1. A GYÓGYSZER NEVE
Veklury 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg remdesivirt tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 5 mg/ml remdesivirt tartalmaz injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok 3 g nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrint tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér vagy törtfehér vagy sárga színű por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Veklury a 2019-es koronavírus-betegségben (COVID-19) szenvedő olyan felnőttek, gyermekek és serdülők (legalább 4 hetes kortól, legalább 3 kg-os testtömeg esetén) kezelésére javallott,
- akik kiegészítő oxigénkezelést (alacsony vagy magas áramlású oxigén vagy más nem
invazív lélegeztetés a kezelés elején) igénylő tüdőgyulladásban szenvednek.
- akik nem igényelnek kiegészítő oxigénkezelést, és akiknél fennáll a COVID-19 súlyos
formájának kialakulásához vezető progresszió fokozott kockázata (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A betegeket monitorozni kell a remdesivir-kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Az ambuláns ellátás keretében remdesivirrel kezelt betegeket a helyi szakmai gyakorlat szerint monitorozni kell. Olyan körülmények között alkalmazandó, amelyben lehetséges a súlyos túlérzékenységi reakciók, többek közt az anaphylaxia kezelése. Adagolás
1. táblázat: Javasolt adagolás felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél
Intravénás infúzióban beadva
Felnőttek Gyermekek és Legalább 4 hetes gyermekek
serdülők (legalább és serdülők (legalább 3 kg,
40 kg-os testtömeg de 40 kg-nál kisebb
esetén) testtömeg esetén)
- nap 200 mg 200 mg 5 mg/kg
(egyszeri telítő dózis)
- naptól 100 mg 100 mg 2,5 mg/kg
(naponta egyszer)
2. táblázat: A kezelés időtartama
Felnőttek Gyermekek és Legalább 4 hetes gyermekek
serdülők (legalább és serdülők (legalább 3 kg,
40 kg-os testtömeg de 40 kg-nál kisebb
esetén) testtömeg esetén)
Kiegészítő Naponta, Naponta, legalább Naponta, összesen legfeljebb
oxigénkezelést igénylő, legalább 5 napig, 5 napig, de legfeljebb 10 napig.
tüdőgyulladásban de legfeljebb 10 napig.
szenvedő betegek 10 napig.
Kiegészítő Naponta, 3 napon Naponta, 3 napon át, a Naponta, 3 napon át, a
oxigénkezelést nem át, a COVID-19 COVID-19 COVID-19 diagnózisának igénylő betegek, akiknél diagnózisának diagnózisának felállítását követően a lehető fennáll a súlyos felállítását felállítását követően a leghamarabb és a tünetek COVID-19 követően a lehető lehető leghamarabb és megjelenésétől számított kialakulásának leghamarabb és a a tünetek 7 napon belül. fokozott kockázata tünetek megjelenésétől megjelenésétől számított 7 napon számított 7 napon belül. belül. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására a 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dialízisben részesülőket is. Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) azonban a biztonságossági adatok korlátozottak, és ötnapos kezelési időtartam tapasztalatain alapulnak (lásd 4.4 pont). A remdesivir alkalmazását időben nem kell összehangolni a dialízissel (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú (Child-Pugh A, B, C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban a biztonságossági adatok korlátozottak, és csak egyetlen 100 mg-os dózis alkalmazásán alapulnak. Gyermekek és serdülők A remdesivir biztonságosságát és hatásosságát 4 hetesnél fiatalabb és 3 kg alatti testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Immunkompromittált betegek A remdesivir biztonságosságát és hatásosságát immunkompromittált betegek esetében nem igazolták. Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A remdesivir feloldásra és további hígítás után intravénás infúzióban történő beadásra szolgál. Nem szabad intramuscularis (im.) injekcióban beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
3. táblázat: Ajánlott infúziós sebesség – a feloldott és hígított remdesivir por infúziós oldathoz
való koncentrátum esetében, felnőtteknél és legalább 40 kg-os testtömegű
gyermekeknél és serdülőknél
Az infúziós zsák térfogata Infúziós idő Az infúzió sebessége
30 perc 8,33 ml/perc 250 ml 60 perc 4,17 ml/perc 120 perc 2,08 ml/perc 30 perc 3,33 ml/perc 100 ml 60 perc 1,67 ml/perc 120 perc 0,83 ml/perc
4. táblázat: Ajánlott infúziós sebesség – a feloldott és hígított remdesivir por infúziós oldathoz
való koncentrátum esetében, legalább 4 hetes, legalább 3 kg testtömegű, de 40 kg-nál
kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél
a
Az infúziós zsák térfogata Infúziós idő Az infúzió sebessége
30 perc 3,33 ml/perc 100 ml 60 perc 1,67 ml/perc 120 perc 0,83 ml/perc 30 perc 1,67 ml/perc 50 ml 60 perc 0,83 ml/perc 120 perc 0,42 ml/perc 30 perc 0,83 ml/perc 25 ml 60 perc 0,42 ml/perc 120 perc 0,21 ml/perc a Az infúzió sebességét az infúzió teljes térfogata alapján korrigálni lehet.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenység, beleértve az infúzióval kapcsolatos és anafilaxiás reakciókat Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az infúzióval összefüggő és anafilaxiás reakciókat figyeltek meg a remdesivir beadásakor és azt követően. A tünetek között szerepelhet hypotensio, hypertensio, tachycardia, bradycardia, hypoxia, láz, légszomj, zihálás, angiooedema, kiütés, hányinger, hányás, diaphoresis és reszketés. Kisebb infúziós sebesség, legfeljebb 120 percig tartó infúziós idő tekinthető úgy, hogy potenciálisan megakadályozza ezeket a jeleket és tüneteket. A betegeket a remdesivir alkalmazása alatt és azt követően klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a túlérzékenységi reakciók tekintetében. Az ambuláns ellátás keretében remdesivirt kapó betegeket az alkalmazást követően a helyi szakmai gyakorlat szerint monitorozni kell. Ha klinikailag szignifikáns túlérzékenységi reakció jelei és tünetei fordulnak elő, azonnal hagyja abba a remdesivir alkalmazását és kezdjen megfelelő kezelést. Vesekárosodás Amennyiben klinikailag szükséges, a remdesivir-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés ideje alatt a betegnél meg kell határozni az eGFR-értéket. A súlyos fokú vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegektől származó biztonságossági adatok, amelyeket a GS-US-540-5912 vizsgálat során jelentettek, hasonlóak voltak a remdesivir ismert biztonságossági profiljához, azonban ebben a betegcsoportban korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Ezért, figyelembe véve a GS-441524 metabolittal való, jelentősen magasabb expozíciót, a súlyos fokú vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeket a remdesivir-kezelés során gondosan monitorozni kell a nemkívánatos események miatt (lásd 5.2 pont).
A csökkent antivirális aktivitás kockázata, ha klorokinnel vagy hidroxiklorokinnel együtt adják be A remdesivir és klorokin-foszfát vagy hidroxiklorokin-szulfát együttes alkalmazása nem javasolt in vitro adatok alapján, amelyek a klorokin antagonista hatását mutatják a remdesivir intracelluláris metabolikus aktivációjára és antivirális aktivitására (lásd 4.5 és 5.1 pont). Immunkompromittált betegek: Nem egyértelmű, hogy a háromnapos kezelési időtartam elegendő-e a vírus kiürüléséhez immunkompromittált betegek esetén, akiknél elhúzódó vírusürítés fordul elő. Fennáll a rezisztencia kialakulásának esetleges kockázata. Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Segédanyagok Ez a gyógyszer 212 mg nátriumot tartalmaz 100 mg-os dózisonként, ami a WHO által a felnőttek számára ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 10,6%-ának felel meg.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás kölcsönhatások Az in vitro megfigyelt antagonizmus miatt a remdesivir klorokin-foszfáttal vagy hidroxiklorokinszulfáttal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatásai a remdesivirre In vitro a remdesivir a plazmában és a szövetekben lévő észterázok, a CYP3A4 gyógyszermetabolizáló enzim, valamint a szerves anion transzporter polipeptid 1B1 (OATP1B1) és a P-glikoprotein- (P-gp) transzporterek szubsztrátja. A GS-704277 (a remdesivir egyik metabolitja) az OATP1B1- és az OATP1B3-enzim szubsztrátja. A remdesivirrel gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot végeztek. A vizsgált gyógyszereknek a remdesivirre, valamint a GS-704277- és GS-441524-metabolitjára kifejtett farmakokinetikai hatásait az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat: Egyéb gyógyszerek hatása a remdesivirre, valamint GS-704277- és GS-441524-
metabolitjára
Az egyidejűleg Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra
alkalmazott gyógyszer A geometriai átlag változása (%) vonatkozó javaslatok
dózisa (mg)
remdesivir: Cmax ↑49% Ciklosporin AUCi ↑89% A remdesivir és az nf 400, egyszeri adag GS-704277: Cm ↑151% OATP1B1- vagy ax AUC ↑197% OATP1B3-inhibitorok inf C egyidejű alkalmazása GS-441524: max ↑17% esetén nincs szükség a AUCinf ↔ remdesivir dózisának A remdesivir és az OATP1B1/1B3- és/vagy P-gpmódosítására. inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén nem várható kölcsönhatás. remdesivir: Cmax ↓13% Karbamazepin AUCinf ↓8% A remdesivir és az erős 300, naponta kétszer GS-704277: Cm ↔ CYP3A4- és/vagy az erős ax AUCi ↔ P-gp-induktorok egyidejű nf GS-441524: C ↔ alkalmazása esetén nincs max szükség a remdesivir AUCinf ↓17% dózisának módosítására. A remdesivir és az erős CYP3A4-induktorok vagy CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása esetén nem várható kölcsönhatás. MEGJEGYZÉS: A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat egészséges önkénteseken végezték. A remdesivir hatása más gyógyszerekre A remdesivir a CYP3A4, az OATP1B1 és az OATP1B3 inhibitoraként klinikai szempontból nem releváns. In vitro a remdesivir az UGT1A1, a MATE1, az OAT3 és az OCT1 inhibitora, azonban a remdesivir és ezen enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai között nem várható klinikai szempontból jelentős gyógyszerkölcsönhatás. A remdesivir a CYP3A4 induktoraként klinikai szempontból nem releváns. A remdesivir indukálta a CYP1A2-t in vitro, azonban a remdesivir és a CYP1A2-szubsztrátok között nem várható klinikai szempontból jelentős gyógyszerkölcsönhatás. A remdesivirrel gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat végeztek. A 6. táblázat összefoglalja a remdesivir hatását a vizsgált gyógyszerek farmakokinetikájára.
