ang-2 és a szabad VEGF-A szemben mért medián koncentrációjának a kiindulási értékekhez képest mért szuppresszióját figyelték meg.
nAMD
A TENAYA és a LUCERNE vizsgálatokban objektív, előre meghatározott látásélességgel mért és anatómiai kritériumok, valamint a kezelőorvos által végzett klinikai értékelés alapján hozták meg a kezeléssel kapcsolatos döntéseket a betegségaktivitás értékelési időpontjaiban (20. és 24. héten).
A centrális részterület átlagos vastagságának (central subfield thickness, CST) kiindulási időponthoz viszonyított csökkenése az elsődleges végponti vizitek alkalmával (a 40-48. héten átlagolva) hasonló volt az afliberceptnél megfigyelthez: a TENAYA vizsgálatban −137 mikrométer, a LUCERNE vizsgálatban −137 mikrométer volt a legfeljebb 16 hetente (Q16W) adagolt faricimabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva az aflibercept esetében mért −129 mikrométerrel (TENAYA) és −131 mikrométerrel (LUCERNE). Ezek a CST-átlagérték-csökkenések a második év során végig fennmaradtak.
A 48. héten mindkét vizsgálatban a faricimab és az aflibercept hasonló hatást mutatott az intraretinalis és subretinalis folyadékfelhalmozódás (IRF, SRF) és a pigmenthám-leválás csökkentésében. Ezek az IRF-re, SRF-re és pigmenthám-leválásra kifejtett hatások a második évben is fennmaradtak. A faricimab és aflibercept kezelési karokon hasonló volt a teljes chorioidealis neovascularisatio (CNV)laesio területének és a CNV-szivárgási területnek a kiindulási értékhez mért csökkenése.
DMO
A YOSEMITE és a RHINE vizsgálatok esetében a maculaoedemához kapcsolódó anatómiai paraméterek a kezeléssel kapcsolatos döntéseket meghatározó betegségaktivitás-értékelés részét képezték.
A CST átlagértékének kiindulási értékhez képest mért csökkenése az elsődleges végponti vizitek alkalmával (a 48-56. héten átlagolva) számszerűen nagyobb volt, mint az afliberceptnél megfigyelt: a YOSEMITE vizsgálatban −207 mikrométer volt a 8 hetente (Q8W) faricimabbal, és −197 mikrométer volt a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerint faricimabbal kezelt betegeknél, valamint −170 mikrométer volt a Q8W aflibercepttel kezelt betegeknél; a RHINE vizsgálatban ugyanezen eredmények −196 mikrométer, −188 mikrométer, illetve −170 mikrométer voltak. A CST egyenletes csökkenése a második év végéig megfigyelhető volt. Mindkét vizsgálatban, mindkét faricimab-karon az aflibercepthez képest a betegek nagyobb hányada érte el az IRF-mentességet és DMO-mentességet (ami definíció szerint a 325 mikrométer alatti CST elérését jelenti) a második év végéig.
RVO
A retinalis venás ág occlusiójában (BRVO) szenvedő betegeknél a III. fázisú BALATON vizsgálatban, a vena centralis retinae occlusiójában/hemiretinalis vénaelzáródásban (central/hemiretinal vein occlusion – C/HRVO) szenvedő betegeknél pedig a III. fázisú COMINO vizsgálatban a CST átlagértékének kiindulási értékhez képest mért csökkenését figyelték meg a
- héten, 4 hetenkénti (Q4W) adagolású faricimabbal. Ez a csökkenés hasonló volt a 4 hetenként
adott aflibercept alkalmazásakor észlelt csökkenéshez. A CST átlagértékének a kiindulástól mért csökkenése a 24. hétig a BALATON vizsgálatban 311,4 mikrométer volt a Q4W faricimab esetében, míg 304,4 mikrométer volt a Q4W aflibercept esetében; illetve a COMINO vizsgálatban 461,6 mikrométer volt faricimab esetében, míg 448,8 mikrométer volt aflibercept esetében. A csökkent CST-értékek a 72. hét végéig fennmaradtak, amikor a betegeket átállították a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rendű faricimab-kezelésre.
A betegek a Q4W faricimab, illetve a Q4W aflibercept vizsgálati karokon egyaránt hasonló arányban értek el IRF-mentességet, SRF-mentességet, valamint a maculaoedema-mentességet (ami definíció szerint a 325 mikrométer alatti CST elérését jelenti) a 24. hét végéig, mindkettő vizsgálatban. Ezek az eredmények a 72. hét végéig fennmaradtak, amikor a betegeket átállították a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rendű faricimab-kezelésre.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
nAMD
A faricimab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktívkomparátor-kontrollos, 2 évig tartó non-inferioritási vizsgálatban, a TENAYA és LUCERNE vizsgálatokban értékelték nAMD-ben szenvedő betegeknél. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 1329 beteget vontak be és 1135 beteg (85%) folytatta a vizsgálatokat a 112. hétig. Összesen 1326 beteg kapott legalább egy adag gyógyszert (közülük 664-en faricimabot). A betegek életkora 50 és 99 év között volt, az átlagéletkor 75,9 év [SD: 8,6 év] volt.
Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1 arányban randomizálták a két kezelési kar valamelyikébe:
- 6 mg faricimab legfeljebb Q16W adagolással négy, havonta adott kezdő adag után
- 2 mg aflibercept Q8W adagolással három, havonta adott kezdő adag után
Az első négy havi (a 0., 4., 8. és 12. héten beadott) adagot követően a faricimab-karra randomizált betegek Q16W, 12 hetenkénti (Q12W) vagy Q8W adagolási rend szerint kapták a kezelést a 20 és
- heti betegségaktivitásuk értékelése alapján. A betegség aktivitását objektív, előre meghatározott
látásélességgel mért (BCVA) és anatómiai (CST) kritériumok alapján, valamint a kezelőorvosnak a maculavérzés vagy a kezelést igénylő nAMD-betegségaktivitás meglétére vonatkozó klinikai értékelése segítségével határoztak meg (csak a 24. héten). A betegek ezen rögzített adagolási intervallumok szerint kapták tovább a kezelést a 60. hétig, kiegészítő kezelés nélkül. A 60. héttől kezdődően a faricimab-kar betegei áttértek egy módosítható adagolási rendre, amelynek keretében a kezelési intervallum legfeljebb 4 héttel bővíthető (legfeljebb Q16W-ig) vagy legfeljebb 8 héttel rövidíthető (legfeljebb Q8W-ig) volt a betegség aktivitásának előre meghatározott látásélességgel mért (BCVA) és anatómiai (CST és maculavérzés) kritériumainak objektív, automatizált értékelése alapján. Az aflibercept-kar betegei a vizsgálat során végig Q8W adagolási rendet követtek. Mindkét vizsgálat 112 hétig tartott.
