1. A GYÓGYSZER NEVE
VPRIV 400 egység por oldatos infúzióhoz.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
400 egység* velagluceráz-alfát** tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldást követően az oldat milliliterenként 100 egység velagluceráz-alfát tartalmaz. *A meghatározás szerint egy egységnyi enzim az az enzimmennyiség, amely 37°C-on percenként egy mikromólnyi para-nitrofenil-β-D-glükopiranozid p-nitrofenollá történő átalakításához szükséges. **HT-1080 humán fibroblaszt sejtvonalon rekombináns DNS-technológiával állítják elő. Ismert hatású segédanyag 12,15 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy csaknem fehér színű por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A VPRIV az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek hosszú távú enzimpótló terápiájára javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A VPRIV a Gaucher-kórban szenvedő betegek kezelésében tapasztalt orvos felügyelete mellett alkalmazható. Adagolás Az ajánlott dózis kéthetente adott 60 egység/ttkg. A dózis a terápiás célok elérésétől és fenntartásától függően egyénenként módosítható. Klinikai vizsgálatokban minden második héten alkalmazott, 15 és 60 egység/ttkg közötti dózisokat értékeltek. A 60 egység/ttkg-nál nagyobb dózisokat nem vizsgálták. Az aktuálisan imigluceráz enzimpótló terápiával kezelt, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek átállíthatók VPRIV-re, azonos dózissal és gyakorisággal. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Idős betegeknél ugyanaz a dózistartomány (15-60 egység/ttkg) alkalmazható, mint más felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek A velagluceráz-alfa farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságaival kapcsolatos jelenlegi ismereteink szerint vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek A velagluceráz-alfa farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságaival kapcsolatos jelenlegi ismereteink szerint májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokban a velagluceráz-alfával kezelt 94 beteg közül 20 (21%) gyermek- és serdülőkorú volt (4–17 év). A gyermek és serdülő, valamint a felnőtt betegeknél kapott hatásossági és biztonságossági profil hasonló volt (további információkért lásd az 5.1 pontot). A gyermekeknél és serdülőknél, a beteg vagy a beteg gondozója által végzett otthoni infúziókra vonatkozó adatok nagyon korlátozottak. A velagluceráz-alfa 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás infúzióként való alkalmazásra. 60 perces intravénás infúzióban alkalmazandó. A gyógyszert 0,2 vagy 0,22 µm pórusátmérőjű szűrőn keresztül kell beadni. Az egészségügyi szakember által végzett otthoni beadás, vagy az otthoni önbeadás (vagyis a beteg gondozója vagy a beteg saját maga általi beadás) megfontolható olyan betegeknél, akik legalább három infúziót kaptak már, és az infúziókat jól tolerálták. Az otthoni infúzió bevezetésére vonatkozó döntést a kezelőorvos értékelése után és az ő javaslatára lehet meghozni. Az önbeadást a kezelőorvosnak különösen szorosan ellenőriznie kell, és egy felelős felnőtt személy jelenlétében kell végezni. A kezelőorvosnak meg kell győződnie arról, hogy a velagluceráz-alfa beadását otthon végző személy megfelelő oktatást kapott. A dózisnak és az infúziós sebességnek az otthoni alkalmazás során állandónak kell lennie, és ezek a kezelőorvos felügyelete nélkül nem módosíthatók. A velaglucerázalfa beadásakor azonnal rendelkezésre kell állnia megfelelő orvosi ellátásnak, beleértve a sürgősségi beavatkozásokra megfelelően képzett személyzetet is. Amennyiben anaphylaxiás vagy egyéb akut reakciók lépnek fel, azonnal abba kell hagyni az infúzió beadását, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni (lásd 4.4 pont). Lehetséges, hogy a további infúziókat egészségügyi intézményi környezetben kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos allergiás reakció.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Túlérzékenység A klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiának megfelelő tünetekről számoltak be a betegeknél. A túlérzékenységi reakciók többsége általában az infúzió beadását követő 12 órán belül jelentkezik. A leggyakrabban jelentett túlérzékenységi tünetek közé tartozott a hányinger, bőrkiütés, dyspnoe, hátfájás, mellkasi diszkomfort (beleértve a mellkasi szorító érzést is), urticaria, arthralgia és fejfájás. Infúzióval összefüggő reakciók Az infúzióval összefüggő reakciónak a velagluceráz-alfa infúzió megkezdése után 24 órán belül fellépő bármilyen gyógyszermellékhatást tekintjük. A klinikai vizsgálatokban kezelt