6. táblázat: A remdesivir hatása más gyógyszerekre
Az egyidejűleg A remdesivir Kölcsönhatás Az együttes
alkalmazott dózisa (mg) A geometriai átlag változása (%) alkalmazásra
gyógyszer vonatkozó
dózisa (mg) javaslatok
a Midazolám 200, egyszeri dózis Cmax ↑29% 2,5, egyszeri a AUCinf ↑20% dózis A CYP3A-szubsztrát A remdesivir és a CYP3A-szubsztrát egyidejű egyidejű alkalmazása alkalmazása esetén nem várható gátlás. esetén nincs szükség c Midazolám 200, egyszeri dózis, Cmax ↑45% a remdesivir 2,5, egyszeri majd naponta egyszer c dózisának AUCinf ↑30% b dózis 100, (10 dózis) módosítására. A remdesivir és a CYP3A-szubsztrát egyidejű alkalmazása esetén nem várható indukció. a Pitavasztatin 200, egyszeri dózis Cmax ↑5% Az 2, egyszeri dózis a OATP1B1/OATP1B3 AUCinf ↑17% -szubsztrát egyidejű
| A remdesivir és az | alkalmazása esetén |
| OATP1B1/OATP1B3-szubsztrát egyidejű | nincs szükség a |
| alkalmazása esetén nem várható gátlás. | remdesivir dózisának |
módosítására MEGJEGYZÉS: A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat egészséges önkénteseken végezték.
| a. | Nincs hatás = 1,00 (0,80-1,25). |
| b. | Midazolám a remdesivir utolsó dózisával együtt alkalmazva. |
| c. | Nincs hatás = 1,00 (0,70-1,43). |
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A remdesivir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi kimenetel) áll rendelkezésre. A legtöbb expozíció a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében fordult elő, vagy pedig a trimeszterről nincs információ. A rendelkezésre álló adatok nem jeleznek kockázatot. Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásra a reproduktív toxicitás szempontjából a remdesivir fő metabolitjának a humán terápiás expozíciókkal körülbelül azonos expozíciós szintjeinél (lásd 5.3 pont). Mivel nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, a remdesivir nem alkalmazható a terhesség első trimeszterében, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést. A terhesség második és harmadik trimeszterében megfontolható a gyógyszer alkalmazása. Fogamzóképes nőknél meg kell fontolni a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását a kezelés során. Szoptatás Intravénás alkalmazást követően a remdesivir és fő metabolitja nagyon kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Nem várható a csecsemőnél klinikai hatás kialakulása a remdesivir anyatejjel történő, kismértékű átvitele és a csekély mértékű orális biohasznosulása miatt. Mivel korlátozott mértékben áll rendelkezésre klinikai tapasztalat, a szoptatásra vonatkozó döntést az előnyök és kockázatok körültekintő, egyéni értékelése után kell meghozni. Termékenység A remdesivir termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek humán adatok. Hím patkányoknál a remdesivir-kezelés nem befolyásolta a párosodást vagy a termékenységet. Nőstény patkányoknál
azonban a termékenység károsodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). Az emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A remdesivir várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A transzaminázok szintjének emelkedése a leggyakoribb (14%) mellékhatás egészséges önkénteseknél. A leggyakoribb mellékhatás a COVID-19-fertőzésben szenvedő betegeknél a hányinger (4%) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 7. táblázatban szereplő mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10000–< 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
7. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
Gyakoriság Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka túlérzékenység Nem ismert anafilaxiás reakció, anaphylaxiás sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert sinus bradycardia* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori a transzaminázok szintjének emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori kiütés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori protrombinidő megnyúlása Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Ritka infúzióval kapcsolatos reakció *A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás, általában az utolsó remdesivir-adag beadást követő 4 napon belül normalizálódik, beavatkozás nélkül. A kiválasztott mellékhatások leírása A transzaminázok szintjének emelkedése Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), a glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT) vagy mindkettő emelkedése 1,25–2,5-szerese (10%), illetve 2,5-5-szerese (4%) volt a normál érték felső határának (ULN) azoknál a betegeknél, akik remdesivirt kaptak. COVID-19-betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban az emelkedett transzaminázszint előfordulása hasonló volt a remdesivirrel kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebót vagy szokásos kezelést kapott betegeknél tapasztalt gyakorisággal.
