Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Verquvo 2,5 mg filmtabletta Verquvo 5 mg filmtabletta Verquvo 10 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Verquvo 2,5 mg filmtabletta 2,5 mg vericiguátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 58,14 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. Verquvo 5 mg filmtabletta 5 mg vericiguátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 55,59 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. Verquvo 10 mg filmtabletta 10 mg vericiguátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 111,15 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta) Verquvo 2,5 mg filmtabletta Kerek, mindkét oldalán domború, fehér, 7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „2.5”, másik oldalán “VC” felirattal. Verquvo 5 mg filmtabletta Kerek, mindkét oldalán domború, barnásvörös, 7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „5”, másik oldalán “VC” felirattal.
Verquvo 10 mg filmtabletta Kerek, mindkét oldalán domború, sárgás-narancssárga, 9 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „10”, másik oldalán “VC” felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Verquvo a tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknek csökkent az ejekciós frakciója, és akiknek állapota egy közelmúltban történt, iv. terápiát igénylő dekompenzációs esemény után stabilizálódott (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A vericiguátot a szívelégtelenség kezelésére alkalmazott egyéb terápiákkal együtt alkalmazzák. A vericiguát alkalmazásának megkezdése előtt gondoskodni kell a volumenstátusz és a diuretikus terápia optimalizálásáról, hogy stabilizálják a betegek állapotát a dekompenzációs esemény után, különösen azoknál a betegeknél, akiknél nagyon magas az N-terminális pro B natriuretikus peptid (NT-proBNP) szintje (lásd 5.1 pont). Az ajánlott kezdő dózis: 5 mg vericiguát napi egyszer. A dózist körülbelül 2 hét elteltével meg kell duplázni – ahogyan azt a beteg tolerálja – a napi egyszeri 10 mg-os céldózis eléréshez. Azoknál a betegeknél, akiknek az előző 4 héten belül tüneteket okozó hypotoniája volt, az ajánlott kezdő dózis 2,5 mg vericiguát napi egyszer. A dózist körülbelül 2 hetenként meg kell duplázni – ahogyan azt a beteg tolerálja – amíg el nem érik a napi egyszeri 10 mg-os fenntartó céldózist. Amennyiben a betegnél tolerálhatósággal kapcsolatos probléma lép fel (tünetekkel jelentkező hypotonia vagy 90 Hgmm alatti szisztolés vérnyomás [SRR]), a vericiguát dózisának átmeneti csökkentése vagy a kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont). A kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása <100 Hgmm (lásd 4.4 pont). Kimaradt dózis Ha kimarad egy dózis bevétele, akkor a lehető leghamarabb pótolni kell, amint eszébe jut a betegnek még azon a napon, amikor egyébként is esedékes lett volna. A betegek nem alkalmazhatnak két dózis vericiguátot ugyanazon a napon. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása olyan betegeknél, akiknek a becsült glomeruláris filtrációs rátája 2 (eGFR) ≥15 ml/perc/1,73 m (nem dializált betegek). A vericiguát-kezelés nem javasolt olyan 2 betegeknek, akiknek az eGFR-értéke <15 ml/perc/1,73 m a kezelés megkezdésekor vagy akiket dializálnak (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A vericiguát-kezelés nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A vericiguát biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Nem klinikai vizsgálatokban a növekvő csontokra kifejtett nemkívánatos hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Verquvo-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A tabletták összetörése Ha a beteg nem tudja lenyelni a tablettákat egészben, lehetőség van arra, hogy a Verquvo tablettákat összetörjék és vízzel elkeverjék közvetlenül a bevétel előtt (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- A szolubilis guanilát-ciklázt (sGC) stimuláló egyéb gyógyszerek, például riociguát egyidejű