Eredmények
Mindkét vizsgálat igazolta a hatásosságot az elsődleges végpont tekintetében, amelyet a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) kiindulási értékhez viszonyított, a 40., 44., és 48. heti vizitkor számolt és az ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – a diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata) betűpontszámmal mért átlagos változásaként határoztak meg (2. táblázat és
- táblázat). Mindkét vizsgálatban a legfeljebb Q16W adagolású faricimabbal kezelt betegeknél a
BCVA kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása non-inferioritást mutatott a Q8W adagolású aflibercepttel kezelt betegek értékeihez képest 1 év elteltével, és a látásjavulások a 112. hétig fennmaradtak. A BCVA javulását a kiindulási értékhez képest a 112. héten az 1. ábra mutatja be.
A TENAYA, illetve a LUCERNE vizsgálatban a különböző kezelési intervallumok szerint kezelt betegek aránya a 112. héten az alábbi volt:
| • | Q16W: 59%, illetve 67% |
| • | Q12W: 15%, illetve 14% |
| • | Q8W: 26%, illetve 19% |
2. táblázat: A TENAYA vizsgálat hatásossági kimenetelei az elsődleges végponti vizitek
a b
időpontjában és a 2. évben
Hatásossági TENAYA
kimenetelek
Faricimab legfeljebb Aflibercept Q8W Faricimab legfeljebb Aflibercept Q8W Q16W adagolással adagolással Q16W adagolással adagolással N = 334 N = 337 N = 334 N = 337
A BCVA pontszám 5,8 5,1 3,7 3,3 kiindulási értékhez (4,6–7,1) (3,9–6,4) (2,1–5,4) (1,7–4,9) viszonyított átlagos
(95%-osCI)
Az LS átlagértékének 0,7 0,4 különbsége (95%-osCI) (−1,1-től 2,5-ig) (−1,9-től2,8-ig)
Azon betegek aránya, 20,0% 15,7% 22,5% 16,9% akik betűpontszáma (15,6%–24,4%) (11,9%–19,6%) (17,8%–27,2%) (12,7%–21,1%) ≥ 15 betűvel nőtt a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-osCI)
A CMH-val 4,3% 5,6% súlyozott %-os arány (−1,6%-tól 10,1%-ig) (−0,7%-tól 11,9%-ig) különbsége (95%-osCI)
Azon betegek aránya, 95,4% 94,1% 92,1% 88,6% akik betűpontszáma (93,0%–97,7%) (91,5%–96,7%) (89,1%–95,1%) (85,1%–92,2%) nem csökkent ≥ 15 betűvel a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-osCI)
A CMH-val 1,3% 3,4% súlyozott %-os arány (−2,2%-tól4,8%-ig) (−1,2%-tól 8,1%-ig) különbsége (95%-osCI)
a b A 40., 44. és 48. hét átlaga; A 104., 108. és 112. hét átlaga BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) CI: konfidenciaintervallum LS: legkisebb négyzet CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.
3. táblázat: A LUCERNE vizsgálat hatásossági kimenetelei az elsődleges végponti vizitek
a b
időpontjában és a 2. évben
Hatásossági kimenetelek LUCERNE
Faricimab Aflibercept Faricimab Aflibercept legfeljebb Q16W Q8W legfeljebb Q16W Q8W adagolással adagolással adagolással adagolással N = 331 N = 327 N = 331 N = 327
A BCVA pontszám 6,6 6,6 5,0 5,2 kiindulási értékhez (5,3–7,8) (5,3–7,8) (3,4–6,6) (3,6–6,8) viszonyított átlagos változása ETDRS betűpontszámmal mérve (95%-osCI)
Az LS átlagértékének 0,0 −0,2 különbsége (95%-osCI) (−1,7-től1,8-ig) (−2,4-től2,1-ig)
Azon betegek aránya, akik 20,2% 22,2% 22,4% 21,3% betűpontszáma ≥ 15 betűvel (15,9%–24,6%) (17,7%–26,8%) (17,8%–27,1%) (16,8%–25,9%) nőtt a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-osCI)
A CMH-val súlyozott %-os −2,0% 1,1% arány különbsége (−8,3%-tól 4,3%- (−5,4%-tól 7,6%- (95%-os CI) ig) ig)
Azon betegek aránya, akik 95,8% 97,3% 92,9% 93,2% betűpontszáma nem csökkent (93,6%–98,0%) (95,5%–99,1%) (90,1%–95,8%) (90,2%–96,2%) ≥ 15 betűvel a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-osCI)
A CMH-val súlyozott %-os −1,5% −0,2% arány különbsége (−4,4%-tól 1,3%- (−4,4%-tól 3,9%- (95%-os CI) ig) ig)
a b A 40., 44. és 48. hét átlaga; A 104., 108. és 112. hét átlaga BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) CI: konfidenciaintervallum LS: legkisebb négyzet CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.
1. ábra: A látásélesség kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a 2. évig (a 112. hétig) a
TENAYA és LUCERNE vizsgálatokban
Mind a TENAYA, mind a LUCERNE vizsgálatban a BCVA és a CST kiindulási értékéhez viszonyított javulása a 60. héten hasonló volt a két kezelési karon, és összhangban állt a 48. héten megfigyeltekkel.
A 60. héten a TENAYA és a LUCERNE vizsgálat betegeinek egyaránt 46%-a részesült Q16W adagolású kezelésben. Közülük mindkét vizsgálatban a betegek 69%-ánál maradt fenn a Q16W adagolás a 112. hétig az intervallum csökkentése nélkül.
A 60. héten a TENAYA vizsgálatban a betegek 80%-a, a LUCERNE vizsgálatban pedig a betegek 78%-a részesült ≥ Q12W intervallumú (Q16W vagy Q12W) adagolásban. Közülük a a TENAYA vizsgálatban a betegek 67%-ánál, illetve a LUCERNE vizsgálatban a betegek 75%-ánál maradt fenn a ≥ Q12W adagolás a 112. hétig az intervallum Q12W alá történő csökkentése nélkül.
A 60. héten a TENAYA és a LUCERNE vizsgálat betegeinek egyaránt 33%-a részesült Q12W adagolású kezelésben. Közülük a TENAYA vizsgálatban a betegek 3,2%-ánál, a LUCERNE vizsgálatban pedig a betegek 0%-ánál maradt fenn a Q12W adagolás a 112. hétig.
A 60. héten a TENAYA vizsgálatban a betegek 20%-a, a LUCERNE vizsgálatban pedig a betegek 22%-a részesült Q8W adagolású kezelésben. Közülük a TENAYA vizsgálatban a betegek 34%-ánál, a LUCERNE vizsgálatban pedig a betegek 30%-ánál maradt fenn a Q8W adagolás a 112. hétig.
A hatásossági eredmények a két vizsgálat minden értékelhető (pl. életkor, nem, rassz, kiindulási látásélesség, a laesio típusa, a laesio mérete szerinti) alcsoportjában, valamint az összevont elemzésben is összhangban voltak a teljes populációban kapott eredményekkel.
