Vyloy 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vyloy 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Vyloy 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vyloy 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg zolbetuximabot tartalmaz injekciós üvegenként. Vyloy 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 300 mg zolbetuximabot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 20 mg zolbetuximabot tartalmaz milliliterenként. A zolbetuximabot kínaihörcsög-ovariumsejtekben állítják elő rekombináns-DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyag A koncentrátum 0,21 mg poliszporbát 80-at tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér színű liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vyloy fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinálva lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis, vagy metasztatikus, HER2-negatív, a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén kialakult adenocarcinoma elsővonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a tumor Claudin (CLDN) 18.2-pozitív (lásd 4.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell felírnia, megkezdenie és felügyelnie. A túlérzékenységi reakciók és/vagy anaphylaxiás reakciók kezeléséhez szükséges erőforrásoknak rendelkezésre kell állniuk.

Betegek kiválasztása A kezelésre alkalmas betegeknek CLDN18.2-pozitív tumorstátusszal kell rendelkezniük, amely definíció szerint azt jelenti, hogy immunhisztokémiai festéssel a tumorsejtek ≥ 75%-ának kell közepesen erős vagy erős membrán-CLDN18-expressziót mutatniuk, és amit CE-jelöléssel ellátott, az adott célra kifejlesztett IVD (in vitro diagnosztikai eszköz) használatával értékelnek. Ha CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, egyéb validált tesztet kell használni. Adagolás Az alkalmazás előtt Ha a beteg hányingert és/vagy hányást tapasztal a zolbetuximab alkalmazása előtt, a tüneteket az első infúzió beadását megelőzően ≤ 1-es fokozatúra kell mérsékelni. A betegeknél a zolbetuximab minden egyes infúziója előtt hányáscsillapítók (pl. NK-1-receptorantagonisták és 5-HT3-receptor-antagonisták, valamint a javallatoknak megfelelően egyéb gyógyszerek) kombinációjával végzett premedikáció alkalmazandó. A hányinger és a hányás kezelése érdekében fontos a hányáscsillapítók kombinációjával történő premedikáció, melyek segítségével megelőzhető a zolbetuximab-kezelés idő előtti megszakítása (lásd 4.4 pont). A helyi kezelési irányelvek szerinti szisztémás kortikoszteroidokkal történő premedikáció szintén megfontolandó, különösen a zolbetuximab első infúziója előtt. Ajánlott dózis A zolbetuximab telítő és fenntartó dózisaihoz az ajánlott adagot a testfelszín alapján kell kiszámolni, az 1. táblázat szerint.

1. táblázat: Ajánlott zolbetuximab-dózisok testfelszín alapján

Egyszeri telítő dózis Fenntartó dózisok Kezelés időtartama

a Az 1. ciklus 1. napján , Az egyszeri telítő dózis után A betegség progressziójáig 2 2 800 mg/m intravénásan 3 héttel kezdve, 600 mg/m vagy elfogadhatatlan intravénásan, toxicitásig 3 hetente vagy az egyszeri telítő dózis után 2 2 héttel kezdve, 400 mg/m intravénásan, A zolbetuximab 2 hetente fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával A zolbetuximab kombinációban alkalmazandó fluoropirimidin- és b (lásd 5.1 pont) platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazandó b (lásd 5.1 pont)

1. A zolbetuximab-kezelés ciklusainak időtartama az adott kemoterápiás alapkezelés

függvényében határozandó meg (lásd 5.1 pont).

1. A kemoterápiára vonatkozó adagolási információkat lásd a fluoropirimidin- és platinatartalmú

kemoterápia alkalmazási előírásában.

Dózismódosítások A zolbetuximab esetében nem javasolt a dóziscsökkentés. A mellékhatások az infúziós sebesség csökkentésével, illetve a zolbetuximab-kezelés felfüggesztésével és/vagy leállításával kezelendők, a

1. táblázat szerint.

2. táblázat: Dózismódosítások a zolbetuximab esetében

a

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás

Túlérzékenységi reakciók Anaphylaxiás Azonnal állítsa le az infúziót és hagyja abba a reakció, gyanított kezelést. anaphylaxis, 3-as vagy 4-es fokozatú 2-es fokozatú Függessze fel az infúzió adagolását ≤ 1-es fokozatúra mérséklődésig, majd folytassa a hátralevő rész beadását csökkentett infúziós b sebesség mellett. A következő infúzió előtt antihisztaminokkal végzett premedikáció szükséges, az infúzió pedig a 3. táblázatban megadott infúziós sebesség szerint alkalmazandó. Infúzióval összefüggő reakció 3-as vagy 4-es Azonnal állítsa le az infúziót és hagyja abba a fokozatú kezelést. 2-es fokozatú Függessze fel az infúzió adagolását ≤ 1-es fokozatúra mérséklődésig, majd folytassa a hátralevő rész beadását csökkentett infúziós b sebesség mellett. A következő infúzió előtt antihisztaminokkal végzett premedikáció szükséges, az infúzió pedig a 3. táblázatban megadott infúziós sebesség szerint alkalmazandó. Hányinger 2-es vagy 3-as Függessze fel az infúzió adagolását ≤ 1-es fokozatú fokozatúra mérséklődésig, majd folytassa a hátralevő rész beadását csökkentett infúziós b sebesség mellett. A következő infúziónál a 3. táblázatban megadott infúziós sebesség alkalmazandó. Hányás 4-es fokozatú Véglegesen állítsa le a kezelést. 2-es vagy 3-as Függessze fel az infúzió adagolását ≤ 1-es fokozatú fokozatúra mérséklődésig, majd folytassa a hátralevő rész beadását csökkentett infúziós b sebesség mellett. A következő infúziónál a 3. táblázatban megadott infúziós sebesség alkalmazandó.

1. A toxicitás besorolása a National Cancer Institute (Nemzeti Rákkutató Intézet) által

kidolgozott Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03-as változata (NCI-CTCAE v4.03) szerint történt, ahol az 1-es fokozatú enyhe, a 2-es fokozatú mérsékelt, a 3-as fokozatú súlyos, a 4-es fokozatú pedig életveszélyes.