alkalmazása (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Tünetekkel jelentkező hypotonia A vericiguát tünetekkel jelentkező hypotoniát válthat ki (lásd 4.8 pont). Nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknek a szisztolés vérnyomás értéke 100 Hgmm alatti volt vagy akiknél tünetekkel jelentkező hypotonia állt fenn a kezelés megkezdésekor. A tünetekkel jelentkező hypotonia lehetőségét figyelembe kell venni betegeknél hypovolaemia, súlyos bal kamrai kiáramlási obstrukció, nyugalmi hypotonia, autonóm működési zavar, hypotonia kórelőzmény, illetve vérnyomáscsökkentők vagy szerves nitrátok egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont) esetén. Amennyiben a betegnél tolerálhatósággal kapcsolatos probléma lép fel (tünetekkel jelentkező hypotonia vagy 90 Hgmm alatti szisztolés vérnyomás), a vericiguát dózisának átmeneti csökkentése vagy a kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). A vericiguát és PDE5-gátlók (például a szildenafil) egyidejű alkalmazását nem tanulmányozták szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, ezért ez nem is javasolt, ugyanis nagyobb lehet a tünetekkel jelentkező hypotonia kockázata (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás 2 Nem vizsgáltak olyan betegeket, akik az eGFR-értéke <15 ml/perc/1,73 m volt a kezelés megkezdésekor vagy akiket dializálnak, ezért a vericiguát-kezelés számukra nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás Nem vizsgáltak súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket, ezért a vericiguát-kezelés számukra nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes
laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások A vericiguát egyidejű alkalmazása hemodinamikai hatású hatóanyagokkal nem járt az additívnál nagyobb hatással (lásd 4.4 és 5.1 pont). Emellett a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél alkalmazott egyéb gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazott vericiguát körülbelül 1-2 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés vérnyomást (lásd 4.8 pont). A szolubilis guanilát-ciklázt (sGC) stimuláló egyéb szerek A Verquvo ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik szolubilis guanilát-ciklázt (sGC) stimuláló egyéb szereket, például riociguátot is alkalmaznak egyidejűleg (lásd 4.3 pont). PDE5-inhibitorok Szildenafil egyszeri dózisainak (25, 50 vagy 100 mg) hozzáadása a vericiguát napi egyszer alkalmazott, többszöri dózisaihoz (10 mg) egészséges önkénteseknél az ülő helyzetben mért vérnyomás (RR) további, legfeljebb 5,4 Hgmm-es csökkenésével járt (szisztolés/diasztolés RR, artériás középnyomás [mean arterial pressure, MAP]) az önmagában alkalmazott vericiguáthoz képest. Nem figyeltek meg dózisfüggő tendenciát a szildenafil különböző dózisaival. Az együttes alkalmazás egyik gyógyszer expozíciójára (AUC és Cmax) sem fejtett ki klinikailag releváns hatást. A vericiguát és a PDE5-gátlók (például a szildenafil) egyidejű alkalmazását nem tanulmányozták szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, ezért ez nem is javasolt náluk a tünetekkel jelentkező hypotonia lehetséges nagyobb kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Acetilszalicilsav A vericiguát egyszeri (15 mg) dózisának alkalmazása egészséges önkénteseknél nem befolyásolta az acetilszalicilsav (500 mg) vérzési időre vagy vérlemezke-aggregációra kifejtett hatását. A vérzési idő vagy a vérlemezke-aggregáció nem változott az önmagában alkalmazott (15 mg) vericiguát-kezelés hatására. Az acetilszalicilsavval történő együttes alkalmazás a vericiguát expozíciójára (AUC és Cmax) kifejtett klinikailag releváns hatással nem járt. Warfarin A vericiguát többszöri dózisainak (10 mg) napi egyszeri alkalmazása egészséges önkénteseknél nem befolyásolta a warfarin egyszeri dózisának (25 mg) protrombinidőre, valamint a II., VII. és X. faktorokra kifejtett hatását. Az együttes alkalmazás egyik gyógyszer expozíciójára (AUC és Cmax) sem fejtett ki klinikailag releváns hatást. Kombináció szakubitril/valzartánnal Vericiguát többszöri dózisainak (2,5 mg) hozzáadása szakubitril/valzartán többszöri dózisaihoz (97/103 mg) az egészséges önkénteseknél nem eredményezett az ülő helyzetben mért vérnyomásra kifejtett többlet hatást, mint az önmagában alkalmazott szakubitril/valzartán. Az együttes alkalmazás egyik gyógyszer expozíciójára (AUC és Cmax) sem fejtett ki klinikailag releváns hatást. Szerves nitrátok A vericiguát többszöri adagjának, majd napi 10 mg-ra megemelt egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása nem változtatta meg szignifikánsan a rövid és hosszú hatástartamú nitrátok (nitroglicerin spray és izoszorbid-mononitrát [ISMN]) ülő helyzetben mért vérnyomásra kifejtett hatásait