betegeknél a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reactions, IRR) voltak. Az IRR gyakran túlérzékenységi reakció formájában jelentkezik. A leggyakrabban jelentett túlérzékenységi tünetek közé tartozik a hányinger, bőrkiütés, dyspnoe, hátfájás, mellkasi diszkomfort (beleértve a mellkasi szorító érzést is), urticaria, arthralgia és fejfájás. Klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követően anaphylaxiának megfelelő tünetekről számoltak be a betegeknél. A túlérzékenységi reakciókat kísérő tüneteken kívül az IRR-k jelentkezhetnek fáradtság, szédülés, láz, vérnyomás-emelkedés, pruritus, homályos látás vagy hányás formájában. A korábban nem kezelt betegeknél az infúzióval összefüggő reakciók többsége a kezelés első hat hónapjában fordult elő. Az infúzióval összefüggő reakciók – a túlérzékenységi reakciókat is beleértve – megelőzése és kezelése Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése a reakció súlyosságától függ, beleértve a következőket: az infúzió sebességének csökkentése, gyógyszeres kezelés, így például antihisztaminokkal, antipiretikumokkal és/vagy kortikoszteroidokkal, és/vagy a kezelés leállítása, majd folytatása hosszabb beadási idővel. A túlérzékenységi reakciók – köztük az anaphylaxia – kockázata miatt a velagluceráz-alfa beadásakor azonnal rendelkezésre kell állnia megfelelő orvosi ellátásnak, beleértve a megfelelően képzett személyzetet is, a sürgősségi beavatkozások esetére. Amennyiben anaphylaxiás vagy egyéb akut reakciók lépnek fel a kórházban vagy otthon, azonnal abba kell hagyni az infúzió beadását, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél otthon anaphylaxia lép fel, megfontolandó a kezelés kórházban történő folytatása. A kezelés óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akiknél a velagluceráz-alfával vagy egyéb enzimpótló terápiával szemben túlérzékenységi tünetek jelentkeztek. Az antihisztaminokkal és/vagy kortikoszteroidokkal végzett premedikáció meggátolhatja a tünetek kialakulását azokban az esetekben, amelyekben szükséges volt a tüneti kezelés. Immunogenitás A velagluceráz-alfa alkalmazásakor az antitestek képződése kapcsolatba hozható az infúzióval összefüggő reakciók kialakulásával, beleértve az allergiás típusú túlérzékenységi reakciókat. A forgalomba hozatali engedélyhez szükséges klinikai vizsgálatokban a 94 beteg közül egynél (1%) alakultak ki IgG-típusú ellenanyagok a velagluceráz-alfával szemben. Ennél a betegnél megállapítást nyert, hogy az ellenanyagok az in vitro vizsgálatban semlegesítő hatásúnak bizonyultak. Egyik betegnél sem alakultak ki IgE ellenanyagok a velagluceráz-alfával szemben. Forgalomba hozatalt követő fázis A forgalomba hozatalt követő kiterjesztett vizsgálat során egy betegnél IgG ellenanyagok alakultak ki a VPRIV ellen. Ezen kívül a forgalomba hozatalt követően néhány esetben neutralizáló antitest pozitivitásról és a hatás hiányáról számoltak be.
Ha az orvos a hatás elmaradását/elvesztését gyanítja, amely összefüggésben állhat az antitestképződéssel, az orvos belátása szerint antitestvizsgálatot végezhet. Az antitestvizsgálatok kérvényezésére vonatkozó további információkról tájékozódjon a medinfoEMEA@takeda.com e-mail címen keresztül. Nátrium Ez a gyógyszer 12,15 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g maximális nátriumbevitel 0,6%-ának.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Azok a betegek, akik Gaucher-kórban szenvednek és teherbe esnek, a terhesség és a gyermekágy ideje alatt időszakosan a betegség aktivitásának fokozódását észlelhetik. Azoknál a Gaucher-kórban szenvedő nőknél, akik terhességet kívánnak vállalni előny-kockázat értékelést kell végezni. Terhesség A velagluceráz-alfa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében. A megfelelő egyénre szabott terápia beállításához a terhesség és a Gaucher-kór klinikai tüneteinek szoros ellenőrzése szükséges. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Nem áll rendelkezésre elegendő információ arra vonatkozóan, hogy a velagluceráz-alfa vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A velagluceráz a béta-glukocerebrozidáz szintetikus formája, mely utóbbi az anyatej normál alkotóeleme. Az enzim egyéb formáira irányuló vizsgálatok az anyatejben az enzim nagyon alacsony szintjét mutatták ki. A VPRIV alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Állatkísérletek nem mutattak ki károsodott fertilitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A VPRIV nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban a betegeknél a legsúlyosabb mellékhatások a túlérzékenységi reakciók (2,1%) voltak.