1. A csökkentett infúziós sebességet az orvos klinikai megítélése szerint kell meghatározni a

beteg toleranciája, a toxicitás súlyossága és a korábban tolerált infúziós sebesség alapján (a betegek monitorozására vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4 pontban).

Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra 65 éves vagy idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Zolbetuximabkezelésben részesült 75 éves és idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance [CrCL] ≥ 60 – < 90 ml/perc) vagy közepesen súlyos (CrCL ≥ 30 – < 60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nem került megállapításra dózismódosítási javaslat súlyos vesekárosodásban (CrCL ≥ 15 – < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban (összbilirubin [TB] ≤ a normálérték felső határa [ULN] és glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] > ULN; vagy TB > 1, de legfeljebb 1,5 × ULN, és emellett bármilyen GOT-szint) szenvedő betegeknél. Nem került megállapításra dózismódosítási javaslat közepesen súlyos (TB > 1,5, de legfeljebb 3 × ULN, és emellett bármilyen GOT-szint) vagy súlyos (TB > 3, de legfeljebb 10 × ULN, és emellett bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A zolbetuximabnak gyermekeknél és serdülőknél a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén kialakult adenocarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A zolbetuximab intravénásan alkalmazandó. Az ajánlott dózist intravénás infúzió formájában kell beadni, az alkalmazás időtartamának legalább 2 órának kell lennie. A gyógyszert tilos intravénás lökés vagy bólus injekció formájában beadni. Ha a zolbetuximab, valamint a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápia beadása ugyanazon a napon történik, a zolbetuximabot kell először beadni. A lehetséges mellékhatások minimalizálása érdekében minden infúziót javasolt kisebb sebességgel indítani az első 30–60 percben, majd az infúzió további részében a tolerancia függvényében fokozatosan növelni (lásd 3. táblázat). Ha az infúzió beadási ideje hosszabb, mint a szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) való tárolás javasolt ideje (az infúziós oldat elkészültétől számolt 8 óra), az infúziós zsákot hulladékba kell helyezni és új infúziós zsákot kell előkészíteni az infúzió folytatásához (a javasolt tárolási időket lásd a 6.3 pontban).

3. táblázat: Javasolt infúziós sebesség az egyes zolbetuximab-infúziókhoz

Infúziós sebesség

Zolbetuximab-dózis b

Első 30–60 perc Infúzióból hátralevő idő

Egyszeri telítő dózis 2 2 2 a 800 mg/m 75 mg/m /óra 150–300 mg/m /óra (1. ciklus, 1. nap) 2 2 2 Fenntartó dózisok 600 mg/m 3 hetente 75 mg/m /óra 150–300 mg/m /óra vagy vagy vagy 2 2 2 400 mg/m 2 hetente 50 mg/m /óra 100–200 mg/m /óra

1. A zolbetuximab-kezelés ciklusainak időtartama az adott kemoterápiás alapkezelés

függvényében határozandó meg (lásd 5.1 pont).

1. Amennyiben az első 30–60 perc során nem jelentkeznek mellékhatások, az infúziós sebesség a

tolerancia függvényében fokozatosan növelhető. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenységi reakciók Klinikai vizsgálatokban a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban zolbetuximabot kapó betegeknél előfordultak túlérzékenységi reakciók, ideértve anaphylaxiás reakciókat és gyógyszerrel szembeni túlérzékenységet (lásd 4.8 pont). A betegeket a zolbetuximab-infúzió beadása közben és azt követően (legalább 2 órán át, vagy – ha klinikailag indokolt – ennél hosszabb ideig) monitorozni kell az anaphylaxisra utaló tünetekkel és jelekkel (urticaria, ismétlődő köhögés, sípolás és torokszorítás / hangszín megváltozása) járó túlérzékenységi reakciók észlelése érdekében. A túlérzékenységi reakciókat a 2. táblázatban javasolt dózismódosításokkal kell kezelni. Infúzióval összefüggő reakciók A fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximab klinikai vizsgálataiban infúzióval összefüggő reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az infúzióval összefüggő reakciók, köztük a hányinger, hányás, hasi fájdalom, fokozott nyálelválasztás, láz, mellkasi diszkomfort, hidegrázás, hátfájás, köhögés és hypertensio észlelése érdekében. Ezek a jelek és tünetek általában visszafordíthatók az infúzió felfüggesztésével. Az infúzióval összefüggő reakciókat a 2. táblázatban javasolt dózismódosításokkal kell kezelni.