A vizsgálatok során a legfeljebb Q16W adagolású faricimab-kezelés esetében az előre meghatározott hatásossági végpontban, a kiindulási értékhez viszonyítva javulás mutatkozott a 48. hétig a National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) összetett pontszám tekintetében, amely
hasonló volt a Q8W adagolású aflibercept-kezeléséhez, és meghaladta a 4 pontos küszöbértéket. A változások nagyságrendje a BCVA 15 betűs növekedésének felel meg.
A 112. hétig a faricimab, illetve az aflibercept karokon a vizsgált szemben jelentkező, szemészeti nemkívánatos események 53,9% és 52,1%-os, a nem szemészeti nemkívánatos események pedig 73,3% és 74,3%-os incidenciával fordultak elő (lásd 4.4 és 4.8 pont).
DMO
A faricimab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktívkomparátor-kontrollos, 2 évig tartó non-inferioritási vizsgálatban (a YOSEMITE és a RHINE vizsgálatokban) értékelték DMO-ban szenvedő betegeknél. A két vizsgálatba összesen 1891 beteget vontak be és 1622 beteg (86%) fejezte be a vizsgálatot a 100. hétig bezárólag. Az 56. hétig 1887 beteg kapott legalább egy adag gyógyszert (közülük 1262-en faricimabot). A betegek életkora 24 és 91 év között volt, az átlagéletkor 62,2 év [SD: 9,9 év] volt. A teljes populáció magában foglalta mind az anti-VEGF-kezelésben korábban nem részesült betegeket (78%), mind azokat a betegeket, akiket a vizsgálatban való részvétel előtt korábban már kezeltek VEGF-gátlóval (22%). Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a három kezelési séma valamelyikébe:
- 6 mg faricimab Q8W adagolással az első 6, havonta adott adag után.
- 6 mg faricimab legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerint 4, 8, 12 vagy
16 hetes intervallumokban beadva az első 4, havonta adott adag után.
- 2 mg aflibercept Q8W adagolással az első 5, havonta adott adag után.
A Q16W módosítható adagolású karon standardizált „kezelés és kiterjesztett adagolási rend" megközelítéssel állapították meg az adagolást. Az adagolási intervallum 4 hetes lépésekben növelhető, vagy 4 vagy 8 hetes lépésekben csökkenthető, a készítmény adagolási vizitje során szerzett látásélességgel mért és/vagy anatómiai paraméterek eredményei alapján.
Eredmények
Mindkét vizsgálat igazolta a hatásosságot az elsődleges végpont tekintetében, amelyet a BCVA kiindulási értékhez viszonyított, 1 év (a 48., 52. és 56. heti vizitek átlaga) elteltével számolt, az ETDRS betűpontszámmal mért átlagos változásaként határoztak meg. Mindkét vizsgálatban a legfeljebb Q16W adagolású faricimabbal kezelt betegeknél a BCVA kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása non-inferior volt a Q8W adagolású aflibercepttel kezelt betegek értékeihez mérve, és ezek a látásjavulási eredmények megmaradtak a 2. év végéig.
Az első négy, havonta adagolt kezdő adagot követően a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerinti karon lévő betegek minimum 6, maximum 21 injekciót kaptak a 96. hétig bezáróan. Az 52. héten a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerinti faricimab karon Q12W vagy Q16W adagolási intervallumot a betegek összesen 74%-a ért el a YOSEMITE, illetve 71%-a a RHINE vizsgálatban (53% és 51% Q16W, 21% és 20% Q12W esetén). Ezen betegek 75% (YOSEMITE), illetve 84%-a (RHINE) esetében lehetett fenntartani a ≥ Q12W adagolási sémát a kezelési intervallum csökkentése nélkül a 96. hétig; azon betegeknél, akik az 52. héten Q16W szerint kapták a faricimab-kezelést, 70% (YOSEMITE), illetve 82% (RHINE) esetében lehetett fenntartani a Q16W adagolási sémát a kezelési intervallum csökkentése nélkül a 96. hétig. A 96. héten a faricimab legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerinti kezelési karon lévő betegek 78%-a esetében lehetett a Q16W vagy a Q12W adagolási intervallumot fenntartani mindkét vizsgálatban (60% [YOSEMITE] és 64% [RHINE] esetében Q16W, illetve 18% [YOSEMITE] és 14% [RHINE] esetében Q12W); a betegek 4% (YOSEMITE), illetve 6%-ánál (RHINE) folytatták a gyógyszer adagolását Q8W szerint, és fenn lehetett tartani a ≤ Q8W adagolási intervallumot a 96. hétig; és csupán a betegek 3% (YOSEMITE), illetve 5%-a (RHINE) volt a gyógyszerrel kizárólag Q4W adagolás szerint kezelve a 96. hétig.
A YOSEMITE és RHINE vizsgálatok elemzésének részletes eredményeit az alábbi 4. és 5. táblázat, valamint a 2. ábra mutatja be.
4. táblázat: A YOSEMITE vizsgálat hatásossági kimenetelei az elsődleges végponti vizitek
a b
időpontjábanaz első és második évben
Hatásossági kimenetelek YOSEMITE
Faricimab Faricimab Aflibercept Faricimab Faricimab Aflibercept Q8W legfeljebb Q8W Q8W legfeljebb Q8W adagolással Q16W adagolással adagolással Q16W adagolással N = 315 adagolásig N = 312 N = 315 adagolásig N = 312 módosítható módosítható adagolással adagolással N = 313 N =313
A BCVA pontszám kiindulási 10,7 11,6 10,9 10,7 10,7 11,4 értékhez viszonyított átlagos (9,4–12,0) (10,3–12,9) (9,6–12,2) (9,4–12,1) (9,4–12,1) (10,0–12,7)
(97,5%-os CI az 1. évben és 95%-osCI a 2.évben)
Az LS átlagértékének −0,2 0,7 −0,7 −0,7 különbsége (97,5%-os CI az (−2,0-tól (−1,1-tól (−2,6-tól (−2,5-tól
- évben és 95%-os CI a 1,6-ig) 2,5-ig) 1,2-ig) 1,2-ig)
2.évben)
| Azon betegek aránya, akik | 29,2% | 35,5% | 31,8% | 37,2% | 38,2% | 37,4% |
| BCVA betűpontszáma | (23,9%– | (30,1%– | (26,6%– | (31,4%– | (32,8%– | (31,7%– |
| ≥ 15 betűvel nőtt a kiindulási | 34,5%) | 40,9%) | 37,0%) | 42,9%) | 43,7%) | 43,0%) |
értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-os CI az
- és 2.évben)
A CMH-val súlyozott %-os −2,6% 3,5% −0,2% 0,2% arány különbsége (95%-os CI az (−10,0%-tól (−4,0%-tól (−8,2%-tól (−7,6%-tól
- és 2.évben) 4,9%-ig) 11,1%-ig) 7,8%-ig) 8,1%-ig)
| Azon betegek aránya, akik | 98,1% | 98,6% | 98,9% | 97,6% | 97,8% | 98,0% |
| BCVA betűpontszáma | (96,5%– | (97,2%– | (97,6%– | (95,7%– | (96,1%– | (96,2%– |
| nem csökkent ≥ 15 betűvel a | 99,7%) | 100,0%) | 100,0%) | 99,5%) | 99,5%) | 99,7%) |
kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-osCI az 1. és 2.évben)
A CMH-val súlyozott %-os −0,8% −0,3% −0,4% −0,2% arány különbsége (95%-os CI az (−2,8%-tól (−2,2%-tól (−2,9%-tól (−2,6%-tól
- és 2.évben) 1,3%-ig) 1,5%-ig) 2,2%-ig) 2,2%-ig)
a b A 48., 52. és 56. hét átlaga; A 92., 96. és 100. hét átlaga BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LS: legkisebb négyzet CI: konfidenciaintervallum CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak. Megjegyzés: Az aflibercept kar CMH-val súlyozott %-os aránya a faricimab Q8W adagolása és az aflibercept összehasonlítására vonatkozóan szerepel; a faricimab módosítható adagolása és az aflibercept összehasonlításánál a megfelelő CMH-val súlyozott %-os arány azonban a fentiekhez hasonló.