A leggyakoribb mellékhatások az infúzióval összefüggő reakciók (39,4%) voltak. Az infúzióval összefüggő reakciók leggyakrabban megfigyelt tünetek a következők voltak: fejfájás, szédülés, hypotonia, hypertonia, hányinger, fáradtság/gyengeség, láz/hőemelkedés (további információkért lásd 4.4 pont). Az egyetlen mellékhatás, amely a kezelés megszakítását tette szükségessé, az infúzióval összefüggő reakció volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Azokat a mellékhatásokat, amelyek I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél fordultak elő az
- táblázatban kerültek felsorolásra. Az adatok szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint
kerülnek ismertetésre a MedDRA meghatározások alapján. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A VPRIV alkalmazásakor I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél jelentett
gyógyszermellékhatások
Mellékhatás
Szervrendszerenkénti
csoportosítás
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
Immunrendszeri túlérzékenységi reakciók betegségek és tünetek (beletartoznak az allergiás dermatitis és az anaphylaxiás*/anaphylactoid reakciók is) Idegrendszeri betegségek fejfájás, szédülés és tünetek Szembetegségek és homályos látás* szemészeti tünetek Szívbetegségek és a tachycardia szívvel kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, mellkasi dyspnoe* és mediastinalis betegségek és tünetek Érbetegségek és tünetek hypertonia, hypotonia, kipirulás Emésztőrendszeri hasi fájdalom/ hányinger hányás* betegségek és tünetek gyomortáji fájdalom A bőr és a bőr alatti kiütés, urticaria, pruritus* szövet betegségei és tünetei A csont- és csontfájdalom, izomrendszer, valamint a arthralgia, hátfájás kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az infúzióval mellkasi diszkomfort* alkalmazás helyén összefüggő reakció, fellépő reakciók gyengeség/fáradtság, láz/hőemelkedés Laboratóriumi és egyéb az aktivált parciális vizsgálatok eredményei tromboplasztinidő meghosszabbodása, semlegesítő hatású antitestek jelenléte *A forgalomba hozatal utáni beszámolókban jelentett mellékhatások
Kiválasztott mellékhatások leírása Hányás Néhány esetben a hányás súlyos és erős lehet. A hányás leggyakrabban az infúzió beadása során, valamint az infúziót követő 24 órában jelentkezik. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) A VPRIV biztonságossági profilja 65 éves és idősebb betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során hasonló volt az egyéb felnőtt betegek esetében megfigyelthez. Gyermekek és serdülők A 4 és 17 év közötti gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatokban a VPRIV biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt betegeknél kapott profilhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a velagluceráz-alfa túladagolásával kapcsolatban. A túladagolás legtöbb esetében nem figyeltek meg további mellékhatásokat. Véletlen vagy szándékolt túladagolás esetén azonban a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, illetve tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Antidotum nem áll rendelkezésre. A klinikai vizsgálatokban a velagluceráz-alfa legnagyobb adagja 60 egység/ttkg volt (lásd 4.4 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek, ATC kód: A16AB10. A Gaucher-kór a GBA gén mutációja okozta autoszomális recesszív betegség, amely egy lizoszomális enzim, a béta-glükocerebrozidáz hiányhoz vezet. Ez az enzimhiány a glükocerebrozid felhalmozódását okozza, elsősorban a makrofág sejtekben, ami habos sejtek vagy „Gaucher-sejtek” kialakulásához vezet. Ebben a lizoszomális tárolási betegségben (lysosomal storage disorder, LSD) a klinikai jellemzők a Gaucher-sejtek májban, lépben, csontvelőben, csontvázban, tüdőben való felhalmozódására utalnak. A glükocerebrozid májban és lépben való felhalmozódása szervmegnagyobbodáshoz vezet. A csontok érintettsége vázrendszeri rendellenességekhez és elváltozásokhoz, valamint csontfájdalom krízisekhez vezet. A csontvelőben lévő lerakodások, valamint a lép szekvesztrációja klinikailag jelentős anaemiához és thrombocytopeniához vezetnek. A VPRIV hatóanyaga a velagluceráz-alfa, amelyet gén aktivációs technológiával állítanak elő humán sejtvonalon. A velagluceráz-alfa egy glükoprotein. A monomer körülbelül 63 kDa, 497 aminosavból áll, és aminosav szekvenciája ugyanaz, mint a természetes humán enzimé, a glükocerebrozidázé. Öt lehetséges N-kötődésű glikozilációs hely létezik, amelyből négy már foglalt. A velagluceráz-alfát úgy