Hányinger és hányás Klinikai vizsgálatok során a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximabbal összefüggő leggyakoribb gastrointestinalis mellékhatások a hányinger és a hányás voltak (lásd 4.8 pont). A hányinger és hányás megelőzése érdekében a zolbetuximab minden egyes infúziója előtt hányáscsillapítók kombinációjával végzett előkezelés javasolt (lásd 4.2 pont). A betegeket az infúzió során és azt követően monitorozni kell, és a szokásos ellátásnak megfelelően kell kezelni, többek között hányáscsillapítókkal vagy folyadékpótlással, amint az klinikailag indokolt. A hányingert és hányást a 2. táblázatban javasolt dózismódosításokkal kell kezelni. A zolbetuximab-kezelés megkezdése előtti kockázatcsökkentő intézkedések A fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximabkezelés előtt a felíró orvosoknak értékelniük kell az adott betegnél az emésztőrendszeri toxicitást. Fontos a hányinger és hányás proaktív kezelése a zolbetuximab és/vagy a kemoterápia csökkent expozíciója lehetséges kockázatának mérséklése érdekében. A hányinger és hányás megelőzése érdekében a zolbetuximab minden egyes infúziója előtt hányáscsillapítók kombinációjával végzett előkezelés javasolt. Az infúzió során a betegeket szorosan monitorozni kell, az infúzió megszakításával és/vagy az infúziós sebesség csökkentésével pedig folyamatosan kezelni kell az emésztőrendszeri toxicitást, ezzel minimalizálva a súlyos mellékhatások, illetve a kezelés idő előtti megszakításának kockázatát. A betegeket az infúzió során és azt követően monitorozni kell, és a szokásos ellátásnak megfelelően kell kezelni, ideértve hányáscsillapítókat vagy folyadékpótlást, amennyiben az klinikailag indokolt. Klinikai vizsgálatokból kizárt betegek A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél teljes vagy részleges gyomorkimeneti elzáródás, pozitív HIV- (humán immundeficiencia vírus) teszteredmény, ismert aktív hepatitis B- vagy C-fertőzés, jelentős cardiovascularis betegség (pl. New York Heart Association szerinti III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség, jelentős ventricularis arrhythmia, férfiaknál > 450 msec-os, nőknél > 470 msec-os QTc-szakasz) vagy a kórtörténetben központi idegrendszeri metasztázisok voltak jelen. Segédanyagokra vonatkozó információk Ez a gyógyszer 1,05 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 100 mg-os injekciós üvegenként, valamint 3,15 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 300 mg-os injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Ez a gyógyszer nem tartalmaz nátriumot, azonban a zolbetuximabot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid infúziós oldattal kell hígítani az alkalmazás előtt, és ezt figyelembe kell venni a beteg napi nátriumbevitelének szempontjából.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A zolbetuximabbal nem végeztek hivatalos farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Mivel a zolbetuximab katabolizmus útján ürül ki a keringésből, nem várhatók gyógyszerek közötti metabolikus interakciók.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Elővigyázatosságból a fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a terhesség megelőzése érdekében. Terhesség A zolbetuximab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Egy állatokkal végzett reprodukciós és fejlődési vizsgálatban, melynek keretében vemhes egereknek az organogenesis szakaszában zolbetuximabot adtak be intravénásan, nem figyeltek meg káros hatásokat (lásd 5.3 pont). Zolbetuximab csak abban az esetben adható terhes nőknek, ha az előny felülmúlja a potenciális kockázatot. Szoptatás Nem állnak rendelkezésre adatok a zolbetuximab humán anyatejben való jelenlétéről, illetve az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásokról. Mivel ismert, hogy az antitestek kiválasztódhatnak a humán anyatejbe, továbbá tekintettel a súlyos mellékhatások anyatejjel táplált újszülöttnél/csecsemőnél történő kialakulásának lehetőségére, a zolbetuximabkezelés ideje alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység Nem végeztek vizsgálatokat a zolbetuximab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére. Következésképpen a zolbetuximab férfi és női termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A zolbetuximab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A zolbetuximabbal összefüggésben megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a hányinger (77,2%), hányás (66,9%), csökkent étvágy (42%), neutropenia (30,7%), csökkent neutrofilszám (28,4%), testtömegcsökkenés (21,9%), láz (17,4%), hypoalbuminaemia (17,1%), végtagödéma (13,9%), hypertensio (9%), dyspepsia (7,8%), hidegrázás (5,2%), fokozott nyáltermelés (3,8%), infúzióval összefüggő reakció (3,2%) és gyógyszerrel szembeni túlérzékenység (1,6%) voltak. Súlyos mellékhatások a zolbetuximabbal kezelt betegek 45%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a hányás (6,8%), a hányinger (4,9%) és a csökkent étvágy (1,9%) voltak. Mellékhatások miatt a betegek 20%-a hagyta abba véglegesen a zolbetuximab-kezelést; a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a hányás (3,8%) és a hányinger (3,3%) voltak. A zolbetuximab-kezelés felfüggesztéséhez vezető mellékhatások a betegek 60,9%-ánál fordultak elő; a kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a hányás (26,6%), a hányinger (25,5%), a neutropenia (9,8%), a csökkent neutrofilszám (5,9%), a hypertensio (3,2%), a hidegrázás (2,2%), az infúzióval összefüggő reakció (1,6%), a csökkent étvágy (1,6%) és a dyspepsia (1,1%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriságának megállapítása két II. fázisú és két III. fázisú vizsgálat adatai alapján 2 történt, melyek keretében 631 beteg kapott legalább egy dózis zolbetuximabot 800 mg/m -es telítő 2 dózis formájában, amit 600 mg/m -es fenntartó dózisok követtek 3 hetente, fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban. A betegek zolbetuximab-expozíciójának medián időtartama 174 nap volt (tartomány: 1–1791 nap). A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások gyakorisági kategória szerinti felsorolása alább látható. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4.Táblázat: Mellékhatások

MedDRA-szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória

Vérképzőszervi és neutropenia Nagyon gyakori nyirokrendszeri betegségek és csökkent neutrofilszám tünetek

Immunrendszeri betegségek és	gyógyszer-túlérzékenység	Gyakori
tünetek	anaphylaxiás reakció	Nem gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási	hypoalbuminaemia	Nagyon gyakori

betegségek és tünetek csökkent étvágy Érbetegségek és tünetek hypertensio Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és hányás Nagyon gyakori tünetek hányinger dyspepsia Gyakori fokozott nyálelválasztás Általános tünetek, az láz Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő végtagödéma reakciók hidegrázás Gyakori Laboratóriumi és egyéb testtömegcsökkenés Nagyon gyakori vizsgálatok eredményei Sérülés, mérgezés és a infúzióval összefüggő reakció Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenységi reakciók Az integrált biztonságossági elemzés szerint a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximabbal összefüggő (bármely fokozatú) anaphylaxiás reakció 0,5%-os, a gyógyszer-túlérzékenység pedig 1,6%-os gyakorisággal fordult elő. A fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximabbal összefüggésben súlyos (3-as fokozatú) anaphylaxiás reakció 0,5%-os, súlyos (3-as fokozatú) gyógyszer-túlérzékenység pedig 0,2%-os gyakorisággal fordult elő. Az anaphylaxiás reakció a betegek 0,3%-ánál vezetett a zolbetuximab-kezelés végleges leállításához. Gyógyszer-túlérzékenység miatt a betegek 0,3%-ánál volt szükség a zolbetuximab-kezelés felfüggesztésére. A zolbetuximab vagy a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápia infúziós sebességének csökkentésére gyógyszer-túlérzékenység miatt a betegek 0,2%-ánál volt szükség.

