1. A GYÓGYSZER NEVE
Xadago 50 mg filmtabletta Xadago 100 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Xadago 50 mg filmtabletta Mindegyik filmtabletta 50 mg szafinamiddal egyenértékű szafinamid metánszulfonátot tartalmaz. Xadago 100 mg filmtabletta Mindegyik filmtabletta 100 mg szafinamiddal egyenértékű szafinamid metánszulfonátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta) Xadago 50 mg filmtabletta Narancssárgától rézvörösig terjedő színű, kerek, bikonkáv, 7 mm átmérőjű, fémes fényű filmtabletta, egyik oldalán a hatáserősséget jelző „50” jelzéssel. Xadago 100 mg filmtabletta Narancssárgától rézvörösig terjedő színű, kerek, bikonkáv, 9 mm átmérőjű, fémes fényű filmtabletta, egyik oldalán a hatáserősséget jelző „100” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Xadago az idiopátiás Parkinson-kórban (PD) szenvedő felnőtt betegek számára, az önmagában vagy egyéb PD gyógyszerrel együtt alkalmazott stabil dózisú levodopa (L-dopa) kiegészítő kezeléseként javallott, a középső-késői szakaszban, az ingadozást mutató betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A szafinamiddal történő kezelést napi 50 mg-os adaggal kell elkezdeni. Az egyéni klinikai szükséglet függvényében ez a napi adag napi 100 mg-ra növelhető. Egy adag kihagyása esetén a következő adagot a következő napon, a megszokott időpontban kell bevenni. Idősek Idős betegek esetében a dózis megváltoztatása nem szükséges. A 75 évesnél idősebb betegek esetében a szafinamid használatára vonatkozóan korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre.
Májkárosodás A szafinamid alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adagolást nem szükséges módosítani. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára az alacsonyabb, napi 50 mg-os adag javallt. Ha a betegek közepes fokú májkárosodása a súlyosig romlik, a szafinamid alkalmazását meg kell szakítani (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Vesekárosodott betegek esetében az adagolást nem szükséges módosítani. Gyermekek A szafinamid biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A szafinamidot vízzel kell bevenni. A szafinamid étellel vagy anélkül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy (a 6.1 pontban felsorolt) bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Más monoamino-oxidáz (MAO) gátlóval történő egyidejű kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont). Petidinnel történő egyidejű kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében történő alkalmazás (lásd 4.2 pont). Albinizmusban, retinadegenerációban, uveitisben, örökletes retinopátiában vagy súlyos progresszív diabéteszes retinopátiában szenvedő betegek körében történő alkalmazás (lásd 4.4 és 5.3 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános figyelmeztetés Általánosságban, a szafinamid a lehető legalacsonyabb hatásos dózisban alkalmazható szelektív szerotonin visszavétel-gátlókkal (SSRI-k) együtt, fokozottan figyelve a szerotoninerg tünetekre. A szafinamid és a fluoxetin vagy a fluvoxamin együttes alkalmazása különösen kerülendő, illetve, amennyiben egyidejű kezelés szükséges, ezen gyógyszereket alacsony dózisban kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). A szafinamiddal történő kezelés elkezdése előtt az előzetesen alkalmazott SSRI 5-szörös felezési idejének megfelelő kiürülési időszakot kell beiktatni. Legalább 7 napnak kell eltelnie a szafinamiddal történő kezelés megszakítása és a MAO-gátlókkal vagy petidinnel történő kezelés elkezdése között (lásd 4.3 és 4.5 pont). Amikor a szafinamidot BCRP-szubsztrát gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, az alkalmazásra vonatkozóan el kell olvasni az adott gyógyszer alkalmazási előírását. Májkárosodás A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében a szafinamiddal történő kezelés előtt körültekintően kell eljárni. Abban az esetben, ha a betegek közepes fokú májkárosodása a súlyosig romlik, a szafinamid alkalmazását meg kell szakítani (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).
A retinadegeneráció lehetősége a múltban retinabetegségben szenvedő betegek esetében A szafinamid nem adható azon betegeknek, akik olyan terhelt szemészeti kórtörténettel rendelkeznek, amely fokozott kockázatnak tenné ki őket a lehetséges retinabetegségek szempontjából (pl. családban előforduló örökletes retinabetegség, vagy uveitis), lásd 4.3 és 5.3 pontokat. Impulzív viselkedési zavarok (Impulse control disorders, ICD) A dopamin-agonista- és/vagy dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél impulzív viselkedési zavarok léphetnek fel. Más MAO-gátlók esetében is jelentették néhányszor ICD előfordulását. A szafinamid kezelést nem hozták összefüggésbe az ICD-k előfordulási gyakoriságának bármekkora mértékű növekedésével. A betegeknek és a gondozóknak ismerniük kell az ICD-kre jellemző azon viselkedési tüneteket, amelyeket a MAO-gátlókkal kezelt betegek körében figyeltek meg, úgymint a kényszeres cselekedetek, rögeszmés gondolatok, kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, impulzív viselkedés és kényszeres költekezés vagy vásárlás. Dopaminerg mellékhatások A levodopa kiegészítő kezeléseként alkalmazott szafinamid felerősítheti a levodopa mellékhatásait, és az előzetesen fennálló mozgászavar súlyosbodhat, ami a levodopa adagjának csökkentését teszi szükségessé. Ez a hatás nem volt megfigyelhető a dopamin-agonisták kiegészítő kezeléseként alkalmazott szafinamid esetében a korai szakaszban levő PD-ben szenvedő betegeknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vivo és in vitro farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások MAO-gátlók és petidin A szafinamid nem alkalmazható együtt más MAO-gátlókkal (beleértve a moklobemidet), mivel nem-szelektív MAO-gátlás kockázata léphet fel, ami hipertóniás krízishez vezethet (lásd 4.3 pont). Petidinnel és MAO-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás esetén súlyos mellékhatásokról számoltak be. Mivel ilyenkor egy osztályhatásról lehet szó, a szafinamid és petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). MAO-gátlók és szimpatomimetikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén érkeztek gyógyszerkölcsönhatásokról beszámoló jelentések. A szafinamid MAO-gátló hatására tekintettel, a szafinamid és például az orr-, illetve a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő gyógyszerekben megtalálható szimpatomimetikumok, vagy az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó megfázás elleni gyógyszerek egyidejű alkalmazása körültekintést igényel (lásd 4.4 pont). Dextrometorfán A dextrometorfán és a nem szelektív MAO-gátlók egyidejű alkalmazása esetén érkeztek gyógyszerkölcsönhatásokról beszámoló jelentések. A szafinamid MAO-gátló hatására tekintettel, a szafinamid és a dextrometorfán egyidejű alkalmazása nem ajánlott, vagy, amennyiben egyidejű kezelés szükséges, akkor óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 pont).