A protrombinidő megnyúlása Egy klinikai vizsgálatban (NIAID ACTT-1) COVID-19-ben szenvedő betegek körében a megnövekedett protrombinidő vagy INR (túlnyomórészt < 2-szerese az ULN-nek) előfordulása magasabb volt a remdesivirt kapó alanyoknál, összehasonlítva a placebóval. A vérzéses események előfordulása tekintetében nem volt különbség a két csoport között. A GS-US-540-9012 vizsgálatban a megemelkedett protrombinidő vagy INR incidenciája hasonló volt a remdesivirrel kezelt betegeknél és a placebót kapó betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek A GS-US-540-5912 vizsgálatban 163, kórházban kezelt, igazoltan COVID-19-fertőzésben és akut vesekárosodásban vagy krónikus vesebetegségben, illetve ESRD-ben szenvedő hemodializált beteg kapott remdesivirt legfeljebb 5 napig (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az ezektől a betegektől származó biztonságossági adatok hasonlóak voltak a remdesivir ismert biztonságossági profiljához. Ugyanebben a vizsgálatban az emelkedett protrombinidő vagy INR incidenciája magasabb volt a remdesivirrel kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva. A vérzéses események előfordulásában nem figyeltek meg eltérést a két csoport között (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A remdesivir biztonságosságának értékelése a COVID-19-fertőzésben szenvedő 4 hetes vagy annál idősebb, legalább 3 kg-os testtömegű gyermekek esetében egy II/III. fázisú, nyílt elrendezésű, klinikai vizsgálat (GS-US-540-5823 vizsgálat) remdesivirrel kezelt betegeinek adatain alapul (lásd 5.1 pont). A megfigyelt mellékhatások megegyeztek a remdesivir felnőttekkel végzett klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatásokkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A remdesivir túladagolása esetén általános támogató intézkedéseket kell alkalmazni, ideértve a vitális paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését is. A remdesivir túladagolása esetén nincs specifikus antidotum. Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban 600 mg remdesivirt adtak 60 egészséges alanynak egyszeri dózisban 30 perc alatt, ami a 200 mg-os terápiás telítő dózis 3-szorosával egyenértékű. 33 (55%) alanynál jelentettek hányingert és/vagy hasmenést (1-2. fokozatú). Egy alanynál (2%) észlelték a GOT- és GPT-szint (4. fokozatú) megemelkedését a bilirubinszint emelkedése nélkül.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antivirális szerek, közvetlen hatású antivirális szerek, egyéb antivirális szerek, ATC kód: J05AB16 Hatásmechanizmus A remdesivir egy adenozin-nukleotid-előanyag, amely a gazdasejtekben farmakológiai szempontból aktív nukleozid-trifoszfát-metabolittá alakul át. A remdesivir-trifoszfát az adenozin-trifoszfát (ATP) analógjaként viselkedik, és a természetes ATP-szubsztráttal verseng a SARS-CoV-2 RNS-függő RNS-polimeráza által a naszcens RNS-láncba történő beépítésért, ami az RNS-lánc késleltetett megszakítását eredményezi a vírus-RNS replikációja során. További mechanizmusként a remdesivirtrifoszfát a vírus RNS-szintézisét oly módon is gátolhatja, hogy beépül a vírus-RNS-templátba a
víruspolimeráz továbbolvasási (read-through) hibájának eredményeként, ami magasabb nukleotidkoncentráció jelenlétében előfordulhat. Ha a remdesivir-nukleotid jelen van a vírus-RNS-templátban, a természetes komplementernukleotid beépülésének hatékonysága leromlik, ezáltal gátolja a virális RNS szintézisét. Vírusellenes hatás A remdesivir in vitro hatékony volt a SARS-CoV-2 egy klinikai izolátuma ellen a primér humán légúti epiteliális sejtekben 9,9 nM-os 50%-os hatásos koncentrációval (EC50) 48 óra kezelés után. A remdesivir gátolta a SARS-CoV-2 replikációját a Calu-3 és az A549-hACE2 folyamatos humán tüdőhámsejtvonalakban, 72 órás kezelés után 280 nM, illetve 48 órás kezelés után 115 nM EC50-értékekkel. A remdesivir SARS-CoV-2-vel szembeni EC50-értéke Vero sejtekben 137 nM volt 24 órával, illetve 750 nM volt 48 órával a kezelést követően. A remdesivir antivirális hatását dózisfüggő módon antagonizálta a klorokin-foszfát, amikor a két gyógyszert klinikai szempontból releváns koncentrációban együtt inkubálták légzőszervi szinciciális vírussal (RSV) fertőzött HEp-2 sejtekben. Magasabb remdesivir-EC50-értékeket a klorokin-foszfát növekvő koncentrációja mellett figyeltek meg. A klorokin-foszfát növekvő koncentrációja csökkentette a remdesivir-trifoszfát képződését az A549-hACE2, a HEp-2 és a normál humán hörgőhámsejtekben. In vitro tesztelés alapján a remdesivir hasonló vírusellenes hatást őrzött meg (az EC50 értékének változása az in vitro érzékenység változásának 2,8-szeres határértéke alatt) a SARS-CoV-2-variánsok klinikai izolátumaival, többek közt az Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), és Omicron (beleértve a B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6 és XBF) variánsokkal szemben, mint a SARS-CoV-2 korábbi nemzetségének (A nemzetség) izolátumaival szemben. Ezeknél a variánsoknál az EC50 értékének változása 0,2-2,3-szeres tartományban volt, összehasonlítva a SARS-CoV-2 korábbi nemzetségének (A nemzetség) izolátumaival. A SARS-CoV-2 replikon rendszer alkalmazásával a remdesivir hasonló vírusellenes hatást őrzött meg (az EC50 értékének változása az in vitro érzékenység változásának 2,5-szeres határértéke alatt) az Omicron JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 és XBB.1.9.2 alvariánsokkal szemben, mint a vad típusú referenciareplikonnal (B nemzetséggel) szemben. Rezisztencia Sejttenyészetben A remdesivirrel szemben csökkent érzékenységű SARS-CoV-2-izolátumokat szelektáltak sejttenyészetben. A remdesivir alapnukleozidjával, a GS-441524-gyel végzett szelekció során olyan víruskészletek jelentek meg, amelyek a vírus RNS-függő RNS-polimerázában a V166A, N198S, S759A, V792I, C799F és C799R pozíciókban lévő aminosav-szubsztitúciók kombinációit expresszálták, és ami az EC50 2,7-szeres, legfeljebb 10,4-szeres változását eredményezte. Amikor a helyspecifikus mutagenezis során egyenként vezették be vad típusú rekombináns vírusba, azt figyelték meg, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység 0,28-0,59-ad részére csökkent. A remdesivirrel végzett második szelekcióban, amelyet olyan SARS-CoV-2 izolátummal végeztek, amely a vírus polimerázában P323L-szubsztitúciót tartalmazott, egyetlen aminosav-szubsztitúció jelent meg a V166L pozícióban. A csak a P323L-nél szubsztitúciókat tartalmazó rekombináns vírusoknál 1,3-szeres, a P323L+V166L-nél szubsztitúciókat mutató rekombináns vírusoknál 1,5-szeres változást tapasztaltak a remdesivirrel szembeni érzékenységben. A remdesivir rezisztenciaprofiljának – rágcsáló-CoV (egér-hepatitisvírus) segítségével – sejttenyészetben történő meghatározása két szubsztitúciót (F476L és V553L) azonosított a vírus RNS-függő RNS-polimerázában, a CoV-okban konzervált reziduumokon, amelyek azt eredményezték, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység 0,18-ad részére csökkent. A megfelelő (F480L és V557L) szubsztitúcióknak a SARS-CoV-ba történő bevezetésével összefüggésben a remdesivir érzékenysége sejttenyészetben hatodrészére csökkent, és a SARS-CoV patogenezise is mérséklődött egérmodellben.
Amikor egyenként vezették be SARS-CoV-2 rekombináns vírusba, a F480L- és V557L-szubsztitúciók egyaránt azt okozták, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység felére csökkent. Klinikai vizsgálatokban Az NIAID ACTT-1 vizsgálatban (CO-US-540-5776), 61 betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, a fellépő szubsztitúciók aránya a vírus RNS-függő RNS-polimerázában hasonló volt a remdesivir- és placebocsoportban. A remdesivircsoportban 2 betegnél azonosítottak szubsztitúciót az RNS-függő RNS-polimerázban korábban, a rezisztencia-szelekciós kísérletek során (V792I vagy C799F), de ezekben az esetekben a remdesivirrel szembeni érzékenység csökkenése alacsony mértékű (legfeljebb 0,29-ad részére) volt. A remdesivirrel kezelt betegeknél az RNS-függő RNS-polimerázban más olyan szubsztitúciót nem figyeltek meg, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna. A GS-US-540-5773 vizsgálatban 19, remdesivirrel kezelt beteg közül, akiknél rendelkezésre álltak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, négy betegnél figyeltek meg szubsztitúciót a vírus RNS-függő RNS-polimerázában (nsp12). A T76I-, A526V-, A554V- és C697F-szubsztitúciók nem társultak a remdesivirrel szembeni rezisztenciával (az érzékenység legfeljebb 0,69-ad részére csökkent). Az E665K-szubsztitúció remdesivirrel szembeni érzékenységre gyakorolt hatása a replikáció hiánya miatt nem volt meghatározható. A GS-US-540-9012 vizsgálatban 244 betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, a fellépő szubsztitúciók aránya a vírus RNS-függő RNSpolimerázában hasonló volt a remdesivir- és placebocsoportban. A remdesivir-csoportban egy betegnél lépett fel szubsztitúció az RNS-függő RNS-polimerázban (A376V), mely in vitro azzal társult, hogy a remdesivirrel szembeni érzékenység 0,08-ad részére csökkent. A remdesivirrel kezelt betegeknél az RNS-függő RNS-polimerázban vagy a replikációs-transzkripciós komplex más fehérjéiben nem figyeltek meg más olyan szubsztitúciót, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna. A GS-US-540-5912 vizsgálatban 60 betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, 8 remdesivirrel kezelt betegnél lépett fel szubsztitúció a vírus RNS-függő RNS-polimerázban. A remdesivir-csoportban 4 betegnél lépett fel szubsztitúció az RNSfüggő RNS-polimerázban (M794I, C799F vagy E136V), és a remdesivirrel szembeni csökkent in vitro érzékenységgel (legfeljebb 0,28-ad részére) társult. A remdesivirrel kezelt betegeknél az RNS-függő RNS-polimerázban nem mutattak ki más olyan szubsztitúciót, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna. A GS-US-540-5823 vizsgálatban azoknál a betegnél, akiknél