5. táblázat: A RHINE vizsgálat hatásossági kimenetelei az elsődleges végponti vizitek
a b
időpontjábanaz első és második évben
Hatásossági kimenetelek RHINE
Faricimab Faricimab Aflibercept Faricimab Faricimab Aflibercept Q8W legfeljebb Q8W Q8W legfeljebb Q8W adagolással Q16W adagolással adagolással Q16W adagolással N = 317 adagolásig N = 315 N = 317 adagolásig N = 315 módosítható módosítható adagolással adagolással N = 319 N =319
A BCVA pontszám kiindulási 11,8 10,8 10,3 10,9 10,1 9,4 értékhez viszonyított átlagos (10,6–13,0) (9,6–11,9) (9,1–11,4) (9,5–12,3) (8,7–11,5) (7,9–10,8)
(97,5%-os CI az 1. évben és 95%-osCI a 2.évben)
Az LS átlagértékének 1,5 0,5 1,5 0,7 különbsége (97,5%-os CI az (−0,1-tól (−1,1-tól (−0,5-tól (−1,3-tól
- évben és 95%-os CI a 3,2-ig) 2,1-ig) 3,6-ig) 2,7-ig)
2.évben)
| Azon betegek aránya, akik | 33,8% | 28,5% | 30,3% | 39,8% | 31,1% | 39,0% |
| BCVA betűpontszáma | (28,4%– | (23,6%– | (25,0%– | (34,0%– | (26,1%– | (33,2%– |
| ≥ 15 betűvel nőtt a kiindulási | 39,2%) | 33,3%) | 35,5%) | 45,6%) | 36,1%) | 44,8%) |
értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-os CI az
- és 2.évben)
A CMH-val súlyozott %-os 3,5% −2,0% 0,8% −8% arány különbsége (95%-os CI az (−4,0%-tól (−9,1%-tól (−7,4%-tól (−15,7%-tól
- és 2.évben) 11,1%-ig) 5,2%-ig) 9,0%-ig) −0,3%-ig)
| Azon betegek aránya, akik | 98,9% | 98,7% | 98,6% | 96,6% | 96,8% | 97,6% |
| BCVA betűpontszáma | (97,6%– | (97,4%– | (97,2%– | (94,4%– | (94,8%– | (95,7%– |
| nem csökkent ≥ 15 betűvel a | 100,0%) | 100,0%) | 99,9%) | 98,8%) | 98,9%) | 99,5%) |
kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-osCI az 1. és 2.évben)
A CMH-val súlyozott %-os 0,3% 0,0% −1,0% −0,7% arány különbsége (95%-os CI az (−1,6%-tól (−1,8%-tól (−3,9%-tól (−3,5%-tól
- és 2.évben) 2,1%-ig) 1,9%-ig) 1,9%-ig) 2,0%-ig)
a b A 48., 52. és 56. hét átlaga; A 92., 96. és 100. hét átlaga BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LS: legkisebb négyzet CI: konfidenciaintervallum CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak. Megjegyzés: Az aflibercept kar CMH-val súlyozott %-os aránya a faricimab Q8W adagolása és az aflibercept összehasonlítására vonatkozóan szerepel; a faricimab módosítható adagolása és az aflibercept összehasonlításánál a megfelelő CMH-val súlyozott %-os arány azonban a fentiekhez hasonló.
2. ábra: A látásélesség kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a 2. évig (100. hétig),
összesített adat a YOSEMITE és RHINE vizsgálatból
A hatásossági eredmények azoknál a betegeknél, akik nem részesültek anti-VEGF kezelésben a vizsgálatban való részvételük előtt, valamint az összes többi értékelhető (pl. életkor, nem, rassz, kiindulási HbA1c, kiindulási látásélesség szerinti) alcsoportban összhangban voltak a teljes populációban kapott eredményekkel.
A vizsgálatok során a Q8W és legfeljebb Q16W-ig módosítható adagolású faricimab-kezelés esetében az előre meghatározott hatásossági végpontban, az 52. héten mérve a kiindulási értékhez viszonyítva javulás mutatkozott a NEI VFQ–25 összetett pontszám tekintetében, amely hasonló volt a Q8W adagolású aflibercept-kezeléséhez és meghaladta a 4 pontos küszöbértéket. A Q8W és legfeljebb Q16W-ig módosítható adagolású faricimab-kezelés esetében az előre meghatározott hatásossági végpontban, a kiindulási értékhez viszonyítva klinikailag jelentős javulás is mutatkozott az 52. hétig a NEI VFQ–25 közelre végzett aktivitási, a távolra végzett aktivitási és a gépjárművezetési pontszámok tekintetében, melyek hasonlóak voltak a Q8W adagolású aflibercept-kezelés eredményeihez. A változások nagyságrendje a BCVA 15 betűs növekedésének felel meg. A betegek hasonló hányada tapasztalta a NEI VFQ–25 összetett pontszám klinikailag jelentős – az előre meghatározott hatásossági végpontban mért, kiindulási értékhez viszonyított ≥ 4 pontos – javulását az 52. hétig a Q8W adagolású és a Q16W-ig módosítható adagolású faricimab-kezelés és a Q8W adagolású aflibercept-kezelés alkalmazása esetén. Ezek az eredmények a 100. hét végéig fennmaradtak.
A DMO-vizsgálatokban egy további kulcsfontosságú hatásossági kimenetel volt a diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata szerint mért diabeteses retinopathia tünetpontszám (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – Diabetic Retinopathy Severity Scale; ETDRS–DRSS) változása a kiindulási időponttól az 52. hétig. A YOSEMITE és RHINE vizsgálatokba bevont 1891 betegből 708 (YOSEMITE), illetve 720 (RHINE) beteg esetében volt értékelhető végpont a diabeteses retinopathia állapotának változása.
Az ETDRS–DRSS pontszámok 10 és 71 között voltak a kiindulási időpontban.