koszorúérbetegségben szenvedő betegeknél. Szívelégtelenségben szenvedő betegek jól tolerálták a rövid hatástartamú nitrátok egyidejű alkalmazását. Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a vericiguát és a hosszú hatástartamú nitrátok egyidejű alkalmazásáról szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások A vericiguát számos útvonalon ürül ki az emberi szervezetből. A fő útvonal az UGT1A9 és UGT1A1 általi glükuronidáció, és a vericiguát nem befolyásolja más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). UGT1A9- és -1A1-gátlók UGT1A9 és az UGT1A1 metabolizálja a vericiguátot. Ezeknek az UGT-knek az inhibitorai fokozott vericiguát-expoziciót eredményezhetnek. A vericiguát és mefenaminsav (gyenge vagy közepes UGT1A9-gátló) együttes alkalmazásakor nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a vericiguát expozíciójára. Mivel az UGT1A9 vagy a kombinált UGT1A9 és -1A1 erős gátlását – a hozzáférhető inhibitorok hiányában – nem vizsgálták klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokban, ezért az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás klinikai következménye jelenleg nem ismert. Egyidejűleg alkalmazás a gyomor pH-értékét növelő gyógyszerekkel A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerekkel, például protonpumpa-gátlókkal (omeprazol), H2receptor-blokkolókkal vagy antacidokkal (alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid) végzett egyidejű kezelés nem befolyásolta a vericiguát expozícióját, amikor a vericiguátot az utasításoknak megfelelően, étkezés közben alkalmazták a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Nincsenek szignifikáns kölcsönhatások A vericiguát egy vagy több eliminációs útvonalát befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem fejt ki klinikailag releváns hatást a vericiguát farmakokinetikájára. Nem észleltek a vericiguát expozíciójára kifejtett, klinikailag jelentős hatást, amikor a vericiguátot ketokonazollal (több útvonalon ható CYP- és transzportergátló), vagy rifampicinnel (több útvonalon ható UGT-, CYP- és transzporterinduktor) együtt alkalmazták. Nem észleltek a midazolám (CYP3A-szubsztrát) vagy a digoxin (P-gp-szubsztrát) expozíciójára kifejtett, klinikailag jelentős hatást vericiguát együttes alkalmazása esetén.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A vericiguát terhes nőknél való alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a vericiguátot nem szabad alkalmazni terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nincsenek információk arról, hogy a vericiguát megjelenik-e a humán anyatejben, milyen hatásokat fejt ki az anyatejjel táplált újszülöttre vagy a tejtermelésre. A vericiguát megjelenik szoptató patkányok tejében. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve fennálló kockázat nem zárható ki. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják vagy el sem kezdik a vericiguátkezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok a vericiguát humán termékenységre kifejtett hatásáról. Egy hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatban nem mutatták ki a vericiguát termékenységre gyakorolt károsító hatását (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A vericiguát kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetéskor és gépkezeléskor szem előtt kell tartani, hogy esetenként szédülés fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A vericiguát-kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatás a hypotonia volt (16,4%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A vericiguát biztonságosságát egy III. fázisú vizsgálatban (VICTORIA) értékelték, amelyben összesen 2519 beteget kezeltek vericiguáttal (legfeljebb napi egyszeri 10 mg dózisokkal) (lásd 5.1 pont). A vericiguát-expozíció átlagos időtartama 1 év, maximális időtartama 2,6 év volt. A vericiguát klinikai vizsgálataiban jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be a MedDRA szervrendszeri besorolás és a gyakoriság szerint. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).
1. táblázat: Mellékhatások
MedDRA Nagyon gyakori Gyakori
szervrendszeri
besorolás
Vérképzőszervi és Anaemia
nyirokrendszeri
betegségek és tünetek
Idegrendszeri Szédülés
betegségek és tünetek Fejfájás
Érbetegségek és tünetek Hypotonia
Emésztőrendszeri Hányinger
betegségek és tünetek Dyspepsia