fejlesztették ki, hogy többnyire magas-mannóz típusú glikánokat tartalmazzon, amelyek a mannózreceptoron keresztül megkönnyítik az enzim bejutását a fagocita célsejtekbe. A velagluceráz-alfa pótolja vagy helyettesíti a béta-glükocerebrozidázt, azt az enzimet, amely katalizálja a glükocerebrozid glükózzá és keramiddá történő hidrolízisét a lizoszomában, és így csökkenti a felhalmozódott glükocerebrozid mennyiségét és korrigálja a Gaucher-kór patofiziológiáját. A velagluceráz-alfa az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél növeli a hemoglobin-koncentrációt és a thrombocytaszámot, illetve csökkenti a máj- és léptérfogatot. A 025EXT és 034-es vizsgálatban otthoni kezelést biztosítottak a betegek számára. A 025EXT vizsgálatban a 10 beteg közül heten legalább egyszer otthoni kezelésben részesültek a 60 hónapos kezelés alatt. A 034-es vizsgálatban a 40 beteg közül 25 legalább egyszer otthoni kezelésben részesült a 12 hónapos kezelés alatt. Klinikai hatásosság, biztonságosság Korábban nem kezelt betegeken végzett vizsgálatok A 025-ös vizsgálat 9 hónapos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben 12 felnőtt (18 év feletti) beteg vett részt, akik korábban nem részesültek enzimpótló kezelésben (a meghatározás szerint a vizsgálatba való belépés előtti legalább 12 hónapban nem részesültek enzimpótló kezelésben). Az első három betegnél a velagluceráz-alfát kezdetben dózis-növeléssel alkalmazták (15, 30, 60 egység/ttkg), míg a fennmaradó kilenc betegnél a kezelést 60 egység/ttkg dózissal kezdték. A kiinduláshoz képest, a velagluceráz-alfa kezelés megkezdésétől számítva a hemoglobin-koncentrációban és thrombocytaszámban már a 3. hónapban, illetve a máj- és léptérfogatban a 6. és 9. hónapban klinikailag jelentős javulás mutatkozott. A 025-ös vizsgálatot befejező tíz beteg részt vett a nyílt kiterjesztett vizsgálatban is (025EXT), akik közül nyolcan befejezték a vizsgálatot. Legalább 12 hónapos folyamatos velagluceráz-alfa-kezelés után minden beteg alkalmasnak bizonyult arra, hogy a velagluceráz-alfa dózist lépésenként 60 egység/ttkg-ról 30 egység/ttkg-ra csökkentsék, miután sikerült az I. típusú Gaucher-kórban alkalmazott enzimpótló kezelés négy, „1 éves” terápiás célja közül legalább kettőt elérni. A betegek 84 hónapig (7 év) kéthetente 30 és 60 egység/ttkg közötti velagluceráz-alfa dózist kaptak (medián dózis: 35 egység/ttkg). A kezelés során folyamatosan tartós klinikai hatás mutatkozott, amint az a hemoglobin-koncentráció és a thrombocytaszám javulása, valamint a máj- és léptérfogat csökkenése alapján megfigyelhető. Az 57. hónapra a 8 beteg közül 8 betegnél sikerült elérni az MR-vizsgálattal meghatározott lumbalis gerinc csontvelő terhelési pontszám (Bone Marrow Burden, BMB score) legalább kétpontos csökkenését. A lumbalis gerinc és a combnyakcsont csontsűrűséget leíró (BMD, Bone Mineral Density) Z-pontszámának átlagában javulást figyeltek meg a kiindulási értékhez képest a lumbalis gerinc esetében 24 hónap (0,4; 95%-os CI: 0,1; 0,7), a combnyak esetében pedig 33 hónap elteltével (0,4; 95%-os CI 0,2; 0,6). Hét évnyi kezelés után a Z-pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés 0,7 (95%-os CI 0,4; 1,0) volt a lumbalis gerinc, és 0,5 (95%-os CI 0,2; 0,7) a combnyak esetében. Egy beteget sem soroltak súlyosabb állapotra jellemző WHO csontsűrűségi kategóriába, mint a vizsgálat megkezdésekor. A 032-es vizsgálat 12 hónapos, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportokon végzett hatásossági vizsgálat volt, amelybe 25, 4 éves és annál idősebb, enzimpótló kezelésben korábban nem részesült beteget vontak be (a meghatározás szerint a vizsgálatba való belépés előtti legalább 30 hónapban nem részesültek enzimpótló kezelésben). A betegeknél előfeltétel volt a Gaucher-kórral összefüggő anaemia és thrombocytopénia vagy szervmegnagyobbodás. A betegeket véletlen besorolással vagy a kéthetente 45 egység/ttkg velagluceráz-alfa dózissal (N = 13), vagy a 60 egység/ttkg velagluceráz-alfa dózissal (N = 12) kezelt csoportba sorolták.