A betegek többségének, körülbelül 60%-ának a kiindulási időpontban közepesen súlyos vagy súlyos nem proliferatív diabeteses retinopathiája volt (DRSS 43/47/53).
A 6. és 7. táblázat mutatja be azoknak a betegeknek az arányát, akik az ETDRS–DRSS skála szerint ≥ 2 és ≥ 3 lépéses javulást értek el a kiindulási értékhez képest az 52. és a 96. héten mérve.
6. táblázat: Azon betegek aránya, akik az ETDRS–DRSS pontszám kiindulási értékhez
viszonyított ≥ 2 és ≥ 3 lépéses javulását érték el az 52. illetve 96. héten a YOSEMITE
vizsgálatban (diabeteses retinopathia változásával értékelhető populációban)
YOSEMITE
52. hét 96. hét
Faricimab Faricimab Aflibercept Faricimab Faricimab Aflibercept Q8W legfeljebb Q8W Q8W legfeljebb Q8W adagolással Q16W adagolással adagolással Q16W adagolással N = 237 adagolásig N = 229 N = 220 adagolásig N = 221 módosítható módosítható adagolással adagolással N= 242 N= 234
Azon betegek aránya, 46,0% 42,5% 35,8% 51,4% 42,8% 42,2% akik a kiindulási időponthoz viszonyítva ≥ 2 lépéses javulást értek el az ETDRS–DRSS skálán (CMH-val súlyozott arány)
Súlyozott különbség 10,2% 6,1% 9,1% 0,0% (97,5%-os CI az 1. évben (0,3%– (−3,6%-tól, (0,0%–18,2%) (−8,9%-tól és 95%-osCI a 2.évben) 20,0%) 15,8%-ig) 8,9%-ig)
Azon betegek aránya, 16,8% 15,5% 14,7% 22,4% 14,6% 20,9% akik a kiindulási időponthoz viszonyítva ≥ 3 lépéses javulást értek el az ETDRS–DRSS skálán (CMH-val súlyozott arány)
Súlyozott különbség 2,1% 0,6% 1,5% −6,7% (95%-os CI az 1. és (−4,3%-tól (−5,8%-tól (−6,0%-tól (−13,6%-tól 2.évben) 8,6%-ig) 6,9%-ig) 9,0%-ig) 0,1%-ig)
ETDRS–DRSS: diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálatában mért diabeteses retinopathia tünetpontszám (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale) CI: konfidenciaintervallum CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak. Megjegyzés: Az aflibercept kar CMH-val súlyozott %-os aránya a faricimab Q8W adagolása és az aflibercept összehasonlítására vonatkozóan szerepel; a faricimab módosítható adagolása és az aflibercept összehasonlításánál a megfelelő CMH-val súlyozott %-os arány azonban a fentiekhez hasonló.
7. táblázat: Azon betegek aránya, akik az ETDRS–DRSS pontszám kiindulási értékhez
viszonyított ≥ 2 és ≥ 3 lépéses javulását érték el az 52. illetve 96. héten a RHINE vizsgálatban
(diabeteses retinopathia változásával értékelhető populációban )
RHINE
52. hét 96. hét
Faricimab Faricimab Aflibercept Faricimab Faricimab Aflibercept Q8W legfeljebb Q8W Q8W legfeljebb Q8W adagolással Q16W adagolással adagolással Q16W adagolással N = 231 adagolásig N = 238 N = 214 adagolásig N = 203 módosítható módosítható adagolással adagolással N= 251 N= 228
Azon betegek aránya, akik a 44,2% 43,7% 46,8% 53,5% 44,3% 43,8% kiindulási időponthoz viszonyítva ≥ 2 lépéses javulást értek el az ETDRS– DRSS skálán (CMH-val súlyozott arány)
Súlyozott különbség (97,5%- −2,6% −3,5% 9,7% 0,3% os CI az 1. évben és 95%- (−12,6%-tól (−13,4%-tól (0,4%–19,1%) (−8,9%-tól osCI a 2.évben) 7,4%-ig) 6,3%-ig) 9,5%-ig)
Azon betegek aránya, akik a 16,7% 18,9% 19,4% 25,1% 19,3% 21,8% kiindulási időponthoz viszonyítva ≥ 3 lépéses javulást értek el az ETDRS– DRSS skálán (CMH-val súlyozott arány)
Súlyozott különbség (95%- −0,2% −1,1% 3,3% −2,7% os CI az 1. és 2. évben) (−5,8%-tól (−8,0%-tól (−4,6%-tól (−10,2%-tól 5,3%-ig) 5,9%-ig) 11,3%-ig) 4,8%-ig)
ETDRS–DRSS: diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálatában mért diabeteses retinopathia tünetpontszám (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale) CI: konfidenciaintervallum CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak. Megjegyzés: Az aflibercept kar CMH-val súlyozott %-os aránya a faricimab Q8W adagolása és az aflibercept összehasonlítására vonatkozóan szerepel; a faricimab módosítható adagolása és az aflibercept összehasonlításánál a megfelelő CMH-val súlyozott %-os arány azonban a fentiekhez hasonló.
A kezelés hatásai a két vizsgálat értékelhető (pl. korábbi anti-VEGF kezelés, életkor, nem, rassz, kiindulási HbA1c és kiindulási látásélesség szerinti) alcsoportjaiban általánosságban összhangban voltak a teljes populációban kapott eredményekkel.
A kezelés hatásai a diabeteses retinopathia kiinduláskori súlyossága szerinti alcsoportokban különböztek, és a DRSS pontszám a legnagyobb, ≥ 2 lépéses javulást a közepesen súlyos és súlyos nem proliferatív diabeteses retinopathiában szenvedő betegek körében mutatta, ezen betegek körülbelül 90%-ánál javulást értek el konzisztensen mindkét vizsgálat mindegyik vizsgálati karjára nézve.
A 100. hétig a Q8W és a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolású faricimab, illetve a Q8W adagolású aflibercept karokon a vizsgált szemben jelentkező szemészeti nemkívánatos események 49,7%, 49,2% illetve 45,4%-os, a nem szemészeti nemkívánatos események pedig 73,0%, 74,2%, illetve 75,7%-os incidenciával fordultak elő (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A YOSEMITE vagy RHINE vizsgálatot befejező 1474 beteget vonták be a két évig tartó, multicentrikus, hosszú távú RHONE-X kiterjesztett vizsgálatba, amelynek célja a személyre szabott
kezelési intervallumokban alkalmazott 6 mg-os intravitrealis faricimab hosszú távú biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése volt.
A faricimab RHONE-X vizsgálatban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja megegyezett a YOSEMITE és a RHINE vizsgálatokban megfigyeltekkel.
RVO
A faricimab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, multicentrikus, kettős vak, 72 héten át tartó vizsgálatban értékelték BRVO (BALATON vizsgálat), illetve CRVO/HRVO (COMINO vizsgálat) miatt kialakult maculaoedemában szenvedő betegeknél. A kezelést a kontrollként alkalmazott aktív komparátorral összevető adatok a 6. hónapig terjedően állnak rendelkezésre.