Infúzióval összefüggő reakció Az integrált biztonságossági elemzés szerint a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximabhoz kapcsolódó, bármely fokozatú, infúzióval összefüggő reakció 3,2%-os gyakorisággal fordult elő. A fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximabhoz kapcsolódó súlyos (3-as fokozatú), infúzióval összefüggő reakció a betegek 0,5%-ánál fordult elő. Infúzióval összefüggő reakció a betegek 0,5%-ánál vezetett a zolbetuximab végleges leállításához, 1,6%-uknál pedig a kezelés felfüggesztéséhez. A zolbetuximab vagy a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápia infúziós sebességének csökkentésére infúzióval összefüggő reakció miatt a betegek 0,3%-ánál volt szükség. Hányinger és hányás Az integrált biztonságossági elemzés szerint a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximabbal összefüggő, bármely fokozatú hányinger 77,2%-os, bármely fokozatú hányás pedig 66,9%-os gyakorisággal fordult elő. Hányinger és hányás a kezelés első ciklusában nagyobb gyakorisággal fordult elő, a későbbi kezelési ciklusokkal azonban az incidencia csökkent. A fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximab mellett a hányinger és hányás kialakulásig eltelt medián idő 1 nap volt. A hányinger medián időtartama 3 nap, míg a hányás medián időtartama 1 nap volt a fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinált zolbetuximab alkalmazása esetén. A fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximabbal összefüggő súlyos (3-as fokozatú) hányinger 11,6%-os, a súlyos hányás pedig 13,6%-os gyakorisággal fordult elő. Hányinger a betegek 3,3%-ánál vezetett a zolbetuximab-kezelés végleges leállításához, 25,5%-uknál pedig a kezelés felfüggesztéséhez. Hányás a betegek 3,8%-ánál vezetett a zolbetuximab végleges leállításához, 26,1%-uknál pedig a kezelés felfüggesztéséhez. A zolbetuximab vagy a fluoropirimidinés platinatartalmú kemoterápia infúziós sebességének csökkentésére hányinger miatt a betegek 9,7%-ánál, hányás miatt pedig 7,8%-uknál volt szükség. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a beteget szorosan monitorozni kell a mellékhatások észlelése érdekében, és adott esetben szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, ATC kód: L01FX31

Hatásmechanizmus A zolbetuximab egy (egér/humán IgG1) kiméra monoklonális antitest, amely a CLDN18.2 nevű, „tight junction” típusú sejtkapcsoló molekulát célozza. A nem klinikai adatok arra utalnak, hogy a zolbetuximab szelektíven kötődik a CLDN18.2-vel transzfektált vagy a CLDN18.2-t endogén módon expresszáló sejtvonalakhoz. A zolbetuximab antitest-dependens celluláris citotoxicitás (ADCC) és komplement-dependens citotoxicitás (CDC) révén csökkenti a CLDN18.2-pozitív sejteket számát. A citotoxikus gyógyszerekről kimutatták, hogy növelik a CLDN18.2-expressziót a humán daganatos sejteken, és fokozzák a zolbetuximab által indukált ADCC-t és CDC-t. Farmakodinámiás hatások A hatásosság és biztonságosság expozíció–válasz elemzései alapján, amit a lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatikus, HER2-negatív, a gyomor vagy a GEJ területén kialakult, CLDN18.2-pozitív adenocarcinomában szenvedő betegeknél végeztek, nem várhatók klinikailag jelentős eltérések a hatásosságban vagy a biztonságosságban a zolbetuximab 2 2 800/400 mg/m (kéthetente) dózisa és a 800/600 mg/m (háromhetente) dózisa között. Immunogenitás Két III. fázisú vizsgálat adatain végzett egyesített elemzés alapján az immunogenitás összesített 2 incidenciája 9,5% volt (a mFOLFOX6/CAPOX-szal kombinált, 800/600 mg/m [3 hetente] zolbetuximabbal kezelt 485 betegből 46-nál mutattak ki gyógyszerellenes antitesteket [anti-drug antibodies, ADA-k]). A neutralizáló antitestek incidenciája 3,3% volt (485 betegből 16-nál mutatták ki). Az ADA-k alacsony mértékű előfordulása miatt bizonytalan, hogy ezek az antitestek milyen hatással vannak a zolbetuximab farmakokinetikájára, biztonságosságára és/vagy hatásosságára. Klinikai hatásosság és biztonságosság Gyomor vagy GEJ területén kialakult adenocarcinoma SPOTLIGHT (8951-CL-0301) és GLOW (8951-CL-0302) vizsgálat A kemoterápiával kombinációban alkalmazott zolbetuximab biztonságosságát és hatásosságát két III. fázisú, kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatban értékelték, melybe 1072 olyan, lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatikus, HER2-negatív, a gyomor vagy a GEJ területén kialakult adenocarcinomában szenvedő beteget vontak be, akinél a tumor CLDN18.2-pozitív. A CLDN18.2-pozitivitást (ami definíció szerint azt jelenti, hogy a daganatos sejtek ≥ 75%-a mutat mérsékelt vagy erős membrános CLDN18-festődést) az összes beteg esetében a gyomor vagy GEJ területén található tumorból vett szövetmintán végzett immunhisztokémiai vizsgálattal állapították meg központi laboratóriumban végzett VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx teszttel. A betegeket 1:1 arányban randomizálták zolbetuximab plusz kemoterápia (n = 283 a SPOTLIGHT vizsgálatban, n = 254 a GLOW vizsgálatban), vagy placebo plusz kemoterápia kombinációjára (n = 282 a SPOTLIGHT vizsgálatban, n = 253 a GLOW vizsgálatban). A zolbetuximabot intravénásan 2 2 adták be 800 mg/m -es telítő dózisban (az 1. ciklus 1. napján), amit háromhetente adott 600 mg/m -es fenntartó dózisok követtek mFOLFOX6-tal (oxaliplatin, folinsav és fluorouracil) vagy CAPOX-szal (oxaliplatin és kapecitabin) kombinációban. 2 A SPOTLIGHT vizsgálatban a betegek 1–12 alkalommal kaptak mFOLFOX6-kezelést (85 mg/m 2 2 oxaliplatin, 400 mg/m folinsav [leukovorin vagy helyi ekvivalens], 400 mg/m fluorouracil bólus 2 injekció formájában és 2400 mg/m fluorouracil folyamatos infúzió formájában) a 42 napos ciklusok 1., 15. és 29. napján. A 12 kezelést követően a betegek a vizsgálóorvos megítélésétől függően folytathatták a zolbetuximabbal, az 5-fluorouracillal és a folinsavval (leukovorinnal vagy helyi ekvivalens szerrel) végzett kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig.