rendelkezésre állnak a kiinduláskori és kiindulás utáni szekvenálási adatok, 23, remdesivirrel kezelt beteg közül egynél figyeltek meg szubsztitúciót a vírus RNS-függő RNS-polimerázában (A656P és G670V). Nem figyeltek meg olyan szubsztitúciót, amely a remdesivirrel szembeni rezisztenciával társult volna. Klinikai hatásosság és biztonságosság COVID-19-fertőzésben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok NIAID ACTT-1 vizsgálat (CO-US-540-5776) Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat értékelte az 1. napon egyszer adott 200 mg remdesivir, majd legfeljebb 9 napon keresztül napi egyszeri 100 mg remdesivirrel történő kezelést (összesen 10 napos intravénás kezelést) azoknál a COVID-19-fertőzésben szenvedő hospitalizált felnőtteknél, akiknél az alsó légutak érintettségét figyelték meg. A vizsgálatba 1062 hospitalizált beteget vontak be. 159 beteg (15%) a betegség enyhe/közepesen súlyos formájában (15% mindkét kezelési csoportban) szenvedett és 903 beteg (85%) a betegség súlyos formájában (85% mindkét kezelési csoportban) szenvedett. Az enyhe/közepesen súlyos betegség SpO2 > 94% környezeti levegőn vagy percenkénti <24 légzést elérő légzésszám alapján és kiegészítő oxigén vagy gépi lélegeztető támogatás igénye nélkül meghatározva, a súlyos betegség SpO2 ≤ 94% környezeti levegőn, ≥24 légzést elérő légzésszám alapján és oxigén vagy gépi légzéstámogatás igényével meghatározva. Összesen 285 beteg (26,8%) (n=131 kapott remdesivirt) kapott gépi lélegeztetést /
extrakorporális membránoxigenizációt (ECMO). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, valamint a betegség bevonáskor meghatározott súlyossága alapján stratifikálták, és a standard kezelés mellett remdesivir-kezelést (n=541) vagy placebót (n=521) kaptak. Kiinduláskor az átlagéletkor 59 év volt, és a betegek 36%-a 65 évesnél idősebb volt. A betegek 64%-a férfi, 53%-a fehér bőrű, 21%-a fekete bőrű, 13%-a ázsiai volt. A leggyakoribb társbetegségek a következők voltak: hypertonia (51%), obesitas (45%) és 2-es típusú diabetes mellitus (31%); a társbetegségek megoszlása hasonló volt a két kezelési csoportban. A betegek kb. 38,4%-a (208/541) részesült 10 napos kezelési rendben remdesivirrel. Az elsődleges klinikai végpont a felépülésig eltelt idő volt a randomizációtól számított 29 napon belül. A felépülést úgy határozták meg, mint a kórházból való elbocsátás tényét (tevékenységi korlátozottsággal vagy korlátozottság nélkül és otthoni oxigénellátási igénnyel vagy a nélkül) vagy olyan hospitalizált beteget, aki már nem igényel kiegészítő oxigénkezelést és folyamatos orvosi ellátást. A felépülésig eltelt medián idő a remdesivir-csoportban 10 nap, míg a placebocsoportban 15 nap volt (a felépülési sebesség aránya: 1,29; [95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 1,12–1,49], p<0,001). Nem volt különbség a gyógyulásig eltelt időben a bevonáskor enyhe/közepesen súlyos betegségben szenvedő betegek körében (n=159). A gyógyulásig eltelt idő mediánja 5 nap volt a remdesivir- és 7 nap a placebocsoportban (gyógyulási arány 1,10; [95%-os CI 0,8–1,53]); a javulás esélye az ordinális skálán a remdesivir-csoportban a 15. napon a placebocsoporttal összehasonlítva a következő volt: esélyhányados, 1,2; [95%-os CI 0,7–2,2, p=0,562]. A bevonáskor súlyos betegségben szenvedő betegek (n=903) körében a gyógyulás medián ideje 12 nap volt a remdesivir-csoportban, szemben a placebocsoport 19 napjával (gyógyulási sebesség aránya 1,34; [95%-os CI 1,14–1,58]; p< 0,001); az ordinális skálán a javulás esélye a remdesivircsoportban a 15. napon a placebocsoporthoz képest a következő volt: esélyhányados 1,6; [95%-os CI 1,3–2,0]. Összességében az ordinális skálán a javulás esélye magasabb volt a remdesivir-csoportban a 15. napon a placebocsoporthoz képest (esélyhányados 1,6; [95%-os CI 1,3–1,9], p <0,001). A teljes populációt tekintve a 29 napos mortalitás a remdesivir-csoportban 11,6% volt, míg a placebocsoportban 15,4% (relatív hazárd: 0,73; [95%-os CI 0,52–1,03]; p=0,07). A 29 napos mortalitás ordinális skálával történő post hoc elemzését a 8. táblázatban közöljük.
a
8. táblázat: 29 napos mortalitási kimenetelek ordinális skálával a kiinduláskor – NIAID
ACTT-1 vizsgálat
Ordinális pontszám a kiinduláskor
5 6
Alacsony áramlású oxigént igényel Magas áramlású oxigént vagy nem
invazív gépi lélegeztetést igényel
Remdesivir Placebo Remdesivir Placebo (N=232) (N=203) (N=95) (N=98)
29 napos mortalitás 4,1 12,8 21,8 20,6
b
Relatív hazárd 0,30 (0,14; 0,64) 1,02 (0,54; 1,91)
(95%-os CI)
a Nem előre meghatározott elemzés. b A kiindulási ordinális pontszámok alcsoportjainak relatív hazárdjai nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modellből származnak. A GS-US-540-5773-as vizsgálat COVID-19 súlyos formájában szenvedő betegeknél Igazolt SARS-CoV-2-fertőzéssel, szobalevegőn ≤94%-os oxigénszaturációval és a tüdőgyulladás radiológiai bizonyítékával rendelkező, legalább 12 éves betegek körében végzett randomizált, nyílt, multicentrikus klinikai vizsgálatban (5773-as vizsgálat) 200, remdesivirt 5 napig kapó beteget hasonlítottak össze 197, remdesivirt 10 napig kapó beteggel. Minden beteg 200 mg remdesivirt kapott
az 1. napon és napi egyszer 100 mg-ot a következő napokon, valamint a szokásos kezelést. Az elsődleges végpont a 14. napi klinikai állapot volt, amelyet egy 7 pontos ordinális skálán értékeltek a kórházi elbocsátástól az oxigén- és légzéstámogatás növekvő szintjén át a halálig. A 14. napon a javulás esélye a véletlen besorolással a 10 napos remdesivir-kúrát kapó csoportba sorolt betegeknél az 5 napos kúrát kapó csoportba randomizált betegekkel összehasonlítva 0,67 (esélyhányados) volt; [95%-os CI 0,46–0,98]. Ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns egyenlőtlenségeket figyeltek meg a kiindulási klinikai állapotban. A csoportok közötti kiindulási különbségek figyelembevétele után a 14. napon a javulás esélye 0,75 volt (esélyhányados); [95%-os CI 0,51–1,12]. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gyógyulási arányokban vagy a halálozási arányokban az 5 napos és a 10 napos csoport között, miután elvégezték a csoportok közötti kiindulási különbség szerinti illesztést. A 28. napi, bármilyen okú mortalitás 12% volt az 5 napos kezelési csoportban, illetve 14% a 10 napos kezelési csoportban. GS-US-540-9012 vizsgálat igazolt COVID-19-ben szenvedő, a betegség progressziója szempontjából fokozott kockázatú betegek körében Ez egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat a remdesivirrel végzett kezelés értékelésére egy járóbeteg-intézményben, 562 beteg (akik közül 8 beteg legalább 12 éves és legalább 40 kg-os testtömegű serdülő) körében, akik igazolt COVID-19-ben szenvednek, és akiknél a betegség kórházi kezeléshez vezető progressziójának legalább egy kockázati tényezője fennáll. A betegség progressziójának kockázati tényezői többek között a következők voltak: ≥60 éves életkor, krónikus tüdőbetegség, hypertonia, cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, diabetes mellitus, elhízás, immunkárosodott státusz, krónikus, enyhe vagy közepesen súlyos vesebetegség, krónikus májbetegség, aktuális daganat vagy sarlósejtes anaemia. Az oltott betegeket kizárták a vizsgálatból. A remdesivirrel kezelt betegek 200 mg-ot kaptak az 1. napon, majd naponta egyszer 100 mg-ot a következő napokon, összesen 3 napig intravénásan adott terápia során. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és szakápolási intézményben való tartózkodás (igen/nem), életkor (<60 vs ≥60 év) és terület (USA vs. USA-n kívüli) szerint stratifikálták remdesivir (n=279) vagy placebo (n=283) plusz a szokásos ellátás adására. A kiinduláskor az átlagos életkor 50 év volt (a betegek 30%-a volt 60 éves vagy idősebb); 52% volt férfi, 80% fehér bőrű, 8% fekete bőrű, 2% ázsiai, 44% spanyolajkú vagy latino; a medián 2 testtömegindex 30,7 kg/m volt. A leggyakoribb komorbiditás a diabetes mellitus (62%), az elhízás (56%) és a hypertonia (48%) volt. A tünetek medián időtartama (1. kvartilis; 3. kvartilis) a kezelés előtt 5 (3;6) nap, a medián vírusterhelés 6,3 log10 kópia/ml volt a kiinduláskor. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a remdesivirrel és a placebóval kezelt csoportok között. Az opcionális biomarker-minták post hoc feltáró elemzése azt mutatta, hogy a betegek 14,8%-a volt szerológiailag pozitív a kiinduláskor, 37,7%-uk pedig szerológiailag negatív (47,5% nem járult hozzá az opcionális biomarker-mintavételhez). Az elsődleges végpont a COVID-19-cel összefüggő hospitalizációra (meghatározása: legalább 24 órás akut ellátás) szoruló betegek aránya vagy a bármely okból 28 napon belül bekövetkező halál volt. Esemény (COVID-19-cel összefüggő hospitalizáció vagy bármely okból 28 napon belül bekövetkező halál) 2, remdesivirrel kezelt betegnél (0,7%) fordult elő, szemben az egyidejűleg placebóra randomizált 15 (5,3%) beteggel, ami a placebóval összehasonlítva 87%-os csökkenést mutatott a COVID-19-hez kapcsolódó kórházi kezelést vagy a bármely okból bekövetkező 28 napos mortalitást tekintve (relatív hazárd: 0,134 [95%-os CI, 0,031–0,586]; p=0,0076). Az abszolút kockázat csökkenése 4,6% volt (95%-os CI, 1,8%–7,5%). Nem figyeltek meg halálesetet a 28. napig. A 17 kórházi eseményből hat olyan résztvevőknél történt, akiknek ismert volt a kiindulási szerológiai státusza (szerológiai pozitív: n=0 a remdesivir-csoportban és n=2 a placebocsoportban; szerológiai negatív: n=2 a remdesivir-csoportban és n=2 a placebocsoportban). A 17 kórházi eseményből tizenegy a placebocsoportban kiinduláskor ismeretlen szerológiai státuszú résztvevőknél történt, a remdesivircsoportban pedig egy sem. A szerológiai státusz szerint rétegzett alcsoportokban nem lehet következtetést levonni a hatékonyságra vonatkozóan az ismert szerológiai státuszú betegek kis száma és az összességében kis eseményszám miatt.