Összesen 1282 beteget vontak be a két vizsgálatba (553 beteget a BALATON és 729 beteget a COMINO vizsgálatba) és 1276 beteg kapott legalább egy dózis gyógyszert a 24. hétig terjedő időszakban (közülük 641-en faricimabot). A betegek életkora a BALATON vizsgálatban 28 és 93 év közötti volt 64 év átlagértékkel [SD: 10,7 év], a COMINO vizsgálatban pedig 22 és 100 év közötti volt 65 év átlagértékkel [SD: 13,2 év].
A BALATON vizsgálatban randomizált 553 betegből összesen 489 fejezte be a vizsgálatot a 72. héten. 263, kezdetben faricimab-kezelésre randomizált és 267, kezdetben aflibercept-kezelésre randomizált beteg kapott legalább egy adag faricimabot a faricimab módosítható adagolási fázisában.
A COMINO vizsgálatban randomizált 729 betegből összesen 656 fejezte be a vizsgálatot a 72. héten. 353, kezdetben faricimab-kezelésre randomizált és 342, kezdetben aflibercept-kezelésre randomizált beteg kapott legalább egy adag faricimabot a faricimab módosítható adagolási fázisában.
A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányú randomizálás szerint osztották be a két kezelési kar egyikére a 24. hétig:
- 6 mg faricimab 4 hetenként (Q4W), 6 egymást követő havi adagban
- 2 mg aflibercept 4 hetenként (Q4W), 6 egymást követő havi adagban
Hat, havonta adott kezdő dózist követően a kezdetben 2 mg aflibercepttel kezelt vizsgálati karra randomizált betegeket átállították a 6 mg faricimabbal végzett kezelésre. A 6 mg faricimabot legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerint alkalmazták, amelynek során az adagolási intervallumot 4 hetenkénti lépésekben lehetett növelni, illetve 4, 8 vagy 12 hetes lépésekben lehetett csökkenteni az előre meghatározott látásélességgel mért és anatómiai betegségaktivitási kritériumok objektív, automatizált értékelése alapján.
Eredmények
Mindkét vizsgálat igazolta a hatásosságot az elsődleges végpont tekintetében, melyet a BCVA kiindulási értékhez viszonyított, 24. héten számolt, az ETDRS betűpontszámmal mért átlagos változásaként határoztak meg. Mindkét vizsgálat esetén a BCVA kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos változása non-inferior volt a Q4W adagolású faricimabbal kezelt betegeknél, a Q4W adagolású aflibercepttel kezelt betegeknél megfigyelthez képest. Ezek a látásjavulási eredmények megmaradtak a
- hét végéig, amikor a betegeket átállították a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási
rendű faricimab-kezelésre.
A 24. és a 68. hét között a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rendű faricimabkezelést kap betegek 81,5%-a (a BALATON vizsgálatban), illetve 74,0%-a (a COMINO vizsgálatban) ért el ≥ Q12W (Q16W vagy Q12W) adagolási intervallumot. Ezen betegek 72,1%-a (a BALATON vizsgálatban) és 61,6%-a (a COMINO vizsgálatban) teljesített a 68. hétig legalább egy Q12W ciklust, és ≥ Q12W adagolást tartott fenn anélkül, hogy az intervallum Q12W alá csökkent volna; a betegek 1,2%-a (a BALATON vizsgálatban) és 2,5%-a (a COMINO vizsgálatban) volt kizárólag Q4W adagolási rend szerint kezelve a 68. hétig.
A vizsgálatok során a Q4W adagolású faricimab-kezelés esetében az előre meghatározott hatásossági végpontban, a 24. héten mérve a kiindulási értékhez viszonyítva javulás mutatkozott a NEI VFQ–25 összetett pontszám tekintetében, amely hasonló volt a Q4W adagolású aflibercept-kezelés eredményeihez. A Q4W adagolású faricimab-kezelés esetében az előre meghatározott hatásossági végpontban, a kiindulási értékhez viszonyítva szintén javulás mutatkozott a 24. hétig a NEI VFQ–25 közelre végzett aktivitási, illetve a távolra végzett aktivitási pontszámok tekintetében, melyek hasonlóak voltak a Q4W adagolású aflibercept-kezelés eredményeihez. Ezen eredmények a 72. hét végéig fennmaradtak, amikor a betegek legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rendű faricimab-kezelést kaptak.
8. táblázat: Hatásossági eredmények a 24. heti elsődleges végponti vizit alkalmával, valamint a
a
vizsgálat végén a BALATON vizsgálatban
Hatásossági eredmények BALATON
a
24. hét 72. hét
Faricimab Q4W Aflibercept Q4W Faricimab Q4W Aflibercept Q4W adagolással adagolással adagolással, majd adagolással, majd N = 276 N = 277 módosítható módosítható faricimab- faricimabadagolással adagolással N = 276 N = 277
A BCVA pontszám 16,9 17,5 18,1 18,8 kiindulási értékhez (15,7–18,1) (16,3–18,6) (16,9–19,4) (17,5–20,0) viszonyított átlagos változása ETDRS betűpontszámmal mérve (95%-os CI)
Az LS átlagértékének −0,6 különbsége (95%-os CI) (−2,2-től 1,1-ig)
Azon betegek aránya, akik 56,1% 60,4% 61,5% 65,8% betűpontszáma ≥ 15 betűvel (50,4%–61,9%) (54,7%–66,0%) (56,0%–67,0%) (60,3%–71,2%) nőtt a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-os CI)
A CMH-val súlyozott %-os −4,3% arány különbsége (−12,3%-tól (95%-os CI) 3,8%-ig)
a A 64., 68. és 72. hét átlaga BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) CI: konfidenciaintervallum LS: legkisebb négyzet CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.
9. táblázat: Hatásossági eredmények a 24. heti elsődleges végponti vizit alkalmával, valamint a
a
vizsgálat végén a COMINO vizsgálatban
Hatásossági eredmények COMINO
a
24. hét 72. hét
Faricimab Q4W Aflibercept Q4W Faricimab Q4W Aflibercept Q4W adagolással adagolással adagolással, majd adagolással, majd N = 366 N = 363 módosítható módosítható faricimab- faricimabadagolással adagolással N = 366 N = 363
A BCVA pontszám 16,9 17,3 16,9 17,1 kiindulási értékhez (15,4–18,3) (15,9–18,8) (15,2–18,6) (15,4–18,8) viszonyított átlagos változása ETDRS betűpontszámmal mérve (95%-os CI)
Az LS átlagértékének −0,4 különbsége (95%-os CI) (−2,5-től 1,6-ig)
Azon betegek aránya, akik 56,6% 58,1% 57,6% 59,5% betűpontszáma ≥ 15 betűvel (51,7%–61,5%) (53,3%–62,9%) (52,8%–62,5%) (54,7%–64,3%) nőtt a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-os CI)
A CMH-val súlyozott %-os −1,5% arány különbsége (−8,4%-tól 5,3%- (95%-os CI) ig)
a A 64., 68. és 72. hét átlaga BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) CI: konfidenciaintervallum LS: legkisebb négyzet CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.