A GLOW vizsgálatban a betegek 1–8 alkalommal kaptak CAPOX-kezelést (a 21 napos ciklusok 2 2

1. napján 130 mg/m oxaliplatint, az 1–14. napon 1000 mg/m kapecitabint). A nyolc

oxaliplatin-kezelést követően a betegek a vizsgálóorvos megítélésétől függően folytathatták a zolbetuximabbal és a kapecitabinnal végzett kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A kiindulási jellemzők a két vizsgálat esetében általában hasonlóak voltak, az ázsiai vs. nem ázsiai betegek arányának kivételével. A SPOTLIGHT vizsgálatban a betegek medián életkora 61 év volt (tartomány: 20–86); 62%-uk volt férfi; 53%-uk kaukázusi, 38%-uk ázsiai; 31% származott Ázsiából, 69% pedig Ázsián kívülről. A betegek Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport) szerinti teljesítménypontszáma a kiinduláskor 0 (43%) vagy 1 (57%) volt. A betegek átlagos testfelszíne 2 1,7 m volt (tartomány: 1,1–2,5). A diagnózis óta eltelt medián idő 56 nap volt (tartomány: 2–5366); a tumorok 36%-a diffúz volt, 24%-a intestinalis; a betegek 76%-ának a gyomor területén, 24%-uknak a GEJ területén kialakult adenocarcinomája volt; a betegségek 16%-a lokálisan előrehaladott, 84%-a metasztatikus volt. A GLOW vizsgálatban a betegek medián életkora 60 év volt (tartomány: 21–83); 62%-uk volt férfi; 37%-uk kaukázusi, 63%-uk ázsiai; 62% származott Ázsiából, 38% pedig Ázsián kívülről. A betegek ECOG-féle teljesítménypontszáma a kiinduláskor 0 (43%) vagy 1 (57%) volt. A betegek átlagos 2 testfelszíne 1,7 m volt (tartomány: 1,1-2,3). A diagnózis óta eltelt medián idő 44 nap volt (tartomány: 2–6010); a tumorok 37%-a diffúz volt, 15%-a intestinalis; a betegek 84%-ának a gyomor területén, 16%-uknak a GEJ területén kialakult adenocarcinomája volt; a betegségek 12%-a lokálisan előrehaladott, 88%-a metasztatikus volt. Az elsődleges hatásossági végpont a független értékelőbizottság (independent review committee, IRC) által a RECIST v1.1 kritériumai szerint értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Az egyéb másodlagos végpontok közé tartozott az IRC által a RECIST v1.1 szerint értékelt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és válasz időtartama (duration of response, DOR). Az elsődleges (végső PFS- és időközi OS-) elemzés során a SPOTLIGHT vizsgálat statisztikailag jelentős PFS-előnyt (IRC általi értékelés szerint) és OS-előnyt igazolt az mFOLFOX6-tal kombinációban zolbetuximabot kapó betegeknél, szemben az mFOLFOX6-tal kombinációban placebót kapó betegekkel. A PFS relatívhazárd- (HR) értéke 0,751 (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,598; 0,942; egyoldali p-érték = 0,0066), az OS HR-értéke pedig 0,750 (95%-os CI: 0,601; 0,936; egyoldali p-érték = 0,0053) volt. A SPOTLIGHT vizsgálatra vonatkozóan a frissített PFS- és végső OS-elemzés eredményeit az

1. táblázat, a Kaplan–Meier-féle görbéket pedig az 1. és 2. ábra mutatja be.

Az elsődleges (végső PFS- és időközi OS-) elemzés során a GLOW vizsgálat statisztikailag jelentős PFS-előnyt (IRC általi értékelés szerint) és OS-előnyt igazolt a CAPOX-szal kombinációban zolbetuximabot kapó betegeknél, szemben a CAPOX-szal kombinációban placebót kapó betegekkel. A PFS HR-értéke 0,687 (95%-os CI: 0,544; 0,866; egyoldali p-érték = 0,0007), az OS HR-értéke pedig 0,771 (95%-os CI: 0,615; 0,965; egyoldali p-érték = 0,0118) volt. A GLOW vizsgálatra vonatkozóan a frissített PFS- és végső OS-elemzés eredményeit az 5. táblázat, a Kaplan–Meier-féle görbéket pedig az 3. és 4. ábra mutatja be.

5. táblázat: hatásossági eredmények a SPOTLIGHT, valamint a GLOW vizsgálatban

a b

SPOTLIGHT GLOW

Zolbetuximab Placebo Zolbetuximab Placebo

plusz plusz plusz plusz

mFOLFOX6 mFOLFOX6 CAPOX CAPOX

Végpont n = 283 n = 282 n = 254 n = 253

Progressziómentes túlélés

Eseményt tapasztaló betegek száma (%) 159 (56,2) 187 (66,3) 153 (60,2) 182 (71,9) Hónapok medián száma 11,0 8,9 8,2 6,8 c (95%-os CI) (9,7; 12,5) (8,2; 10,4) (7,3; 8,8) (6,1; 8,1) Relatív hazárd d,e (95%-os CI) 0,734 (0,591; 0,910) 0,689 (0,552; 0,860)

Összesített túlélés

Eseményt tapasztaló betegek száma (%) 197 (69,6) 217 (77,0) 180 (70,9) 207 (81,8) Hónapok medián száma 18,2 15,6 14,3 12,2 c (95%-os CI) (16,1; 20,6) (13,7; 16,9) (12,1; 16,4) (10,3; 13,7) Relatív hazárd d,e (95%-os CI) 0,784 (0,644; 0,954) 0,763 (0,622, 0,936)

Objektív válaszarány (ORR), válasz időtartama (DOR)

ORR (%) 48,1 47,5 42,5 39,1 f (95%-os CI) (42,1; 54,1) (41,6; 53,5) (36,4; 48,9) (33,1; 45,4) Medián DOR (hónap) f (95%-os CI) 9,0 (7,5; 10,4) 8,1 (6,5; 11,4) 6,3 (5,4; 8,3) 6,1 (4,4; 6,3)

1. SPOTLIGHT-adatok lezárásának dátuma: 2023. szeptember 8., medián utánkövetési idő a

zolbetuximab plusz mFOLFOX6 karon: 18,0 hónap.