GS-US-540-5912 vizsgálat COVID-19-fertőzésben és vesekárosodásban szenvedő betegeknél Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat (GS-US-540-5912 vizsgálat) értékelte az 1. napon egyszer adott 200 mg remdesivir, majd 4 napon keresztül napi egyszeri 100 mg remdesivir-kezelést (összesen legfeljebb 5 napos intravénás kezelést) 243, kórházban kezelt, igazolt COVID-19-fertőzésben és vesekárosodásban szenvedő felnőttnél. A vizsgálatban 90, (37%) akut vesekárosodásban szenvedő beteg (meghatározása: 50%-os emelkedés a szérumkreatinin-szintben 48 órás időszakon belül, amely ≥6 óráig fennmaradt a szupportív kezelés ellenére); 64 (26%), krónikus vesebetegségben szenvedő beteg (eGFR <30 ml/perc) és 89 (37%), ESRD-ben (eGFR <15 ml/perc) szenvedő, hemodialízisre szoruló beteg vett részt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták és ESRD, magas áramlású oxigén iránti igény és terület (Egyesült Államok vs. Egyesült Államokon kívül) szerint stratifikálták, és standard kezelés mellett remdesivirt (n = 163) vagy placebót (n = 80) kaptak. A kiinduláskor az átlagos életkor 69 év volt (a betegek 62%-a 65 éves vagy idősebb volt); a betegek 57%-a férfi, 67%-a fehér bőrű, 26%-a fekete bőrű és 3%-a ázsiai volt. A leggyakoribb kiindulási kockázati tényezők a következők voltak: hypertonia (89%), diabetes mellitus (79%) és cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség (51%); a kockázati tényezők eloszlása hasonló volt a két kezelési csoport között. Összesen 45 beteg (19%) kapott magas áramlású oxigént, 144 (59%) alacsony áramlású oxigént, és 54 (22%) volt szobalevegőn a kiinduláskor; egy beteg sem volt invazív gépi lélegeztetésen. Összesen 182 beteg (75%) nem kapott vesepótló kezelést, és 31 beteg (13%) kapott korábban COVID-19 vakcinát. A vizsgálat megvalósíthatósági problémák miatt idő előtt lezárult és nem volt alkalmas az elsődleges (a bármely okból bekövetkező halál vagy invazív gépi lélegeztetés a 29. napig) és a másodlagos hatásossági végpontok értékelésére a vártnál alacsonyabb beválasztási arány miatt. QT Egy átfogó QT/QTc-vizsgálatban 60 egészséges alanyt kezeltek egyszeri 600 mg-os remdesivirdózissal, és nem észleltek a QTc-intervallumra kifejtett hatást. Gyermekek és serdülők A GS-US-540-5823 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelybe 58 beteget (születéstől legfeljebb a 18. életév betöltéséig) vontak be, amelyben a remdesivir-kezelés farmakokinetikáját és biztonságosságát értékelték 53, COVID-19-fertőzésben szenvedő, legalább 28 nap életkorú és legalább 3 kg testtömegű betegnél. A hatásossági végpontok másodlagosak voltak és elemzésük deskriptív módon történt, ezért ezeket kellő körültekintéssel kell értelmezni. Csecsemők, gyermekek és serdülők (1–4. és 8. kohorsz) (n = 53): A legalább 40 kg-os testtömegű betegek az 1. napon 200 mg remdesivirt kaptak, a következő napokon pedig naponta egyszer 100 mg remdesivirt; (azaz a felnőtteknek való dózist), a ≥ 3 kg és < 40 kg közötti testtömegű betegek az
- napon 5 mg/kg remdesivirt kaptak, a következő napokon pedig naponta egyszer 2,5 mg/kg
remdesivirt. A remdesivir-expozíció medián időtartama 5 nap (tartomány: 1–10 nap) volt. A kiinduláskor a medián életkor 7 év volt (tartomány: 0,1–17 év); 57% volt nő, a medián testtömeg 24,6 kg volt (tartomány: 4 kg-tól 192 kg-ig). Összesen 19 beteg (37%) volt elhízott (életkor szerinti BMI ≥95. percentilis); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%), illetve 4 (80%) beteg az 1., 2., 3., 4., illetve 8. kohorszban. Összesen 12 beteg (23%) volt invazív gépi lélegeztetésen (2-es pontszám egy 7 pontos ordinális skálán); 18 (34%) pedig nem invazív lélegeztetésen volt vagy nagy áramlású oxigént kapott (3-as pontszám), 10-en (19%) alacsony áramlású oxigént kaptak (4-es pontszám); 13-an (25%) pedig szobalevegőn voltak (5-ös pontszám) a kiinduláskor. A tünetek és a hospitalizáció teljes medián időtartama (Q1; Q3) a remdesivir első adagját megelőzően 5 (3; 7) nap, illetve 1 (1; 3) nap volt. A 1–4. és 8. kohorszban a klinikai állapotot tekintve +2,0 (1,0; 4,0) pontos általános medián (Q1; Q3) változást (egy 7 pontos ordinális skálán értékelve, amely halálozás [1 pont] és a kórházi elbocsátás [7 pont] közötti tartományt határoz meg) figyeltek meg a 10. napon. A kiinduláskor ≤ 5 ponttal
rendelkező betegek között a klinikai állapotban a 10. napon 2 vagy annál nagyobb pontszámbeli változást mutatók aránya 75,0% (39/52) volt; a gyógyulás medián időtartama (Q1; Q3) 7 (5; 16) nap volt. Összességében a betegek 60%-át bocsátották el a 10. napra. A betegek többsége, 92%-a (49/53) a remdesivir mellett egyidejűleg legalább egy másik gyógyszert is kapott COVID-19 kezelésére, köztük immunmoduláló és gyulladáscsökkentő szereket. Három beteg halt meg ezekben a kohorszokban a vizsgálat során. Újszülöttek, koraszülöttek és csecsemők (5–7. kohorsz) (n = 5): Az időre született, legalább 14 napos, de 28 naposnál fiatalabb, és legalább 2,5 kg testtömegű újszülöttek az 1. napon 5 mg/ttkg remdesivirt, majd a következő napokon naponta egyszer 2,5 mg/ttkg remdesivirt kaptak. Az időre született, 14 naposnál fiatalabb, és születéskor legalább 2,5 kg testtömegű újszülöttek, valamint az 56 naposnál fiatalabb, és születéskor legalább 1,5 kg testtömegű koraszülöttek és csecsemők az 1. napon 2,5 mg/ttkg remdesivirt, majd a következő napokon naponta egyszer 1,25 mg/ttkg remdesivirt kaptak. A biztonságosságot és a hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg. A vizsgálatban ezekben a kohorszokban egyetlen beteg sem halt meg.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A remdesivir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges önkénteseken és COVID-19 betegeken vizsgálták. Felszívódás A remdesivir és a túlsúlyban lévő keringő metabolitja (GS-441524) farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteknél értékelték. A remdesivir felnőtteknél meghatározott adagjának intravénás alkalmazását követően a plazmabeli csúcskoncentrációját az infúzió végén érte el, a dózisszinttől függetlenül, és ezt követően gyorsan csökken, körülbelül 1 órás felezési idővel. A GS-441524 a plazmabeli csúcskoncentrációját 1,5–2,0 órával a 30 perces infúzió megkezdése után érte el. Eloszlás A remdesivir körülbelül 93%-a a humán plazmafehérjékhez kötődik (ex vivo adatok), 6,4–7,4% szabad frakcióval. A kötődés független a gyógyszer koncentrációjától az 1–10 μM tartományban, a 14 remdesivir-kötődés szaturációjára vonatkozó bizonyíték nélkül. A [ C]-remdesivir egyszeri 14 150 mg-os adagjának egészséges önkénteseknél való alkalmazását követően a [ C]-radioaktivitás vérplazma aránya körülbelül 0,68 volt 15 perccel az infúzió megkezdése után, és idővel emelkedett, amíg 5 óra után elérte az 1,0-os arányt, ami a remdesivir és metabolitjai differenciális megoszlására utal a plazmában vagy a vérsejtkomponensekben. Biotranszformáció A remdesivir nagymértékben a farmakológiailag aktív GS-443902 nukleozidanalóg-trifoszfáttá metabolizálódik (intracellulárisan kialakulva). A metabolikus aktivációs útvonal az észterázok általi hidrolízist feltételezi, ami a GS-704277 köztes metabolit kialakulásához vezet. A májban a karboxilészteráz-1 felel a remdesivir-metabolizmus 80%-áért, illetve a katepszin A észteráz felel a metabolizmus 10%-áért. A foszforamidát-hasítás, majd a foszforiláció az aktív trifoszfát, GS-443902 kialakulásához vezet. A foszforilált metabolitok defoszforilációja a GS-441524 nukleozidmetabolit kialakulásához vezethet, amelynek refoszforilációja nem hatékony. A remdesivirnek és/vagy metabolitjainak a decianizációja, majd az ezt követő rodanáz-mediált konverziója tiocianát anion keletkezését váltja ki. A 100 mg, illetve 200 mg remdesivir alkalmazását követően kimutatott tiocianát-szintek szignifikánsan az endogén humán plazmaszint alatt maradtak. Elimináció 14 A [ C]-remdesivir egyszeri 150 mg-os iv. adagjának alkalmazását követően az adag átlagos teljes visszanyerése 92% volt, amiből a visszanyerés a vizeletben 74%, míg a székletben 18% volt. A vizeletből visszanyert remdesivir-adag nagy része GS-441524 (49%), míg 10%-a remdesivir volt.