Hányás Gastro-oesophageális refluxbetegség Kiválasztott mellékhatások ismertetése Hypotonia A VICTORIA vizsgálatban a szisztolés vérnyomás átlagosan körülbelül 1-2 Hgmm-rel nagyobb mértékben csökkent a vericiguátot kapó betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. A VICTORIA vizsgálatban a vericiguáttal kezelt betegek 16,4%-ánál számoltak be hypotoniáról, míg ez az arány 14,9% volt a placebóval kezelt betegek körében. Ebbe beletartozik az orthostaticus hypotonia is, amelyről a vericiguáttal kezelt betegek 1,3%-ánál számoltak be, szemben a placebóval kezelt betegek 1,0%-ához képest. Tünetekkel jelentkező hypotoniáról a vericiguáttal kezelt betegek 9,1%ánál és a placebóval kezelt betegek 7,9%-ánál számoltak be; ez a vericiguáttal kezelt betegek 1,2%-
ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 1,5%-ánál minősült súlyos nemkívánatos eseménynek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A vericiguát túladagolása hypotoniához vezethet. Szükség esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. Ez a gyógyszer nagy mértékben kötődik fehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel el lehet távolítani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, szívbetegségben alkalmazott egyéb értágítók, ATC kód: C01DX22 Hatásmechanizmus A vericiguát egy szolubilis guanilát-ciklázt (sGC) stimuláló szer. Szívelégtelenségben károsodik a nitrogén-monoxid (NO) szintézise és csökken a nitrogén-monoxid receptorának, az sGC-nek az aktivitása. Az sGC-ből származó ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) hiánya hozzájárul a myocardialis és vascularis működés zavarához. A vericiguát helyreállítja az NO-sGC-cGMP jelátviteli út viszonylagos hiányát azzal, hogy közvetlenül stimulálja az sGC-t az NO-tól függetlenül és azzal szinergizálva; ezáltal megnöveli az intracellularis cGMP szintjét, amely javíthatja a myocardialis és vascularis funkciót egyaránt. Farmakodinámiás hatások A vericiguát farmakodinámiás hatásai konzisztensek egy sGC-stimuláló hatásmódjával, amely simaizom-relaxációt és vazodilatációt eredményez. Egy 12 hetes, placebokontrollos dóziskereső vizsgálatban (SOCRATES-REDUCED) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a vericiguát dózisfüggő módon csökkentette az NT-proBNPszintet ([N-terminális pro B nátriuretikus peptid], a szívelégtelenség egyik biomarkere) a placebóhoz képest, amikor a szokásos kezelés kiegészítéseként alkalmazták. A VICTORIA vizsgálatban az NTproBNP becsült csökkenése a kiinduláshoz képest a 32. héten nagyobb volt a vericiguátot kapó betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd: klinikai hatásosság és biztonságosság). A szív elektrofiziológiája Egy stabil állapotú, koszorúérbetegségben szenvedő betegekkel végzett, célzott QT-vizsgálatban 10 mg vericiguát alkalmazása dinamikus egyensúlyi állapotban nem nyújtotta meg a QT-intervallumot klinikailag releváns mértékben, vagyis a QTcF-intervallum maximális átlagos megnyúlása nem haladta meg a 6 ms-ot (a 90%-os CI felső határa <10 ms).
Klinikai hatásosság és biztonságosság A vericiguát biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, kettős vak, eseményvezérelt, multicentrikus vizsgálatban (VICTORIA) tanulmányozták, amelyben a vericiguátot hasonlították össze placebóval 5050 felnőtt, tünetekkel járó szívelégtelenségben (NYHA II–IV. osztály) szenvedő betegnél, akiknek a bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) nem érte el a 45%-ot egy, a szívelégtelenség (HF) súlyosbodásával kapcsolatos eseményt követően. A krónikus szívelégtelenség súlyosbodásával kapcsolatos esemény meghatározása a következő volt: szívelégtelenség miatti kórházi felvétel a randomizálás előtti 6 hónapon belül, vagy pedig járóbeteg-ellátásban iv. diuretikumok alkalmazása a randomizálás előtti 3 hónapon belül. A betegeket a vericiguáttal legfeljebb napi egyszeri 10 mg-os fenntartó céldózissal, vagy ennek megfelelő placebóval kezelték a szívelégtelenség elleni egyéb terápiákkal kombinációban. A kezelést napi egyszeri 2,5 mg vericiguáttal kezdték, amelyet körülbelül 2 hetes időközönként napi egyszeri 5 mg-ra, majd 10 mg-ra emeltek, ahogyan azt a beteg tolerálta. Körül 1 év után a vericiguáttal kezelt betegek 89%-a és a placebóval kezelt betegek 91%-a kapta a 10 mg-os céldózist a szívelégtelenség elleni egyéb terápiák mellett. Az elsődleges végpont a cardiovascularis (CV) halálozás vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció alkotta összetett végpont első eseményéig eltelt idő volt. Az elsődleges végpont medián követési ideje 11 hónap volt. A vericiguátot kapó betegeket átlagosan 1 évig és legfeljebb 2,6 évig kezelték. A