1. GLOW-adatok lezárásának dátuma: 2024. január 12., medián utánkövetési idő a

zolbetuximab plusz CAPOX karon: 20,6 hónap.

1. Kaplan–Meier-becslés alapján.
2. Az interaktív választechnológia és vizsgálati azonosító (SPOTLIGHT/GLOW) szerinti

stratifikációs tényezők a régió, a metasztatikus helyek száma és a korábbi gastrectomia voltak.

1. A magyarázó változóként a kezelést, régiót, metasztázissal érintett szervek számát és korábbi

gastrectomiát használó Cox-féle arányos hazárd modell, valamint a vizsgálati azonosító (SPOTLIGHT/GLOW) alapján.

1. IRC-értékelés és meg nem erősített válaszok alapján.

Összevont hatásossági elemzést végeztek a SPOTLIGHT és a GLOW vizsgálatok esetén az OS végső és a PFS frissített elemzése alapján. Ez az elemzés arra az eredményre jutott, hogy a medián PFS (IRC általi értékelés szerint) 9,2 hónap (95%-os CI: 8,4; 10,4) volt a zolbetuximabbal kombinált mFOLFOX6-/CAPOX-kezelés esetén, szemben a placebóval kombinált mFOLFOX6-/CAPOXkezeléssel, ahol a medián PFS 8,2 hónap volt (95%-os CI: 7,6; 8,4) [HR: 0,712; 95%-os CI: 0,610; 0,831]; a medián OS pedig a zolbetuximab és mFOLFOX6/CAPOX mellett 16,4 hónap volt (95%-os CI: 15,0; 17,9), szemben a placebóval kombinált mFOLFOX6-/CAPOX-kezelés mellett megfigyelt 13,7 hónapos medián OS-sel (95%-os CI: 12,3; 15,3) [HR: 0,774; 95%-os CI: 0,672; 0,892].

1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle diagramja, SPOTLIGHT vizsgálat

1,0 Teljes túlélés valószínűsége Progressziómentes túlélés valószínűsége

0,8

0,6

0,4

0,2

zolbetuximab + mFOLFOX6 placebo + mFOLFX6 0,0

Progressziómentes túlélés időtartama (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma

zolbetuximab + mFOLFOX6

placebo + mFOLFX6

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle diagramja, SPOTLIGHT vizsgálat

1,,0

0,,8

0,,6

0,,4

00,2,2

zolbetuximab + mFOLFOX6 placebo + mFOLFX6 0,,0

Teljes túlélés időtartama (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma

zolbetuximab + mFOLFOX6

placebo + mFOLFOX6

3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle diagramja, GLOW vizsgálat

Teljes túlélés valószínűsége Progressziómentes túlélés valószínűsége

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

zolbetuximab + CAPOX placebo + CAPOX 0,0

Progressziómentes túlélés időtartama (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma

zolbetuximab + CAPOX

placebo + CAPOX

4. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle diagramja, GLOW vizsgálat

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

zolbetuximab + CAPOX placebo + CAPOX 0,0

Teljes túlélés időtartama (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma

zolbetuximab + CAPOX

placebo + CAPOX A SPOTLIGHT és GLOW vizsgálatok esetében végzett, hatásosságot vizsgáló, feltáró alcsoportelemzések eltéréseket mutattak a PFS- és OS-értékekben a kaukázusi, illetve az ázsiai betegeknél. A SPOTLIGHT vizsgálatban a kaukázusi betegeknél a zolbetuximabbal kombinált mFOLFOX6kezelés 0,872 [95%-os CI: 0,653; 1,164] HR-értékű PFS-t (IRC általi értékelés szerint), és 0,940 [95%-os CI: 0,718; 1,231] HR-értékű OS-t eredményezett a placebóval kombinált mFOLFOX6kezeléssel szemben. Ázsiai betegeknél a zolbetuximabbal kombinált mFOLFOX6-kezelés 0,526 [95%os CI: 0,354; 0,781] HR-értékű PFS-t (IRC általi értékelés szerint), és 0,636 [95%-os CI: 0,450; 0,899] HR-értékű OS-t eredményezett a placebóval kombinált mFOLFOX6-kezeléssel szemben. A GLOW vizsgálatban a kaukázusi betegeknél a zolbetuximabbal kombinált CAPOX-kezelés 0,891 [95%-os CI:

0,622; 1,276] HR-értékű PFS-t (IRC általi értékelés szerint), és 0,805 [95%-os CI: 0,579; 1,120] HRértékű OS-t eredményezett a placebóval kombinált CAPOX-kezeléssel szemben. Ázsiai betegeknél a zolbetuximabbal kombinált CAPOX-kezelés 0,616 [95%-os CI: 0,467; 0,813] HR-értékű PFS-t (IRC általi értékelés szerint), és 0,710 [95%-os CI: 0,549; 0,917] HR-értékű OS-t eredményezett a placebóval kombinált CAPOX-kezeléssel szemben. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a zolbetuximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyomor- vagy GEJ-tájéki adenocarcinoma kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