3. ábra: A látásélesség átlagos változása a kiindulástól a 72. hétig a BALATON vizsgálatban
A BCVA pontszám átlagos változása A BCVA pontszám átlagos változása
24
(ETDRS betűvel mérve) (ETDRS betűvel mérve)
21
18
15
12
9 Fix havi adagolás 6 mg faricimab legfeljebb Q16W-ig módosíthatóadagolásirend (6 mg faricimab Q4W 6 vagy 2 mg aflibercept Q4W)
3
0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
Hetek
6 mg faricimab Q4W (N=276) 6 mg faricimabQ4W-től legfeljebb Q16W-ig módosíthatóadagolásirend(N=276) 2 mg aflibercept Q4W (N=277) 2 mg aflibercept Q4W-től 6 mg faricimab legfeljebb Q16W-ig módosítható adagolási rend(N=277)
A 6 mg faricimab legfeljebb Q16W-ig módosítható adagolása a 24. héten kezdődött, de nem minden beteg kapott faricimabkezelést a 24. héten.
4. ábra: A látásélesség átlagos változása a kiindulástól a 72. hétig a COMINO vizsgálatban
24
21
18
15
12
Fix havi adagolás 9 6 mg faricimab legfeljebb Q16W-ig módosíthatóadagolásirend (6 mg faricimab Q4W
vagy 6 2 mg aflibercept Q4W)
3
0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
Hetek
6 mg faricimab Q4W (N=366) 6 mg faricimabQ4W-től legfeljebbQ16W-ig módosíthatóadagolásirend (N=366)
2 mg aflibercept Q4W (N=363) 2 mg aflibercept Q4W-től 6 mg faricimab legfeljebb Q16W-ig módosítható adagolási rend (N=363)
A 6 mg faricimab legfeljebb Q16W-ig módosítható adagolása a 24. héten kezdődött, de nem minden beteg kapott faricimabkezelést a 24. héten.
A 24. hétig a vizsgált szemben jelentkező ocularis nemkívánatos események incidenciája 20,1% volt a Q4W adagolású faricimabbal és 24,6% a Q4W adagolású aflibercepttel kezelt vizsgálati karokon; a nem ocularis nemkívánatos események incidenciája pedig 32,9% volt a Q4W adagolású faricimabkezeléssel, illetve 36,4% a Q4W adagolású aflibercepttel kezelt vizsgálati karokon (lásd 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a faricimab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nAMD, DMO és RVO indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A faricimabot intravitrealisan adják be, hogy helyi hatást fejtsen ki a szemben.
Felszívódás és eloszlás
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján (az nAMD-ban és a DMO-ban szenvedő betegekre is kiterjedően, N = 2246) végzett becslések szerint a szabad (sem VEGF-A-hoz, sem Ang-2-höz nem kötött) faricimab maximális plazmakoncentrációja (Cmax) körülbelül 2 nappal a beadást követően alakul ki. Az átlagos (±SD [standard deviáció]) plazma Cmax becsült értéke nAMD-ben szenvedő betegeknél 0,23 (0,07) mikrogramm/ml, DMO-ban szenvedő betegeknél 0,22 (0,07) mikrogramm/ml. Ismételt alkalmazást követően a szabad faricimab átlagos mélyponti plazmakoncentrációja 8 hetenkénti adagolás esetén várhatóan 0,002-0,003 mikrogramm/ml.
A faricimab dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 0,5 és 6 mg közötti dózistartományban (a Cmax és az AUC alapján). Havi alkalmazást követően nem észlelték a faricimab felhalmozódását sem az üvegtestben, sem a plazmában.
A becslések szerint a szabad faricimab maximális plazmakoncentrációja körülbelül 600-ad része a csarnokvízben, illetve 6000-ed része az üvegtestben mérhető maximális koncentrációnak, ezért a szisztémás farmakodinámiás hatások előfordulása nem valószínű, amit a klinikai vizsgálatokban a faricimab-kezelés során a szabad VEGF és az Ang-2 koncentrációjában bekövetkező jelentős változásoknak a hiánya is alátámaszt.
A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor hatással volt a faricimab szemen belüli farmakokinetikájára és a testtömeg hatással volt a faricimab szisztémás farmakokinetikájára. Egyik hatást sem tekintették klinikailag jelentősnek; nincs szükség dózismódosításra.
Biotranszformáció és elimináció
A faricimab fehérje típusú hatóanyag, ezért metabolizmusa és eliminációja nem teljesen ismert. A faricimab a lizoszómákban várhatóan kisméretű peptidekké és aminosavakká katabolizálódik, amelyek a vesén keresztül választódhatnak ki, az endogén IgG eliminációjához hasonló módon.
A faricimab plazmakoncentráció-idő profilja párhuzamosan csökkent az üvegtest és csarnokvíz koncentráció-idő profiljával. A faricimab átlagos ocularis és látszólagos szisztémás felezési idejének becsült értéke körülbelül 7,5 nap.
Az nAMD-ben, DMO-ban és RVO-ban szenvedő betegek (N=2977) farmakokinetikai elemzése igazolta, hogy a faricimab farmakokinetikája hasonló nAMD-ben, DMO-ban és RVO-ban szenvedő betegeknél.
Különleges betegcsoportok
Idősek A hat III. fázisú klinikai vizsgálatban a faricimabbal kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 58%-a (a 2571 betegből 1496) volt 65 éves vagy idősebb. A populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy az életkor hatással van a faricimab szemen belüli farmakokinetikájára. A hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek. 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás Nem végeztek specifikus vizsgálatot a faricimabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az összes klinikai vizsgálatban részt vevő betegek 63%-ának volt vesekárosodása (38%-nak enyhe, 23%-nak közepesen súlyos és 2%-nak súlyos), és a körükben végzett farmakokinetikai elemzésben a faricimab intravitrealis beadása után nem tapasztaltak különbséget a faricimab szisztémás farmakokinetikájában. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás Nem végeztek specifikus vizsgálatot a faricimabbal májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ebben a populációban azonban nincs szükség speciális megfontolásokra, mivel a metabolizmus proteolízissel történik és nem függ a májműködéstől. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.2 pont).
Egyéb különleges betegcsoportok
A rassz nem befolyásolja a faricimab szisztémás farmakokinetikáját. Nem igazolták azt, hogy a nem klinikailag jelentős mértékben befolyásolná a faricimab szisztémás farmakokinetikáját. Adagmódosításra nincs szükség.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A faricimab karcinogén vagy mutagén hatására vonatkazóan nem végeztek vizsgálatokat.