A velagluceráz-alfa kéthetente intravénásan 60 egység/ttkg dózisban történő alkalmazásának hatására a vizsgálat megkezdéséhez képest klinikailag jelentős emelkedés mutatható ki a 9 hemoglobin-koncentrációban (+2,4 g/dl) és thrombocytaszámban (+50,9 × 10/l). Ebben a csoportban a májtérfogat a normális méret 1,46-szorosáról 1,22-szorosára (17%-os átlagos csökkenés), míg a léptérfogat a normális méret 14,0-szereséről 5,75-szorosára csökkent (50%-os átlagos csökkenés). A vizsgálat megkezdéséhez képest szintén jelentős emelkedés volt tapasztalható a 45 egység/ttkg 9 dózissal kezelt csoportban a hemoglobin-koncentráció (+2,4 g/dl) és thrombocytaszám (+40,9 × 10 /l) tekintetében. Ebben a csoportban a májtérfogat a normális méret 1,40-szereséről 1,24-szorosára (6%-os átlagos csökkenés), míg a léptérfogat a normális méret 14,5-szereséről 9,50-szeresére csökkent (40%-os átlagos csökkenés). A 039-es vizsgálat 9 hónapos, randomizált, kettős vak, non-inferioritási, kontrollként (aktív összehasonlítható szer) imiglucerázt alkalmazó, párhuzamos csoportokon végzett hatásossági vizsgálat volt, amelybe 34, 4 éves és annál idősebb, enzimpótló kezelésben korábban nem részesült beteget vontak be (a meghatározás szerint a vizsgálatba való belépés előtti legalább 12 hónapban nem részesültek enzimpótló kezelésben). A betegeknél előfeltétel volt a Gaucher-kórral összefüggő anaemia és thrombocytopénia vagy szervmegnagyobbodás. A betegeket véletlen besorolással vagy a kéthetente 60 egység/ttkg velagluceráz-alfa dózissal (N = 17), vagy a 60 egység/ttkg imigluceráz-dózissal (N = 17) kezelt csoportba sorolták. A vizsgálat megkezdéséhez képest a hemoglobin-koncentráció átlagos abszolút növekedése 1,624 g/dl (± 0,223 SE) volt a 9 hónapos velagluceráz-alfa-kezelés után. A hemoglobin-koncentráció említett növekedéséről bebizonyosodott, hogy klinikailag és statisztikailag nem marad el az imigluceráz esetében megfigyelttől (a vizsgálat megkezdése és a 9. hónap között a kezelésnek tulajdonítható átlagos különbség [velagluceráz-alfa – imigluceráz]: 0,135 g/dl). Nincs statisztikailag szignifikáns különbség a velagluceráz-alfa és az imigluceráz kezelési csoportok között a thrombocytaszám, illetve a máj- és léptérfogat változás tekintetében a 9 hónapos velagluceráz-alfa-kezelés után, valamint az első hemoglobin válaszig eltelt idő tekintetében (a meghatározás szerint a vizsgálat megkezdésekor mérthez viszonyított 1 g/dl-es növekedés). Az imigluceráz-kezelésről VPRIV-re átállított betegeken végzett vizsgálatok A 034-es vizsgálat 12 hónapos, nyílt elrendezésű, biztonságossági vizsgálat volt, amelybe 40, legalább 30 egymást követő hónapig 15 és 60 egység/ttkg közötti imigluceráz-dózissal kezelt 4 éves és annál idősebb beteget vontak be. A betegeknek stabil imigluceráz-dózissal végzett kezelésben kellett részesülniük a vizsgálatba való beválasztás előtti legalább hat hónapban. A velagluceráz-alfa-kezelést azonos egységszámmal és adagolással végezték, mint az imigluceráz-kezelést. A hemoglobin-koncentrációt és thrombocytaszámot a vizsgálat megkezdésétől tapasztalt változás alapján értékelték, amely a meghatározás szerint a beteg imigluceráz-kezelésének befejezése volt. Az imiglucerázról a velagluceráz-alfára átállított betegeknél a hemoglobin-koncentrációt és thrombocytaszámot terápiás szinten tartották a 12 hónapos kezelés során. A 058-as vizsgálat egy nyílt elrendezésű, klinikai biztonságossági vizsgálat volt, amelyet 211 beteg bevonásával végeztek, akik közül 205 beteget korábban már kezeltek imiglucerázzal, 6 beteg nem részesült korábbi kezelésben és 57 beteg volt 65 éves vagy idősebb (56/57 beteget imiglucerázról állítottak át velagluceráz-alfára). Az imiglucerázól átállított betegek minden második héten kaptak velagluceráz-alfa-infúziót az imiglucerázzal megegyező számú egységet tartalmazó dózisban, a 15-60 egység/ttkg tartományban. Az imigluceráz 15 egység/ttkg-nál kisebb dózisáról átállított betegek 15 egység/ttkg velagluceráz-alfát kaptak. A korábban imiglucerázzal kezelt betegeknek beadott velagluceráz-alfa infúziók számának medián értéke 8 volt, a kezelés időtartamának medián értéke pedig 15,1 hét. Ezeknél a betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a többi klinikai vizsgálat során megfigyelthez. A 163 értékelt beteg közül csak egynél alakultak ki anti-velagluceráz-alfa antitestek a vizsgálat során.