vizsgált populáció átlagéletkora 67 év volt, összesen 1596 vericiguáttal kezelt beteg (63%) volt 65 éves vagy idősebb, és 783 vericiguáttal kezelt beteg (31%) volt 75 éves vagy idősebb. A randomizáláskor a betegek 58,9%-a tartozott a NYHA II. osztályba; 39,7%-a a NYHA III. osztályba; 1,3%-a pedig a NYHA IV. osztályba. Az LVEF átlaga 28,9% volt; a betegek körülbelül felénél volt az LVEF <30% és a betegek 14,3%-ánál volt az LVEF 40% és 45% között. A kórelőzményekben a leggyakrabban jelentett állapotok – a szívelégtelenséget leszámítva – a következők voltak: hypertonia (79%), koszorúérbetegség (58%), hyperlipidaemia (57%), diabetes mellitus (47%), pitvarfibrilláció 2 (45%) és myocardialis infarctus (42%). A randomizáláskor az átlagos eGFR-érték 62 ml/perc/1,73 m 2 2 volt (a betegek 88%-ánál volt >30 ml/perc/1,73 m ; a betegek 10%-ánál volt ≤30 ml/perc/1,73 m ). A VICTORIA vizsgálat betegeinek 67%-át vonták be a szívelégtelenség miatti hospitalizációt követő 3 hónapon belül; 17%-ukat a szívelégtelenség miatti hospitalizációt követő 3–6 hónapon belül, 16%ukat pedig a járóbeteg-ellátásban, iv. diuretikumokkal végzett kezelés utáni 3 hónapon belül. Az NTproBNP medián szintje 2816 pg/ml volt a randomizáláskor. Kiinduláskor a betegek több mint 99%-a részesült szívelégtelenség elleni egyéb terápiákban, amelyek a következőket tartalmazták: béta-blokkolók (93%), angiotenzin-konvertálóenzim- (ACE) gátlók vagy angiotenzin-II-receptorblokkolók (ARB) (73%), mineralokortikoid-receptor-antagonisták (MRA) (70%), egy angiotenzinreceptor- és neprilizingátló kombinációja (ARNI) (15%), ivabradin (6%), beültethető defibrillátorok (28%) és kétkamrai szívritmusszabályozók (15%). A betegek 91%-át kettő vagy több szívelégtelenség elleni gyógyszerrel kezelték (béta-blokkoló, bármilyen renin-angiotenzinrendszer [RAS] gátló vagy MRA) és 60%-ukat mindhárommal kezelték. A betegek 3%-a kapott nátrium-glükóz-kotranszporter-2 (SGLT2) gátlót. A vericiguát hatékonyabbnak bizonyult, mint a placebo a CV halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatának csökkentése tekintetében az esemény bekövetkezéséig eltelt idő elemzése alapján. A vizsgálat során az éves abszolút kockázatcsökkenés (absolute risk reduction, ARR) 4,2% volt vericiguát mellett a placebóhoz képest. Vagyis 24 beteget kellene kezelni átlagosan 1 évig ahhoz, hogy meg lehessen előzni 1 elsődleges végponti eseményt. A kezelés hatása tükröződött a CV halálozás, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, vagy a bármilyen okú halálozás kockázatának csökkenésében, valamint a szívelégtelenség miatti hospitalizáció összesített számának csökkenésében (lásd a 2. táblázatot és az 1. ábrát).
2. táblázat: A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, az azt alkotó komponensekre és a
másodlagos végpontokra
Vericiguát Placebo Kezelések
N=2526 N=2524 összehasonlítása
n (%) n (%) Kockázatarány (95%-os
1 1 2
[Éves % ] [Éves % ] CI)
[Egy évre vetített
4
ARR %]
Elsődleges végpont
A CV halálozás vagy 897 (35,5) 972 (38,5) 0,90 (0,82, 0,98) 3 szívelégtelenség miatti [33,6] [37,8] p = 0,019 hospitalizáció alkotta [4,2] 5 összetett végpont CV halálozás 206 (8,2) 225 (8,9) Szívelégtelenség miatti 691 (27,4) 747 (29,6) hospitalizáció
Másodlagos végpontok
CV halálozás 414 (16,4) 441 (17,5) 0,93 (0,81, 1,06) [12,9] [13,9] Szívelégtelenség miatti 691 (27,4) 747 (29,6) 0,90 (0,81, 1,00) hospitalizáció [25,9] [29,1] Az összhalálozás vagy 957 (37,9) 1032 (40,9) 0,90 (0,83, 0,98) szívelégtelenség miatti [35,9] [40,1] hospitalizáció alkotta 5 összetett végpont 6 A szívelégtelenség miatti 1223 1336 0,91 (0,84, 0,99) hospitalizációk összesített [38,3] [42,4] száma (első és ismétlődő) 1 Az eseménnyel érintett betegek összesített száma 100 kockázatnak kitett betegévre vetítve. 2 Cox-féle arányos hazárdmodellből származó kockázatarány (vericiguát a placebo ellenében) és konfidenciaintervallum. 3 A logrank-próbából. A p-érték csak a kockázatarányra vonatkozik, az egy évre vetített ARR-re nem. 4 Egy évre vetített abszolút kockázatcsökkenés, az éves % különbségeként számolva (placebovericiguát). 5 Több eseménnyel is érintett betegeknél csak az összetett végponthoz hozzájáruló első eseményt számolják. 6 Andersen–Gill-féle modellből származó kockázatarány (vericiguát a placebo ellenében) és konfidenciaintervallum. N=Betegek száma a beválasztás szerinti (Intent-to-treat, ITT) populációban; n=eseményt mutató betegek száma.