2 2 Intravénás alkalmazást követően a zolbetuximab a 33 mg/m – 1000 mg/m tartományba eső dózisok 2 mellett dózisarányos farmakokinetikai tulajdonságokat mutatott. A 800 mg/m , majd háromhetente 2 alkalmazott 600 mg/m dózis mellett a dinamikus egyensúlyi állapot a 24. hétre alakult ki, a Cmax átlagos értéke (SD) 453 (82) µg/ml volt, az AUCtau átlagos értéke (SD) pedig 4125 (1169) nap•µg/ml volt, populációs farmakokinetikai elemzés alapján. A korábbi populációs farmakokinetikai elemzés 2 2 alapján a 800 mg/m , majd kéthetente alkalmazott 600 mg/m dózis mellett a dinamikus egyensúlyi állapot várhatóan a 22. hétre alakul ki, átlagos Cmax-érték (SD) 359 (68) µg/ml és átlagos AUCtau-érték (SD) 2758 (779) nap•µg/ml mellett. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a zolbetuximab becsült átlagos eloszlási térfogata 5,5 l. Biotranszformáció A zolbetuximab várhatóan kis méretű peptidekké és aminosavakká katabolizálódik. Elimináció A zolbetuximab clearance-e (CL) az idő előrehaladtával csökkent, a kiindulási értékhez képest megfigyelt maximális csökkenés 57,6%-os volt, dinamikus egyensúlyi állapotban pedig a clearance (CLss) populációs átlagértéke 0,0117 l/óra. A zolbetuximab felezési ideje a kezelés alatt 7,6 és 15,2 nap között volt. Különleges betegcsoportok Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés értelmében az életkor [tartomány: 22–83 év; 32,2% (230/714) > 65 éves, 5,0% (36/714) > 75 év] nem volt klinikailag jelentős hatással a zolbetuximab farmakokinetikájára. Rassz és nem A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a zolbetuximab farmakokinetikájában a nem (62,3% férfi, 37,7% nő) vagy a rassz (50,1% kaukázusi, 42,2% ázsiai, 4,2% ismeretlen, 2,7% egyéb és 0,8% fekete bőrű) függvényében. Vesekárosodás A gyomor vagy a GEJ területén kialakult adenocarcinomában szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján készült populációs farmakokinetikai elemzés értelmében nem

figyelhetők meg klinikailag jelentős eltérések a zolbetuximab farmakokinetikájában enyhe (CrCL ≥ 60 ml/perc – < 90 ml/perc; n = 298) vagy közepesen súlyos (CrCL ≥ 30 ml/perc – < 60 ml/perc; n = 109) vesekárosodásban szenvedőknél (CrCL a Cockcroft– Gault-képlettel felbecsülve). A zolbetuximabot korlátozott számban vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCL ≥ 15 ml/perc – < 30 ml/perc; n = 1). A súlyos vesekárosodás hatása a zolbetuximab farmakokinetikájára nem ismert. Májkárosodás A gyomor vagy a GEJ területén kialakult adenocarcinomában szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján készült populációs farmakokinetikai elemzés értelmében nem figyelhetők meg klinikailag jelentős eltérések a zolbetuximab farmakokinetikájában TB és GOT alapján megállapított enyhe májkárosodásban szenvedőknél (TB ≤ ULN és AST > ULN; vagy TB > 1×ULN, de legfeljebb 1,5 × ULN, és bármilyen értékű GOT; n = 108). A zolbetuximabot korlátozott számban értékelték közepesen súlyos májkárosodásban (TB > 1,5×ULN, de legfeljebb 3 × ULN, és bármilyen értékű GOT; n = 4) szenvedőknél, súlyos májkárosodásban (TB > 3×ULN, de legfeljebb 10 × ULN, és bármilyen értékű GOT) szenvedő betegeknél pedig nem értékelték. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás hatása a zolbetuximab farmakokinetikájára nem ismert.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem végeztek vizsgálatokat állatokon a karcinogenitás és mutagenitás értékelésére. Nem figyeltek meg toxicitást vagy a zolbetuximabbal összefüggő egyéb, cardiovascularis, 2 légzőrendszeri vagy központi idegrendszert érintő mellékhatásokat az ajánlott 600 mg/m -es dózis melletti humán expozíció legfeljebb 7,0-szeresének megfelelő szisztémás expozíció mellett 2 (AUC alapján) 13 héten át zolbetuximabot kapó egereknél vagy az ajánlott 600 mg/m -es dózis melletti humán expozíció legfeljebb 6,1-szeresének megfelelő szisztémás expozíció mellett (AUC alapján) 4 héten át zolbetuximabot kapó közönséges makákóknál. Egy embryo-foetalis fejlődési toxicitási vizsgálatban, melynek keretében vemhes egereket az 2 organogenesis szakaszában legfeljebb a 600 mg/m -es ajánlott dózis melletti humán expozíció 6,2-szeresének megfelelő szisztémás expozíciónak tettek ki (AUC alapján), a zolbetuximab átjutott a placentagáton. Ennek eredményeképp a zolbetuximab szérumkoncentrációja a magzatnál a gestatio

1. napján magasabb volt, mint az anyánál a gestatio 16. napján mért szérumkoncentráció. A

zolbetuximab nem eredményezett semmiféle külső vagy visceralis magzati rendellenességet (malformatiót vagy eltérést).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

arginin foszforsav (E338) szacharóz poliszorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 4 év.

Feloldást követően (oldatot tartalmazó injekciós üveg) Feloldást követően az oldatot tartalmazó injekciós üveg szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) legfeljebb 6 órán át tárolható. Nem fagyasztható és nem tehető ki közvetlen napfénynek. A javasolt tárolási időt túllépő, fel nem használt, feloldott oldatot tartalmazó injekciós üveget semmisítse meg. Hígított oldat az infúziós zsákban Mikrobiológiai szempontok miatt a zsákban található hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az előkészített infúziós zsák a következők szerint tárolandó:

• hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C), legfeljebb 24 órán át az infúziós zsák előkészítésének

befejezésétől, az infúzió beadási idejét is beleszámítva. Nem fagyasztható!