A korábban imiglucerázzal kezelt betegeknél az átlagos hemoglobin-koncentráció és a thrombocytaszám a vizsgálat folyamán mindvégig a referencia-tartományokon belül maradt. A 044-es vizsgálat kiterjesztése Összesen 95 olyan beteget (73 felnőttet és 22 gyermeket), akik részt vettek a 032, 034 és 039-es vizsgálatban, a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba sorolták be és velagluceráz-alfával kezelték őket. 57 beteg még nem részesült korábban ilyen kezelésben. Minden beteg legalább 2 éven át részesült enzimpótló terápiában, és átlagosan 4,5 (min. 2,3, max. 5,8) éven keresztül követték őket. Ebben a vizsgálatban a hemoglobin-koncentráció, a thrombocytaszám, a májtérfogat és a léptérfogat értékeinek összegzése a terápia 24 hónapját követően történt azoknál a betegeknél, akik korábban még nem részesültek ilyen kezelésben. Az eredményeket a 2. táblázat ismerteti.
2. táblázat. Eredmények 24. hónap – változás az a kiindulási értékhez képest –
044-es vizsgálat ITT populáció
Klinikai paraméterek Teljes Imiglucerázzal Hosszútávú
velagluceráz-alfa 9 hónapig, majd imigluceráz-kezelésről
csoport (N=39) velagluceráz-alfával velagluceráz-alfa-
- 15 hónapig kezelt kezelésre átállított
A kiindulási betegek (N=16) betegek (N=38)
értékhez - -
viszonyított A kiindulási értékhez A kiindulási értékhez
átlagos változás viszonyított átlagos viszonyított átlagos
(95%-os CI) változás változás (95%-os CI)
(95%-os CI)
Hemoglobin 2,75 2,00 -0,05 koncentráció (g/dl) (2,28; 3,22) (1,25; 2,75) (-0,34; 0,25) Thrombocytaszám 87,85 160,94 9,03 9 (×10 /l) (72,69; 103,00) (117,22; 204,66) (-2,60; 20,66) Normalizált májtérfogat* -1,21 -1,69 -0,03 (TT %) (-1,50; -0,91 ) (-2,16; -1,21) (-0,10; 0,05) Normalizált léptérfogat* -2,66 -3,63 -0,11 § (TT %) (-3,50; -1,82) (-7,25; -0,02) (-0,19; -0,03) § Kizárja a splenectomián átesett betegeket. N=30, 6 és 34 a fenti 3 csoportra nézve. *A máj- és a léptérfogat a testtömeg százalékaként normalizált. A normál lépet a testtömeg 0,2%aként, míg a normál májat a testtömeg 2,5%-aként definiált. Megjegyzés: Az időszakosan hiányzó adatok esetén imputálást alkalmaztak. Ebben a vizsgálatban a BMD-t a lumbalis gerinc és a combnyak ásványianyag-sűrűségét kettős energiájú röntgen-abszorpciometriával mérték. A korábban nem kezelt, 31 felnőtt beteg közül azoknál, akik velagluceráz-alfa-kezelésben részesültek, a lumbalis gerinc átlagos BMD Z-pont száma a vizsgálat megkezdésekor -1,820 (95%-os CI: -2,21, -1,43) volt, és a kezelés megkezdésétől a velagluceráz-alfa-kezelés következő 24 hónapjában 0,62-vel (95%-os CI: 0,39, 0,84) emelkedett. Hasonló eredményeket tapasztaltak azoknál az előzőleg nem kezelt betegeknél, akik 9 hónapos imigluceráz-kezelést követően részesültek 15 hónapon át tartó velagluceráz-alfa-kezelésben. Azoknál a betegeknél, akiknél a hosszú távú imigluceráz-kezelést velagluceráz-alfára váltották, a lumbalis gerinc ásványianyag-sűrűsége a 24. hónapig fennmaradt. Ezzel szemben a combnyak ásványianyagsűrűségét illetően nem tapasztaltak jelentős változást. Gyermekek és serdülők esetén (4 és 17 éves kor közötti betegeket vizsgálva) a 60 hónapos kezelés alatt az átlagos testmagasság Z-pontszámának emelkedését tapasztalták a teljes, előzőleg nem kezelt betegpopulációban. Ez a velagluceráz-alfa-kezelés hosszirányú növekedésre gyakorolt jótékony hatására utal. 48 hónapon keresztül hasonló terápiás hatásokat észleltek azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik a 9 hónapos imigluceráz-kezelést követően velagluceráz-alfát kaptak. A 034-es vizsgálatban a hosszú távú imigluceráz-kezelésről velagluceráz-alfára átállított gyermekeknél