1. ábra: Az elsődleges összetett végpont Kaplan–Meier-görbéje: a CV halálozás vagy
szívelégtelenség miatti hospitalizáció első bekövetkezéséig eltelt idő Kumulatív incidencia-arány
| Vericiguát ---------Placebo | ||
| HR (95%-os CI) 0,90 (0,82, 0,98) p = 0,019 |
A randomizálás óta eltelt hónapok
Kockázatnak kitett résztvevők száma
Vericiguát 2526 2099 1621 1154 826 577 348 125 1 0 Placebo 2524 2053 1555 1097 772 559 324 110 0 0 Demográfiai jellemzők, kiindulási betegségjellemzők és a kiinduláskor együttesen alkalmazott gyógyszerek széles körét vizsgálták meg arra vonatkozóan, hogy hogyan befolyásolják a terápiás kimeneteleket. Az elsődleges összetett végpont eredményei általánosságban véve konzisztensek voltak az alcsoportoknál. A kiválasztott, előre meghatározott alcsoportelemzések eredményeit a 2. ábra mutatja be.
2. ábra: Elsődleges összetett végpont (a CV halálozás vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció
első bekövetkezéséig eltelt idő) – az előre meghatározott elemzésekhez kiválasztott alcsoportok
A teljes Vericiguát Placebo Kockázatarány
populáció %-a n (%) n (%) (95%-os CI)
NT-proBNP kiinduláskor, kvartilisek szerint (pg/ml)
Q1 (≤1556) 23,8 128 (21,4) 161 (26,7) 0,78 (0,62; 0,99) Q2 (>1556 - ≤2816) 23,8 165 (26,9) 201 (34,1) 0,73 (0,60; 0,90) Q3 (>2816 - ≤5314) 23,7 213 (36,3) 257 (41,9) 0,82 (0,69; 0,99) Q4 (>5314) 23,8 355 (57,6) 302 (51,6) 1,16 (0,99; 1,35)
Ejekciós frakció szűréskor
1. csoport
<35 % 68,6 637 (36,9) 703 (40,4) 0,88 (0,79; 0,97) ≥35 % 31,1 255 (32,2) 265 (34,0) 0,96 (0,81; 1,14)
Ejekciós frakció szűréskor
2. csoport
<40 % 85,5 773 (35,8) 851 (39,4) 0,88 (0,80; 0,97) ≥40 % 14,3 119 (33,2) 117 (32,3) 1,05 (0,81; 1,36)
2
eGFR kiinduláskor (ml/perc/1,73 m ))
≤30 10,0 143 (55,2) 128 (51,8) 1,06 (0,83; 1,34) >30 - ≤60 41,9 392 (37,2) 455 (42,8) 0,84 (0,73; 0,96) >60 46,2 346 (29,8) 372 (31,7) 0,92 (0,80; 1,07)
1. korcsoport (év)
<65 37,1 290 (31,3) 348 (36,7) 0,81 (0,70; 0,95) ≥65 62,9 607 (37,9) 624 (39,6) 0,94 (0,84; 1,06)
2. korcsoport (év)
<75 69,0 579 (33,3) 669 (38,4) 0,84 (0,75; 0,94) ≥75 31,0 318 (40,5) 303 (38,7) 1,04 (0,88; 1,21)
Összesen 100,0 897 (35,5) 972 (38,5) 0,90 (0,82; 0,98) 0,5 1 2 Vericiguát <– Előny –> Placebo A nagyon magas NT-proBNP szinttel rendelkező betegek állapotát nem biztos, hogy teljesen lehetséges stabilizálni, és a volumenstátusz, valamint diuretikus terápia további optimalizálása szükséges (lásd 4.1 és 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Verquvo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a bal kamrai elégtelenség kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Általános bevezetés A vericiguát időfüggő farmakokinetikával rendelkezik, amely étkezés közben történő bevétel esetén kis- vagy közepes mértékben változik. A farmakokinetika dózisarányos egészséges önkénteseknél és némileg elmarad a dózisarányosságtól szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A vericiguát legfeljebb 155-171% közötti mértékben felhalmozódik a plazmában és körülbelül 6 nap után éri el a dinamikus egyensúlyi állapotot. A vericiguát átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban mért populáció farmakokinetikai paramétereit – szívelégtelenségben szenvedő betegeknél – a 3. táblázat foglalja össze. Dinamikus egyensúlyi állapotban az expozíció mértéke a becslések szerint kb. 20%-kal magasabb a szívelégtelenségben szenvedőknél, mint az egészséges önkénteseknél.