Ezek az adatok arra utalnak, hogy a GS-441524 legfontosabb kiválasztási útvonalát a vese-clearance képezi. A remdesivir medián terminális felezési ideje kb. 1 óra, míg a GS-441524 metabolité 27 óra. A remdesivir és metabolitjai farmakokinetikája COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőtteknél A remdesivir és metabolitjai esetében, COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőtteknél mért farmakokinetikai expozíciót a 9. táblázat mutatja be.
9. táblázat: A remdesivir és metabolitjainak (GS-441524 és GS-704277) farmakokinetikai
a
paraméterei többszörös dózis esetén, a remdesivir 100 mg-os adagjának
COVID-19-betegeknél történt intravénás alkalmazását követően
Paraméterek
b Remdesivir GS-441524 GS-704277
Átlag (95%-os CI)
Cmax 1650 (1570; 1730) 85,0 (78,8; 91,7) 128 (118; 139) (ng/ml)
AUCtau 983 (946; 1020) 1410 (1290; 1530) 229 (219; 241) (ng•h/ml)
Ctau ND 38,8 (35,7; 42,2) ND (ng/ml) CI=konfidenciaintervallum; ND=nem detektálható (a dózis beadását követő 24. órában)
- Populációs farmakokinetikai becslések a remdesivir 3 napon át adott 30 perces intravénás infúziójára (GS-US-540-9012
vizsgálat, n=148).
- A geometriai átlag becslései
Egyéb különleges betegcsoportok Nem, rassz, életkor A nem, a rassz és az életkor alapján a remdesivir-expozíció farmakokinetikai különbségeit populációs farmakokinetikai elemzéssel értékelték. A nem és a rassz nem befolyásolta a remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS-704277) farmakokinetikáját. A GS-441524 metabolit esetén a farmakokinetikai expozíció mérsékelten megemelkedett a 60 éves vagy annál idősebb hospitalizált COVID-19-betegeknél, azonban ezeknél a betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Terhesség A CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) vizsgálatban a remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS-704277) esetében mért átlagos expozíció (AUCtau, Cmax és Ctau) hasonló volt a terhes és a fogamzóképes, de nem terhes nőknél. Gyermekek és serdülők Egészséges alanyok, valamint COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatokból származó összevont adatok felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai modelleket alkalmaztak a remdesivirre és keringő metabolitjaira (GS-704277 és GS-441524) vonatkozó farmakokinetikai expozíció előrejelzésére 50, ≥ 28 nap és < 18 év közötti életkorú, ≥ 3 kg testtömegű gyermek és serdülő esetében (GS-US-540-5823 vizsgálat) (10. táblázat). A ≥ 28 nap és < 18 év közötti életkorú, ≥ 3 kg testtömegű betegeknél (1–4. és 8. kohorsz, n = 50) a beadott dózisok mellett az expozícióra (AUCtau, Cmax és Ctau) vonatkozó geometriai átlagok 1–40%-kal magasabbak voltak a remdesivir esetében, 26%-kal alacsonyabb és 4%-kal magasabb értékek között voltak a GS-441524 esetében, és 13%-kal alacsonyabb és 95%-kal magasabb értékek között voltak a GS-704277 esetében, mint a COVID-19-fertőzésben szenvedő felnőtt hospitalizált betegeknél. A különbséget nem tekintették klinikailag relevánsnak. A SBECD segédanyagra vonatkozó plazmaexpozíció a GS-US-540-5823 vizsgálatban beadott dózisok mellett általában hasonló volt minden gyermek és serdülő esetében, és hasonló volt a normál vesefunkciójú felnőttekéhez képest, bár az adatok nagyon korlátozottak.
10. táblázat: A remdesivir egyensúlyi állapotú plazmaszintjének becsült farmakokinetikai
a
paraméterei a GS-441524 és a GS-704277 vizsgálatokban, COVID-19-fertőzésben
szenvedő gyermek, illetve hospitalizált felnőtt betegeknél
Paraméterek Gyermek betegek Felnőtt
b
Átlag 1. kohorsz 8. kohorsz 2. kohorsz 3. kohorsz 4. kohorsz hospitalizált
12-től a 18. 12. életév 28 napos 28 napos 28 napos betegek
életév betöltéséig kortól a 18. kortól a 18. kortól a 18. (N=289)
betöltéséig és legalább életév életév életév
és legalább 40 kg-os betöltéséig betöltéséig betöltéséig
40 kg-os testtömeg és legalább és legalább és legalább
testtömeg esetén 20 kg, de 12 kg, de 3 kg, de
esetén (N=5) legfeljebb legfeljebb legfeljebb
(N=12) 40 kg-os 20 kg-os 12 kg-os
testtömeg testtömeg testtömeg
esetén esetén esetén
(N=12) (N=11) (N=10)
Remdesivir
Cmax (ng/ml) 2220 2440 2990 2570 2460 2160 AUCtau 1450 1430 1990 1940 1500 1420 (h×ng/ml)
GS-441524
Cmax (ng/ml) 85,3 96,5 106 105 120 116 AUCtau 1480 1460 1520 1530 1660 1930 (h×ng/ml) Ctau (ng/ml) 44,1 42,3 44,5 44,3 47,8 55,3
GS-704277
Cmax (ng/ml) 163 219 367 223 267 188 AUCtau 390 351 574 390 390 400 (h×ng/ml) a A farmakokinetikai paramétereket populációs farmakokinetikai modellezéssel szimulálták a remdesivir infúzió 0,5 órás időtartama mellett b Geometriai átlagos becsült értékek. A hospitalizált gyermek és serdülő betegek a GS-US-540-5823 vizsgálatból származtak; a betegek az 1. napon 200 mg-ot kaptak, amit naponta egyszer adott 100 mg remdesivir követett a vizsgálat további napjain (1. és 8. kohorsz) vagy az 1. napon 5 mg/kg dózist kaptak, amit a remdesivir 2,5 mg/kg-os dózisa követett a vizsgálat további napjain (2-4. kohorsz) a kezelés összesen maximum 10 napos időtartamában. A hospitalizált felnőtt betegek a CO-US-540-5844 vizsgálatból származtak (ami egy III. fázisú, randomizált vizsgálat, amely a remdesivir biztonságosságát és vírusellenes aktivitását elemezte súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél); a betegek az
- napon 200 mg-ot kaptak, amit naponta egyszer adott 100 mg remdesivir követett a vizsgálat további napjain (a kezelés
összesen maximum 10 napos időtartamában). Vesekárosodás A remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS–704277) és a nátrium-szulfobutiléter-bétaciklodextrin (SBECD) segédanyag farmakokinetikai tulajdonságait egészséges alanyoknál, enyhe (eGFR 60–89 ml/perc), mérsékelt fokú (eGFR 30–59 ml/perc), súlyos fokú (eGFR 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodialízisben részesülő vagy nem részesülő, végstádiumú vesebetegségben (eGFR <15 ml/perc) szenvedő betegeknél vizsgálták legfeljebb 100 mg remdesivir egyszeri dózisát követően (11. táblázat), valamint egy III. fázisú vizsgálatban, amelyet COVID-19fertőzésben szenvedő, súlyosan károsodott vesefunkciójú (eGFR <30 ml/perc) betegek körében végeztek, akik az 1. napon 200 mg, ezt követően a 2–5. nap között 100 mg remdesevirt kaptak (12. táblázat). A remdesivirre vonatkozó farmakokinetikai expozíciót nem befolyásolta a vesefunkció vagy a remdesivir alkalmazásának időzítése a dialysis szempontjából. Az expozíció a GS-704277 esetében legfeljebb 2,8-szer, a GS-441524 esetén 7,9-szer, az SBECD esetén pedig 20-szor volt magasabb a vesekárosodásban szenvedőknél a normál vesefunkciójú betegekhez képest, ami nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak a korlátozottan rendelkezésre álló biztonságossági adatok alapján. Nincs szükség a remdesivir dózisának módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dializáltakat is.