Vemhes jávai makákóknál a faricimabnak a maximális humán expozíció 500-szorosát meghaladó szérumexpozíciót (Cmax) eredményező intravénás injekciói nem okoztak fejlődésre gyakorolt toxicitást vagy teratogenitást és nem fejtettek ki hatást a méhlepény tömegére, sem szerkezetére, habár farmakológiai hatása alapján a faricimabot potenciálisan teratogénnek és embryo-/foetotoxicusnak kell tekinteni.
Szemészeti alkalmazás után a faricimab szisztémás expozíciója rendkívül alacsony.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
L-hisztidin 30%-os ecetsav (a pH beállításához) (E 260) L-metionin poliszorbát 20 (E 432) nátrium-klorid D-szacharóz injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Előretöltött fecskendő: 2 év Injekciós üveg: 30 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a dobozban tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő a lezárt tálcában és az eredeti dobozban tárolandó. Az alkalmazás előtt a bontatlan előretöltött fecskendő vagy az injekciós üveg legfeljebb 24 órán keresztül szobahőmérsékleten (20 °C és 25 °C között), az eredeti dobozban tárolható. Gondoskodjon arról, hogy az injekció beadására haladéktalanul sor kerüljön az adag előkészítését követően.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Előretöltött fecskendő
Oldatos injekció előretöltött fecskendőben, amely egy dózisjelzéssel ellátott (I. típusú) üveghengerből, butil gumidugóból és egy dézsmabiztos zárókupakból áll (beleértve a merev védőkupakot, a butil gumi védőkupakot és a Luer-záras adaptert). Az előretöltött fecskendő dugattyúrúddal és bővített ujjtámasszal van összeszerelve. 21 mg faricimabot tartalmaz 0,175 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként.
1 db előretöltött fecskendőt és 1 db steril, extra vékony falú, szűrővel ellátott injekciós tűt (30G × ½ hüvelyk, 0,30 mm × 12,7 mm, 5 mikrométer) tartalmazó kiszerelés.
A gumi védőkupak, a gumidugó, az üveghenger és a szűrővel ellátott injekciós tű érintkezik a gyógyszerrel.
Injekciós üveg
0,24 ml steril oldat, bevonatos gumidugóval és sárga műanyag lepattintható koronggal ellátott alumínium kupakkal lezárt injekciós üvegben.
1 db injekciós üveget és 1 db szűrővel ellátott tompahegyű felszívó tűt (18G × 1½ hüvelyk, 1,2 mm × 40 mm, 5 mikrométer) tartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Felrázni tilos!
A Vabysmo-t a hűtőszekrényből való kivételkor, valamint az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. A Vabysmo-t tilos felhasználni, ha részecskék vagy zavarosság látható benne.
Előretöltött fecskendő Az előretöltött fecskendő egyszeri használatra, csak egy szem kezelésére alkalmazandó. A steril előretöltött fecskendőt csak aszeptikus körülmények között bontsa fel. Az oldatot beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. Az előretöltött fecskendőt tilos felhasználni, ha részecskék vagy zavarosság látható benne.
Az előretöltött fecskendő az ajánlott 6 mg-os adagnál (amely megfelel 0,05 ml oldatnak) többet tartalmaz. 21 mg faricimabot tartalmaz 0,175 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. A többlettérfogatot az injekció beadása előtt ki kell nyomni az előretöltött fecskendőből.
Ne használja fel a készítményt, ha a csomagolás, az előretöltött fecskendő és/vagy a szűrővel ellátott injekciós tű sérült vagy lejárati ideje elmúlt. A betegtájékoztató az alkalmazást illetően részletes utasítást tartalmaz.
Injekciós üveg Az injekciós üveg az ajánlott 6 mg-os adagnál többet tartalmaz. Az injekciós üveg töltettérfogata (0,24 ml) nem használandó fel teljes egészében. A többlettérfogatot az injekció beadása előtt ki kell nyomni a fecskendőből. Az injekciós üveg teljes térfogatának beadása túladagolást okoz. Az injekció dózisát a 0,05 ml-es adagjelzésig, azaz 6 mg faricimabra kell beállítani.
Az injekciós üveg tartalma, valamint a szűrővel ellátott felszívó tű steril állapotban található és ezek kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Ne használja fel a készítményt, ha a csomagolás, az injekciós üveg és/vagy a szűrővel ellátott felszívó tű sérült vagy lejárati ideje elmúlt. A betegtájékoztató az alkalmazást illetően részletes utasítást tartalmaz.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Használati útmutató az előretöltött fecskendő alkalmazásához
A fecskendő eltávolítását a fecskendőtálcáról (1. lépés) és minden további lépést aszeptikus technikával kell végrehajtani.
Megjegyzés: az adagot a 0,05 ml-es dózisjelzésre kell beállítani.
Nyissa fel a tálcát és távolítsa el a fecskendő kupakját az alábbiak szerint:
1 Húzza le a fecskendőtálcáról a fedelet, és aszeptikus körülmények között vegye ki az előretöltött fecskendőt.
2 Tartsa a fecskendőt a fehér gallérjánál fogva; pattintsa le a fecskendő kupakját (lásd C ábra).
Necsavarja le a kupakot.
PATTINTÁS!
C ábra
Csatlakoztassa a szűrővel ellátott injekciós tűt:
3 Aszeptikus körülmények között vegye ki a szűrővel ellátott injekciós tűt a csomagolásából.
4 Aszeptikus körülmények között, erősen rögzítse a szűrővel ellátott injekciós tűt a fecskendő Luer-zárjához (lásdD ábra)
Kizárólag a csomagban kapott, szűrővel ellátott injekciós tűt alkalmazza a beadáshoz D ábra
5 Egyenesen lehúzva, óvatosan távolítsa el a tűvédő kupakot.
Távolítsa el a légbuborékokat:
6 Tartsa a fecskendőt úgy, hogy a szűrővel ellátott injekciós tű felfelé nézzen. Ellenőrizze, hogy a fecskendőben vannak-e légbuborékok.
7 Amennyiben vannak légbuborékok, finoman ütögesse meg az ujjával a fecskendőt, amíg a buborékok fel nem szállnak (lásd E ábra)
légbuborék
Eábra
Állítsa be a gyógyszer dózisát, és távolítsa el a levegőt:
8 Tartsa a fecskendőt szemmagasságban és lassan nyomja be a dugattyúrudat, amíg akupolás gumidugó alsó széle egy vonalba nem ér a fecskendő 0,05 ml-es adagjelző vonalával (lásd F ábra). Ezzel eltávolítja a levegőt és a többletmennyiség oldatot, és a dózist 0,05 ml-re állítja be.
Az injekciót az adag elkészítése utánazonnaladja be.
gumidugó
alsó 0,05 ml
széle
Fábra
Az injekció beadása
9 Az injekció beadását aszeptikus körülmények között kell végrehajtani.
Lassanfecskendezze be, amíg a gumidugó el nem éri a fecskendő alját, ezzel 0,05 ml térfogatot juttatva be.
Ne tegye vissza a kupakot, és ne vegye le a szűrővel ellátott injekciós tűt a fecskendőről.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1683/001 EU/1/22/1683/002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/en) található.