3. táblázat: A vericiguát (2,5 mg, 5 mg, 10 mg) plazma farmakokinetikai (PK) paramétereinek
populációs farmakokinetikai modellen alapuló mértani átlaga (CV%), dinamikus egyensúlyi
állapotban, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (N=2321)
PK paraméterek 2,5 mg 5 mg 10 mg
Cmax (µg/l) 120 (29,0) 201 (29,0) 350 (29,0) AUC (µg•h/l) 2 300 (33,9) 3 850 (33,9) 6 680 (33,9) Felszívódás A vericiguát abszolút biohasznosulása étkezés közben történő bevétel esetében magas (93%). A vízben eloszlatott, összetört tablettaként, szájon át bevett vericiguát biohasznosulása (AUC) és plazma csúcskoncentrációja (Cmax) hasonlóak a tabletta egészben történő bevételekor mért értékekhez (lásd 4.2 pont). Az étel hatása A vericiguát alkalmazásakor a magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés a csúcskoncentráció kialakulásásig eltelt időt a körülbelül 1 óráról (éhomi) körülbelül 4 órára (telt gyomrú) növeli; csökkenti a PK-variabilitást, valamint megnöveli a vericiguát expozícióját 19%-kal (AUC) és 9%-kal (Cmax) az 5 mg-os tabletta esetében, valamint 44%-kal (AUC) és 41%-kal (Cmax) a 10 mg-os tabletta esetében, az éhomi állapothoz képest. Hasonló eredményeket kaptak, amikor a vericiguátot alacsony zsírtartalmú, magas szénhidráttartalmú étellel együtt adagolták. Ennélfogva a Verquvo-t étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A vericiguát átlagos dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata egészséges önkénteseknél körülbelül 44 l. A vericiguát körülbelül 98%-ban kötődik plazmafehérjékhez, a főként a szérumalbuminhoz. A vericiguát plazmafehérje-kötődése nem változik meg vese- vagy májkárosodás esetén. Biotranszformáció A vericiguát fő biotranszformációs útvonala a glükuronidáció, amelynek során farmakológiailag inaktív N-glükuronid képződik; ez a gyógyszerrel összefüggő fő komponens a plazmában, ami a teljes gyógyszerrel összefüggő AUC 72%-át teszi ki, míg a kiindulási vegyület, a vericiguát a teljes gyógyszerrel összefüggő AUC 28%-át teszi ki. Az N-glükuronidációt elsősorban az UGT1A9, valamint az UGT1A1 katalizálja. A CYP-mediálta metabolizmus kis jelentőségű clearance-útvonal (<5%). Az UGT-vel kapcsolatos genetikai polimorfizmus lehetséges hatását nem vizsgálták, tekintettel a vericiguát esetében megfigyelhető egyéni eltérések kis, vagy közepes voltára (lásd 3. táblázat). A vericiguát titrálása mérsékeli az expozícióban a lehetséges változások klinikai hatását (lásd 4.2 pont).
Elimináció A vericiguát clearance-e csekély (1,6 l/h egészséges önkénteseknél). Felezési ideje körülbelül 20 óra egészséges önkénteseknél és 30 óra szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Egészséges 14 önkénteseknél a C-vel jelölt vericiguát alkalmazását követően a dózis körülbelül 53%-a ürült ki a vizelettel (elsősorban N-glükuronid formájában), míg a dózis 45%-a a széklettel ürült (elsősorban vericiguát formájában, valószínűleg azért, mert az N-glükuronid epébe történő kiválasztása után a bél mikroflórája visszahidrolizálja azt vericiguáttá). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az egyidejűleg fennálló, dialízist nem igénylő, enyhe vagy közepesen súlyos, valamint súlyos vesekárosodás esetén a vericiguát átlagos expozíciója (AUC) sorrendben 5%-kal, 13%-kal és 20%-kal nőtt a normál veseműködésű betegekéhez viszonyítva. Ezek az expozícióban megfigyelt különbségek klinikailag nem relevánsak. A vericiguát farmakokinetikáját 2 nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az eGRF <15 ml/perc/1,73 m a kezelés megkezdésekor, vagy akiknél dialízist végeznek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Egy célzott klinikai farmakológiai vizsgálatban enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő, de egyéb szempontból egészséges résztvevőknél – egyetlen dózis után – sorrendben 8%-kal, 73%-kal és 143%-kal magasabb volt a vericiguát átlagos expozíciója (nem kötött vericiguát AUCérték, testtömegre normalizálva) az egészséges kontroll résztvevőkhöz viszonyítva. A vesekárosodás vericiguát átlagos expozíciójára kifejtett hatására vonatkozóan – a célzott klinikai farmakológiai vizsgálat és a szívelégtelenségben szenvedő betegek elemzése közötti – látszólagos eltérés vélhetően a vizsgálatok kialakításának és méretének különbségeiből ered. Májkárosodás Nem figyeltek meg jelentős emelkedést az expozícióban (nem kötött vericiguát AUC-érték) enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh A) betegeknél, amikor a vericiguát átlagos expozíciója 21%kal magasabb volt, mint a normális májfunkcióval rendelkező, egészséges önkénteseknél. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B) betegeknél a vericiguát átlagos expozíciója hozzávetőlegesen 47%-kal magasabb volt a normális májfunkcióval rendelkező, egészséges önkéntesekéhez képest. A vericiguát farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C) betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az életkor, a testtömeg, a nem, az etnikai hovatartozás, a rassz és az NT-proBNP kiindulási értékének hatásai Egy vericiguátra vonatkozó, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett, integrált populációs farmakokinetikai elemzés alapján sem az életkor (23–98 év), sem a testtömeg, sem a nem, sem az etnikai hovatartozás, sem a rassz, sem pedig az NT-proBNP kiindulási értéke nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a vericiguát farmakokinetikájára (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Még nem végeztek vizsgálatokat a vericiguáttal gyermekeknél és serdülőknél. A gyógyszerinterakciók in vitro vizsgálata A vericiguát az UGT1A9, valamint az UGT1A1 szubsztrátja (lásd 4.5 pont). In vitro vizsgálatok alapján sem a vericiguát, sem az N-glükuronidja klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a legfontosabb CYP-izoenzimek (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4) vagy UGT-izoenzimek (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, és 2B7) működését, illetve nem indukálja a CYP1A2-et, 2B6-ot és 3A4-et. A vericiguát a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-protein (breast cancer resistance protein, BCRP) transzporterek szubsztrátja, ugyanakkor nem szubsztrátja az organikus-kation-
transzporternek (OCT1) vagy az organikus-anion-transzportáló polipeptideknek (OATP1B1, OATP1B3). A vericiguát és az N-glükuronidja klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolnak gyógyszertranszportereket, beleértve a következőket: P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2K. Összességében ezek az adatok alapján nem valószínű, hogy a vericiguát alkalmazása befolyásolná azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek szubsztrátjai ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint férfi és női termékenységi – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban a toxikológiai profilt a fokozott farmakodinámiás hatáshoz kapcsolódó másodlagos hatások jellemezték. A simaizom-relaxációhoz kapcsolódó hemodinámiás és gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg minden vizsgált fajnál. Serdülő, gyorsan növekvő patkányoknál a csontokra kifejtett reverzibilis hatásokat: az epifízis fuga hipertrófiáját és hyperostosist, valamint a metaphysealis és a diaphysealis csont átépülését figyelték meg. Ezeket a hatásokat nem észlelték a vericiguát felnőtt patkányoknál és majdnem kifejlett kutyáknál történő tartós alkalmazását követően. Egy vemhes patkányokkal végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a vericiguát átjut a placentán keresztül a magzatba. Egy vemhes patkányokkal végzett fejlődéstani-toxicitási vizsgálatban, amelynek során az organogenezis idején – a 10 mg-os, maximális dózishoz tartozó humán expozíció legalább 21‑szeresének megfelelő dózisban (a nem kötött vericiguát AUC-értéke alapján) – vericiguátot alkalmaztak szájon át, nem észleltek a fejlődésre kifejtett toxicitást. Nyulaknál késői vetélést és felszívódást figyeltek meg olyan, az anyára nézve toxikus dózisoknál, amelyek ≥6‑szorosan meghaladták a maximálisan javasolt humán dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíciót. Egy patkányokkal végzett pre-/postnatalis toxicitási vizsgálatban az anya számára toxikus dózisok csökkentették az utód testtömegének gyarapodását, ami enyhén késleltette a metszőfogak kibújását, valamint a vagina megnyílásának enyhe késedelmét figyelték meg a maximálisan javasolt humán dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíció körülbelül ≥21-szeresénél. A halvaszületések emelkedett incidenciáját és az utódok csökkent túlélését, valamint a balano-preputialis separatio késését figyelték meg a maximálisan javasolt humán dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíció 49-szeresénél.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz 2910 laktóz-monohidrát magnézium-sztearát nátrium-laurilszulfát
Filmbevonat hipromellóz 2910 talkum titán-dioxid (E 171) vörös vas-oxid (E 172) (csak a Verquvo 5 mg filmtablettában) sárga vas-oxid (E 172) (csak a Verquvo 10 mg filmtablettában)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PVDC/Alumínium fólia buborékcsomagolások, 14, 28 vagy 98 filmtablettát tartalmazó dobozokban, vagy adagonként perforált buborékcsomagolások 10 × 1 vagy 100 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozokban. PP/Alumínium fólia buborékcsomagolások, 14, 28 vagy 98 filmtablettát tartalmazó dobozokban, vagy adagonként perforált buborékcsomagolások 10 × 1 vagy 100 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozokban. Csavaros PP kupakkal ellátott, 100 filmtablettát tartalmazó HDPE tartályok. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bayer AG 51368 Leverkusen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Verquvo 2,5 mg filmtabletta EU/1/21/1561/001–011 Verquvo 5 mg filmtabletta EU/1/21/1561/012–022
Verquvo 10 mg filmtabletta EU/1/21/1561/023–033
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. július 16
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.