11. táblázat: Az egyszeri dózisú remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS-704277)
a
farmakokinetikai paramétereinek statisztikai összehasonlítása károsodott
b
vesefunkciójú (enyhe, mérsékelt fokú, súlyos fokú vesekárosodás és ESRD) és
a
normál vesefunkciójú felnőtteknél
30–59 ml / 15–29 ml / <15 ml/perc
perc perc
c 60–89 ml /
GLSM arány N = 10 N = 10
perc
(90%CI) Hemodialízis előtt Hemodialízis Nincs
N = 10
N = 6 után dialízis
N = 6 N = 3
Remdesivir
Cmax 96,0 120 97,1 89,1 (67,1, 118) 113 93.9 (ng/ml) (70,5; 131) (101; 142) (83,3; 113) (79,4; 160) (65,4; 135)
AUCinf 99,5 122 94 79,6 (59,0; 108) 108 88.9 (ó×ng/ml) (75.3; 132) (97,5; 152) (83,0; 107) (71,5; 163) (55,2; 143)
GS-441524
Cmax 107 144 168 227 (172; 299) 307 (221; 426) 300 (ng/ml) (90; 126) (113; 185) (128; 220) (263; 342)
d 119 202 326 787 AUCinf 497 (365; 677) 622 (444; 871) (ó×ng/ml) (97; 147) (157; 262) (239; 446) (649; 953)
GS-704277
Cmax 225 183 127 143 (100; 205) 123 176 (ng/ml) (120; 420) (134; 249) (96,1; 168) (83,6; 180) (119; 261)
AUCinf 139 201 178 218 (161; 295) 206 (142; 297) 281 (ó×ng/ml) (113; 171) (148; 273) (127; 249) (179; 443)
CI = konfidenciaintervallum; GLSM = geometriai legkisebb négyzetek átlaga a Az expozíciót a GS-US-540-9015 vizsgálatból, egy dedikált I. fázisú vesekárosodás-vizsgálatból származó nem kompartmentális elemzés segítségével becsülték meg; legfeljebb 100 mg-os egyszeri dózisokat alkalmaztak; minden vesekárosodásban szenvedő betegre jutott egy hozzá hasonló felnőtt alany, akinek normál vesefunkciója (eGFR≥ 90 ml/perc/1,73m2) volt, azonos nemű és hasonló testtömegindexű (BMI (±20%)) és életkorú (±10 év) volt. A károsodott vesefunkciójú alanyok és a hozzájuk hasonló, normál vesefunkciójú felnőtt alanyok ugyanazt a remdesivir dózist kapták. b Az eGFR-t az „Étrendi módosítások vesebetegségben” egyenlet segítségével számolták ki, és ml/perc/1,73m2-ben adták meg. c Az arányt a teszt (károsodott vesefunkciójú alanyok) és a referencia (normál vesefunkciójú alanyok) PK-paramétereinek összehasonlításához számolták ki. d AUC0-72h a hemodialízisben lévő alanyok esetén.
12. táblázat: A remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS-704277) farmakokinetikai
a
paraméterei a remdesivir (200 mg az 1. napon, ezt követően 2–5. napon napi
100 mg) iv. alkalmazását követően COVID-19-fertőzésben szenvedő és súlyosan
2
károsodott vesefunkciójú (eGFR <30 ml/perc/1,73 m ) felnőtteknél
Paraméter
b Remdesivir GS-441524 GS-704277
Átlag (percentilis, 5., 95.)
Cmax 2090 349 232 (ng/ml) (890; 4360) (72,4; 818) (61,9; 613)
AUCtau 1700 7580 919 (ó×ng/ml) (1030; 2970) (1630; 18600) (509; 1620)
a A remdesivir 5 napig alkalmazott 30 perces iv. infúziójának populációs PK becslése (GS-US-540-5912 vizsgálat, n = 90). b Geometriai átlag becslések.
Májkárosodás A remdesivir és metabolitjai (GS-441524 és GS-704277) farmakokinetikai tulajdonságait egészséges alanyoknál és közepesen súlyos vagy súlyos fokú (Child-Pugh B vagy C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták egyetlen, 100 mg-os remdesivir-dózist követően. A normális májfunkciót mutató alanyokhoz képest a remdesivir és a GS-704277 esetében észlelhető átlagos expozíciós értékek (AUCinf, Cmax) hasonlók voltak közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, és legfeljebb 2,4-szer voltak magasabbak súlyos fokú májkárosodásban; azonban az emelkedést nem tekintették klinikailag jelentősnek. Hospitalizáció A remdesivirre vonatkozó farmakokinetikai expozíció súlyos COVID-19-tüdőgyulladásban szenvedő, kórházi kezelésben részesülő betegeknél általában a kórházi kezelésben nem részesülő betegek expozíciós tartományán belül volt. A GS-704277- és GS-441524-metabolitok szintjei enyhén emelkedtek. Interakciók In vitro: A remdesivir gátolta a CYP3A4-et. Fiziológiai szempontból releváns koncentrációknál (egyensúlyi állapot) a remdesivir vagy annak metabolitjai, a GS-441524 és a GS-704277, nem gátolták a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6 enzimeket. A remdesivir nem időfüggő inhibitora a CYP450enzimeknek. A remdesivir indukálta a CYP1A2-t és potenciálisan a CYP3A4-et, de a CYP2B6-ot nem. Az adatok nem mutatják az UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 vagy 2B7 klinikailag releváns gátlását a remdesivir vagy annak metabolitjai, a GS-441524 és a GS-704277 által. A remdesivir gátolta, metabolitjai azonban nem gátolták az UGT1A1-enzimet. A GS-441524 és GS-704277 esetében csak az UGT1A3-enzim esetében volt detektálható metabolizmus. A remdesivir gátolta az OAT3-at, a MATE1-et, az OCT1-et, az OATP1B1-et és az OATP1B3-at. Fiziológiai szempontból releváns koncentrációknál a remdesivir és metabolitjai nem gátolták a P-gp-t és a BCRP-t (lásd 4.5 pont). In vivo: A remdesivirrel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok alapján nem várhatók klinikai szempontból jelentős gyógyszerkölcsönhatások a CYP1A2-, a CYP3A4- (beleértve a dexametazont is), az UGT1A1-, a MATE1-, az OAT3-, az OCT1-, az OATP1B1- és az OATP1B3-szubsztrátokkal.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Toxikológia A remdesivir intravénás (lassú bolus) alkalmazását követően rézuszmajmoknál és patkányoknál rövid kezelési idő után súlyos vesetoxicitás jelentkezett. A remdesivir hím rézuszmajmoknál 7 napon keresztül napi 5, 10, illetve 20 mg/ttkg-os dózisokban minden dózisszinten az átlagos karbamidnitrogén koncentráció és az átlagos kreatininkoncentráció növekedéséhez, a vesetubulusok atrófiájához, basofiliához és cilinderek képződéséhez, valamint egy állat nem tervezett elhullásához vezetett a 20 mg/ttkg/nap dózisszinten. Patkányoknál legfeljebb 4 héten keresztül történő alkalmazás napi >3 mg/ttkg-os dózisban vesekárosodásra és/vagy funkciózavarra utaló eredményekhez vezetett. A remdesivir túlsúlyban lévő keringő metabolitjára (GS-441524) vonatkozó szisztémás expozíció a humán expozíció 0,1-szerese (majmoknál napi 5 mg/ttkg-os adagban), illetve 0,3-szerese (patkányoknál napi 3 mg/ttkg-os adagban) volt az ajánlott humán dózis (recommended human dose, RHD) esetén, intravénás alkalmazás után.