és serdülőknél nagyobb volt a kiindulási átlagos testmagasság Z-pontszám, és az átlagos testmagasság Z-pontszámuk stabil maradt. A kezelésnek a hemoglobinra, a thrombocytaszámra, a szervek térfogatára, a csont ásványianyag-sűrűségére és a magasságra gyakorolt hatásai a vizsgálat végéig fennmaradtak. 402-es vizsgálat A 402-es vizsgálat egy IV. fázisú, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálat volt a VPRIV csontot érintő kóros elváltozásokra kifejtett hatásának értékelésére 21, kezelésben még nem részesült, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt résztvevőnél. Az elsődleges hatásossági elemzést 16 résztvevőnél végezték el, akik 24 hónapos VPRIV-kezelést teljesítettek; a medián életkoruk 46 év volt a kiinduláskor, és a kiinduláskor BMD Z-pontszámuk átlaga (szórás) –1,93 (0,876). Ebben a vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a DXA-módszerrel meghatározott LS BMD Z-pontszám kiindulási és 24 hónapnál mért értékének különbsége volt. Az elsődleges hatásossági végpontban trendszerű javulást figyeltek meg [az LS BMD Z-pontszám kiindulási és 24 hónapnál mért értékének átlagos különbsége (szórás) 0,17 (0,394), 95%-os CI: –0,04, 0,38]; azonban a hatás nem volt statisztikailag szignifikáns (p-érték: 0,1077). 1 éves kezelés után a VPRIVnek nem volt releváns hatása az LS BMD Z-pontszámra. A másodlagos végpontok [beválasztás szerinti (ITT) populáció: OC (megfigyelt esetek)] hasonlóak voltak a korábbi vizsgálatokhoz, lásd az alábbi 3. táblázatot.
3. táblázat: Az SHP-GCB-402 vizsgálat másodlagos végpontjai – Kiindulási átlag (szórás),
átlagos változás a kiindulástól a 24. hónapig, 95%-os CI
Klinikai paraméter Kiindulás, átlag Átlagos változás a kiindulástól a
(szórás) 24. hónapig [95%-os CI]
Csontvelő terhelési (BMB) 7,8 (2,61) –3,0 pontszám (n=13) [–4,4; –1,6] Hemoglobin koncentráció (g/dl) 13,1 (1,30) 0,90 (n=18) [0,29; 1,51] 9 Thrombocytaszám (× 10 /l) 135,3 (47,94) 69,16 (n=16) [40,67; 97,64] Normalizált májtérfogat 2,8 (0,59) –0,45 (testtömeg% (n=15) [–0,67; –0,22] Normalizált léptérfogat 1,0 (0,86) –0,56 (testtömeg%) (n=15) [–0,97; –0,15] CI = konfidenciaintervallum A biztonságossági profil szintén konzisztens volt a korábbi vizsgálatok adataival; nem figyeltek meg újabb biztonságossági aggályokat. Gyermekek és serdülők A 4–17 éves korcsoportban történő alkalmazást felnőtt- és gyermek vagy serdülő [94-ből 20 (21%)] betegeknél végzett kontrollos vizsgálatokból származó bizonyítékok támasztják alá. A gyermek és serdülő valamint a felnőtt betegeknél kapott hatásossági és biztonságossági profil hasonló volt. A vizsgálat lehetővé tette a kétéves és annál idősebb betegek bevonását, és a hatásossági és biztonságossági profil várhatóan hasonló lesz kétéves korig. Ennek ellenére négy évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. A testmagasságra vonatkozó hatásokat a 044-es vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont, A 044-es vizsgálat kiterjesztése). A HGT-GCB-068 jelű, I/II. fázisú vizsgálatot a velagluceráz-alfa enzimpótló kezelés hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végezték III. típusú Gaucher-kórban szenvedő, kezelésben korábban nem részesült gyermekeknél és serdülőknél. Ez egy multicentrikus, nyílt elrendezésű
vizsgálat volt, melynek során 12 hónapon át minden második héten 60 NE/ttkg velagluceráz-alfát adtak intravénás infúzió formájában 6 (a bevonás időpontjában 2-17 éves) betegnek, akiknél III. típusú Gaucher-kór igazolt diagnózisa állt fenn. Ebben a kis esetszámú, feltáró jellegű vizsgálatban az intravénás velagluceráz-alfa III. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél tapasztalt nem idegrendszeri hatásossági eredmények és biztonságossági profil konzisztens volt az I. típusú Gaucher-kórban szenvedőknél megfigyelttel. A vizsgálat során – egy beteget kivéve – nem tapasztalták a III. típusú Gaucher-kór idegrendszeri tüneteinek jelentős mértékű javulását. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a VPRIV vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől II. típusú Gaucher-kór indikációban (lásd 4.2 pontot a gyermekek és serdülők esetén történő alkalmazásra vonatkozó információkért).