• szobahőmérsékleten (≤ 25 °C), legfeljebb 8 órán át az előkészített infúziós zsák hűtőszekrényből

való kivételétől, az infúzió beadási idejét is beleszámítva. Ne tegye ki közvetlen napfénynek. A javasolt tárolási időt túllépő, fel nem használt, előkészített infúziós zsákokat semmisítse meg.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Vyloy 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 20 ml-es, I-es típusú injekciós üveg, európai típusú „blowback” kialakítással, etilén-tetrafluoretilén fóliával ellátott szürke brómbutil gumidugóval, valamint zöld kupakkal ellátott alumínium záróelemmel. Vyloy 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 50 ml-es, I-es típusú injekciós üveg, európai típusú „blowback” kialakítással, etilén-tetrafluoretilén fóliával ellátott szürke brómbutil gumidugóval, valamint lila kupakkal ellátott alumínium záróelemmel. 100 mg-os kiszerelések: 1 db vagy 3 db injekciós üveg, dobozban. 300 mg-os kiszerelés: 1 db injekciós üveg, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Utasítások az előkészítéshez és beadáshoz Feloldás egyadagos injekciós üvegben

• Kövesse a daganatellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó

eljárásokat.

• A por feloldásához és az oldat elkészítéséhez használjon megfelelő aszeptikus technikát.
• Számolja ki az ajánlott dózist a beteg testfelszíne alapján, hogy megállapítsa a szükséges

injekciós üvegek számát.

• Oldja fel minden egyes injekciós üveg tartalmát a következők szerint. A steril, injekcióhoz való

vizet lehetőleg az injekciós üveg falára irányítsa, ne közvetlenül a liofilizált porra.

1. 100 mg-os injekciós üveg: Adjon hozzá lassan 5 ml steril, injekcióhoz való vizet – így

20 mg/ml-es zolbetuximab-oldatot kap.

1. 300 mg-os injekciós üveg: Adjon hozzá lassan 15 ml steril, injekcióhoz való vizet – így

20 mg/ml-es zolbetuximab-oldatot kap.

• Lassú, körkörös mozdulattal forgassa az injekciós üveget, amíg annak tartalma teljesen fel nem

oldódik. Hagyja az injekciós üveg(ek) tartalmát leülepedni. Szemrevételezéssel ellenőrizze, mikor tűnnek el a buborékok. Ne rázza fel az injekciós üveget!

• Szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy láthatók-e benne részecskék, illetve elszíneződés. Az

oldatnak a feloldást követően tisztának vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy halványsárgának, valamint látható részecskéktől mentesnek kell lennie. A látható részecskéket tartalmazó vagy elszíneződött tartalmú injekciós üvegeket semmisítse meg.

• A feloldást követően, a kiszámolt dózis alapján azonnal töltse át az injekciós üveg(ek)ben

található oldatot az infúziós zsákba. Ez a gyógyszer nem tartalmaz tartósítószert. Ha nem használja fel azonnal, az injekciós üvegek feloldást követő tárolására vonatkozó információkért tekintse át a 6.3 pontot. Hígítás infúziós zsákban

• Szívja fel a számított dózisnak megfelelő mennyiséget a feloldott készítményt tartalmazó

injekciós üveg(ek)ből, és töltse át az infúziós zsákba.

• Hígítsa 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. Az infúziós zsák méretének

elegendőnek kell lennie, hogy annyi hígítószert lehessen hozzáadni, hogy 2 mg/ml végső koncentrációjú zolbetuximabot kapjunk. A dózis beadásához szükséges hígított zolbetuximab-oldat a következőkkel kompatibilis: polietilénből (PE), polipropilénből (PP), di(2-etilhexil)-ftalát (DEHP) vagy trisz(2-etilhexil)-trimellitát (TOTM) lágyítót tartalmazó polivinil-kloridból (PVC), etilén-propilén kopolimerből, etilén-vinil-acetát (EVA) kopolimerből, PP és sztirol-etilén-butilén-sztirol kopolimerből, vagy üvegből (beadáskor történő használatra szolgáló tartály) készült intravénás infúziós zsákok, illetve PE-ből, poliuretán (PUR), lágyítót (DEHP, TOTM vagy di(2-etilhexil)-tereftalát) tartalmazó PVC-ből, polibutadiénből (PB) vagy elasztomerrel módosított PP-ből készült, poliéterszulfon (PES) vagy poliszulfon szűrőmembránokkal rendelkező (pórusméret: 0,2 μm) infúziós szerelék.

• A zsák óvatos megfordításával elegyítse el a hígított oldatot. Ne rázza fel az infúziós zsákot!
• Felhasználás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy az infúziós zsákban nem láthatók-e

részecskék. A hígított oldat nem tartalmazhat látható részecskéket. Ne használja fel az infúziós zsákot, ha látható részecskéket észlel.

• Az egyadagos injekciós üvegekben megmaradt, fel nem használt oldatmennyiséget meg kell

semmisíteni. Alkalmazás

• Ne alkalmazza más gyógyszerekkel együtt ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.
• Adja be az infúziót az infúziós szereléken keresztül azonnal, úgy, hogy az infúzió

alkalmazásának időtartama legalább 2 óra legyen. Ne adja be intravénás lökés vagy bólus injekció formájában! Nem figyeltek meg inkompatibilitást PP-ből, PE-ből, rozsdamentes acélból, szilikonból (gumi/olaj/gyanta), poliizoprénből, lágyítót (TOTM) tartalmazó vagy nem tartalmazó PVC-ből, akrilnitril-butadién-sztirol (ABS) kopolimerből, metil-metakrilát-ABS kopolimerből, termoplasztikus elasztomerből, poli-tetrafluor-etilénből, polikarbonátból, PES-ből, akril kopolimerből, polibutiléntereftalátból, PB-ből vagy EVA kopolimerből készült, zárt rendszerű gyógyszertovábbító eszközök használatával összefüggésben. Nem figyeltek meg inkompatibilitást szilikongumiból, titánötvözetből vagy lágyítót (TOTM) tartalmazó PVC-ből készült centrális port használatával összefüggésben.

• Az alkalmazás során szűrőmembrán használata javasolt (0,2 μm-es méretben, a fent megadott

anyagok egyikéből).

• Ha nem alkalmazza azonnal, az előkészített infúziós zsák tárolására vonatkozó információkért

tekintse át a 6.3 pontot. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/24/1856/001 EU/1/24/1856/002 EU/1/24/1856/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.