Karcinogenezis A remdesivir rákkeltő képességének értékelésére hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. Mutagenezis A remdesivir nem mutatott genotoxicitást tesztsorozatokban, beleértve a bakteriális mutagenitási, a humán perifériás lymphocytákkal végzett kromoszómaaberrációs és in vivo patkány-micronucleusteszteket is. Reprodukciós toxicitás Nőstény patkányoknál a corpus luteumok, az implantációs helyek és az életképes embriók számának csökkenése volt megfigyelhető, amikor a remdesivirt nőstény patkányoknál szisztémásan, intravénásan, toxikus (10 mg/ttkg/nap) adagban alkalmazták 14 nappal a párosodás előtt és a fogantatás időpontjában; a túlsúlyban lévő keringő metabolitra (GS-441524) vonatkozó expozíció a humán expozíció 1,3-szerese volt az RHD esetén. Nem figyeltek meg a nőstények reproduktív képességeire (párosodás, termékenység és fogantatás) gyakorolt hatást ennél a dózisnál. Patkányoknál és nyulaknál a remdesivir nem gyakorolt nemkívánatos hatást a magzati fejlődésre, ha vemhes állatoknál alkalmazták a remdesivir túlsúlyban lévő keringő metabolitjának (GS-441524) szisztémás expozíciós szintjén (AUC), amely a humán expozíció legfeljebb 4-szerese volt (RHD esetén). Patkányoknál nem voltak nemkívánatos hatások a születés előtti és utáni fejlődésre a remdesivir túlsúlyban lévő keringő metabolitjának (GS-441524) szisztémás expozíciós szintjén (AUC), amely hasonló volt a humán expozícióhoz (RHD esetén).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin sósav (pH beállításához) (E507) nátrium-hidroxid (pH beállításához) (E524)
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető, illetve kizárólag az ott említett gyógyszerekkel adható be egyidejűleg, ugyanabban az infúziós szerelékben.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Felbontatlan injekciós üvegek 5 év Feloldott és hígított koncentrátum oldatos infúzióhoz A hígított remdesivir-oldat legfeljebb 25 °C-on 24 óráig, vagy hűtőszekrényben (2– 8 °C) legfeljebb 48 óráig tárolandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Nincsenek különleges tárolási előírások. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Víztiszta I-es típusú injekciós üveg elasztomer dugóval, alumínium védőkoronggal és lepattintható kupakkal. Kiszerelés: 1 injekciós üveg
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az infúziós oldatot az alkalmazás napján, aszeptikus körülmények között készítse elő. A remdesivirt meg kell szemlélni, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nincs-e elszíneződve, amennyiben az oldat és a tartály ezt lehetővé teszi. Ha ezek bármelyike megfigyelhető, az oldatot ki kell dobni, és frisset kell előkészíteni. A remdesivirt 19 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani, és 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid injekciós oldattal kell hígítani az intravénás infúziónak 30-120 perc alatt történő beadása előtt. A remdesivir oldatos infúzió készítése Feloldás Vegye ki a szükséges számú egyszer használatos injekciós üveget a tárolóból. Mindegyik injekciós üveg esetében:
- Minden injekciós üveg esetén egy megfelelő méretű fecskendő és tű segítségével, valamint
19 ml injekcióhoz való steril víz hozzáadásával aszeptikusan oldja fel a remdesivir port oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, és helyezze be a tűt az injekciós üveg dugójának közepébe.
- Dobja ki az injekciós üveget, ha a vákuum nem szívja fel az injekcióhoz való steril vizet
az injekciós üvegbe.
| • | Csak injekcióhoz való steril vizet használjon a remdesivir-por feloldásához. |
| • | Azonnal rázza az injekciós üveget – 30 másodpercen keresztül. |
| • | Hagyja az injekciós üveg tartalmát ülepedni 2–3 percig. Víztiszta oldatot kell kapnia. |
| • | Ha az injekciós üveg tartalma nem oldódott fel teljesen, rázza megint az üveget 30 másodpercig, |
majd hagyja a tartalmát ülepedni 2–3 percig. Addig ismételje ezt a műveletet, amíg az injekciós üveg tartalma teljesen feloldódik.
- Vizsgálja meg, hogy a tartály záróeleme hibáktól mentes-e és az oldat nem tartalmaz-e
részecskéket.
- Feloldás után azonnal hígítsa.
Hígítás Meg kell akadályozni a véletlen mikrobiális szennyeződést. Mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószert, illetve bakteriosztatikus anyagot, a végleges parenterális oldat előkészítéséhez aszeptikus módszert kell alkalmazni. Ajánlott elkészítés után azonnal beadni, amennyiben lehetséges. Felnőttek, gyermekek és serdülők (legalább 40 kg-os testtömeg esetén)
- A 13. táblázat segítségével határozza meg, hogy mennyi 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid
injekciós oldatot kell felszívni az infúziós zsákból.
13. táblázat: Javasolt hígítási utasítások — A feloldott remdesivir por oldatos infúzióhoz való
koncentrátum esetében
A használandó 9 mg/ml A 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-
(0,9%-os) nátrium- klorid infúziós zsákból
Remdesivir- klorid infúziós zsák felszívandó és elöntendő A feloldott remdesivir
adag térfogata mennyisége kívánt mennyisége
200 mg 250 ml 40 ml 2 × 20 ml (2 injekciós 100 ml 40 ml 2 × 20 ml üveg) 100 mg 250 ml 20 ml 20 ml (1 injekciós 100 ml 20 ml 20 ml üveg) MEGJEGYZÉS: A 100 ml-t a súlyos folyadékkorlátozással élő, pl. ARDS- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek számára kell fenntartani.
- Egy megfelelő méretű fecskendő és tű segítségével – a 13. táblázatnak megfelelően – szívja fel
a szükséges 9 mg/ml-es nátrium-klorid mennyiségét a zsákból és öntse ki.
- Egy megfelelő méretű fecskendő segítségével szívja fel a feloldott remdesivir oldatának
szükséges mennyiségét a 13. táblázatnak megfelelően. A remdesivir injekciós üvegben maradt, fel nem használt részét ki kell dobni.
| • | Fecskendezze át a feloldott remdesivir oldatmennyiségét a kiválasztott infúziós zsákba. |
| • | Finoman fordítsa meg a zsákot 20-szor, hogy összekeverje a zsákban lévő oldatot. Ne rázza. |
| • | Az elkészített oldat szobahőmérsékleten (20–25 °C) 24 óráig, vagy hűtőszekrényben (2–8 °C) |
tárolva 48 óráig stabil. Gyermekek és serdülők (legalább 4 hetes életkor, legalább 3 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömeg esetén)
- Hígítsa tovább a 100 mg/20 ml (5 mg/ml) remdesivir-koncentrátumot 0,9%-os nátrium-kloriddal
1,25 mg/ml fix koncentrációra.
- Az infúzióhoz szükséges 1,25 mg/ml remdesivir-oldat teljes szükséges infúziós térfogata a
gyermekgyógyászati, testtömegalapú adagolási rendek alapján kerül kiszámításra, amely 5 mg/kg a telítő adaghoz és 2,5 mg/kg minden egyes fenntartó adaghoz.
- A gyermekgyógyászati adagoláshoz 0,9%-os nátrium-klorid kisméretű infúziós tasakjait (pl. 25,
50 vagy 100 ml-es) vagy megfelelő méretű fecskendőt kell használni. Az ajánlott adagot intravénás infúzióban, a dózistól függő teljes térfogatban kell beadni, hogy a remdesivir célkoncentrációja 1,25 mg/ml legyen.
- Az 50 ml-nél kisebb mennyiségek beadásához fecskendő használható.
Az infúzió befejezését követően alkalmazzon átmosást legalább 30 ml 9 mg/ml-es nátrium-kloriddal. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1459/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 03. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 12.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.