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő férfi- és nőbetegek között nem voltak szembeötlő farmakokinetikai különbségek. A farmakokinetikai vizsgálatokban részt vevő alanyok egyike sem volt pozitív anti-velagluceráz-alfa antitestekre a farmakokinetikai értékelések napjain. Ezért nem lehetett értékelni az antitestválasznak által a velagluceráz-alfa farmakokinetikai profiljára gyakorolt hatást. Felszívódás A velagluceráz-alfa szérumkoncentrációja gyorsan emelkedett a 60 perces infúzió beadásának első 20 percében, majd egyenletessé vált, míg a Cmax-ot jellemzően az infúzió megkezdése után 40-60 perc alatt érték el. Az infúzió befejezése után a velagluceráz-alfa szérumkoncentrációja gyorsan csökkent monofázisos vagy bifázisos módon, 5 és 12 perc közötti átlagos t1/2-vel a 15, 30, 45 és 60 egység/ttkg dózis esetében. Eloszlás A velagluceráz-alfa majdnem lineáris (vagyis elsőrendű) farmakokinetikai profilt mutatott, a Cmax és az AUC hozzávetőleg arányosan nőtt a dózissal a 15-60 egység/ttkg tartományban. Dinamikus egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat a testtömeg körülbelül 10%-a volt. A velagluceráz-alfa szérumból történő magas clearance-e (átlagosan 6,7–7,6 ml/perc/ttkg) összhangban van azzal, hogy a makrofágok gyorsan felveszik a velagluceráz-alfát a mannóz receptorokon keresztül. Elimináció A gyermekeknél és serdülőknél (n = 7, életkor szélső értékek:4–17 év) a velagluceráz-alfa clearance a felnőtt betegek (n = 15, életkor szélső értékek: 19–62 év) clearance-értékeinek megfelelő tartományában mozgott.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható (lásd 4.6 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
szacharóz nátrium-citrát-dihidrát (E331) citromsav-monohidrát (E330) poliszorbát 20
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. A feloldott és hígított oldatos infúzió: A készítmény kémiai és fizikai stabilitását 2 °C – 8 °C-on, fénytől védve 24 órán át igazoltan megőrzi. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtt történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. A tárolási idő 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten nem haladhatja meg a 24 órát.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás, hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Gumidugóval (fluoro-gyantával bevont butil gumi), egyrészes védőlappal és lepattintható (ún. flip-off) kupakkal ellátott 20 ml-es injekciós üvegben (I. típusú üveg). Csomagonként 1, 5 és 25 injekciós üveg. Minden injekciós üveg 400 egység oldatos infúzióhoz való port tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A VPRIV-et fel kell oldani és hígítani kell, és csak intravénás infúzióban alkalmazható. Kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál, és 0,2 vagy 0,22 µm-es szűrőn keresztül alkalmazható. Aszeptikus eljárást kell alkalmazni. A VPRIV elkészítését az alábbiak szerint kell elvégezni: 1. A feloldandó mennyiséget tartalmazó injekciós üvegek számát a beteg testtömege és a felírt dózis alapján kell megállapítani. 2. A szükséges számú injekciós üveget vegye ki a hűtőszekrényből. A 400 egységet tartalmazó injekciós üveg tartalmát oldja fel 4,3 ml steril, injekcióhoz való vízzel.
3. Feloldás közben finoman keverje az injekciós üveget. Az injekciós üveget nem szabad rázni. Minden injekciós üveg 4,0 ml (100 egység/ml) kivehető mennyiséget tartalmaz. 4. A további hígítás előtt vizsgálja meg az injekciós üvegben lévő oldatot. Az oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak, és színtelennek kell lennie. Ha elszíneződés vagy idegen részecskék észlelhetők benne, az oldat nem használható fel. 5. A számított gyógyszermennyiséget szívja fel a megfelelő számú injekciós üvegből, majd a teljes szükséges mennyiséget hígítsa fel 100 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldattal. Finoman keverje a hígított oldatot. Nem szabad rázni. Az infúzió beadását a feloldás időpontjától számított 24 órán belül meg kell kezdeni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/10/646/002 EU/1/10/646/005 EU/1/10/646/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. augusztus 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. július 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.