Antidepresszánsok A szafinamid és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont), ezen óvintézkedés alapja bizonyos súlyos mellékhatások előfordulása (pl. szerotonin szindróma), amelyek bár ritkán, de előfordultak az SSRI-k és dextrometorfán MAO-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása esetén. Amennyiben szükséges, ezen gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása a lehető legalacsonyabb hatásos dózisban történjen. A szafinamiddal történő kezelés elkezdése előtt megfontolandó egy, az előzőleg alkalmazott SSRI 5-szörös felezési idejének megfelelő kiürülési időszak beiktatása. Súlyos mellékhatásokról számoltak be a szelektív szerotonin visszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin és noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k), a triciklikus/tetraciklikus antidepresszánsok és a MAO-gátlók egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Figyelembe véve a szafinamid szelektív és reverzibilis MAO-gátló hatását, az antidepresszánsok alkalmazhatóak, de csak a lehető legalacsonyabb szükséges dózisban. In vivo és in vitro farmakokinetikai kölcsönhatások A szafinamid átmenetileg gátolhatja a BCRP-t in vitro. Egy humán gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban gyenge interakciót figyeltek meg rozuvasztatinnal (AUC-érték 1,25–2-szeres növekedése), de nem találtak jelentős interakciót diklofenákkal. Ezért a szafinamid és a BCRP-szubsztrát gyógyszerek (pl. rozuvasztatin, pitavasztatin, pravasztatin, ciprofloxacin, metotrexát, topotekán, diklofenák vagy gliburid) szedésekor ajánlott a betegek monitorozása és az adott gyógyszer alkalmazási előírásának az elolvasása, hogy van-e szükség az adagolás módosítására. A szafinamid szinte kizárólag metabolizmus útján ürül, nagyrészt olyan magas kapacitású amidázok révén, amelyeket még nem sikerült leírni. A szafinamid legfőképpen a vizelettel ürül. Úgy tűnik, hogy a humán máj-mikroszómák (human liver microsomes, HLM) szintjén az N-dealkilációs lépést a CYP3A4 katalizálja, mivel a szafinamid clearance-ét a HLM-ekben a ketokonazol 90%-os mértékben gátolta. A szafinamid a vena portaeban mért, klinikailag releváns koncentrációkban in vitro gátolja az OCT1-et. Ezért elővigyázatosság szükséges, ha a szafinamidot olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek OCT1-szubsztrátok, és amelyek tmax-értéke hasonló a szafinamidéhoz (2 óra) (pl. metformin, aciklovir, ganciklovir), mivel ennek következtében ezeknek a szubsztrátoknak az expozíciója megemelkedhet. Az NW-1153 klinikailag releváns koncentrációk esetén szubsztrátnak minősül az OAT3 szempontjából. Az OAT3 gátlóinak számító gyógyszerkészítmények a szafinamiddal egy időben történő alkalmazásuk esetén csökkenthetik az NW-1153 clearance-ét, és ezáltal megnövelhetik az annak való szisztémás expozíciót. Az NW-1153-nak való szisztémás kitettség alacsony (a szafinamid 1/10-e). A szisztémás expozíció ezen esetleges megnövekedése valószínűleg nem lesz klinikailag jelentős mértékű, mivel az anyagcsere-útvonal első termékének számító NW-1153 másodlagos és harmadlagos metabolitokká alakul át. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Megfelelően végzett fogamzásgátlás hiányában a szafinamid fogamzóképes nőknek nem adható. Terhesség A szafinamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Xadago alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a szafinamid kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd az 5.3 pontban). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Xadago szoptatás alatt nem adható. Termékenység Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a szafinamid kezelés a nőstény patkányok reproduktív tevékenységének, illetve a sperma minőségének szempontjából mellékhatásokkal jár. A hím patkányok termékenysége nem érintett (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Szafinamid kezelés alatt aluszékonyság és szédülés fordulhat elő, ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy veszélyes gépek használatakor, a gépjárműveket is beleértve, óvatosan járjanak el mindaddig, amíg egészen biztosak abban, hogy a szafinamidnak nincsenek kedvezőtlen hatásai rájuk nézve.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalója A dyskinesia volt a leggyakoribb mellékhatás a betegek körében az önmagában vagy más PD kezelésekkel együtt alkalmazott L-dopával egyidejűleg alkalmazott szafinamiddal történő kezelés esetén. Az SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklikus/tetraciklikus antidepresszánsokkal és MAO-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás esetén olyan súlyos mellékhatások lépnek fel, mint a hipertoniás krízis (magas vérnyomás, kollapszus), neuroleptikus malignus szindróma (zavartság, izzadás, izommerevség, hipertermia, CPK emelkedése), szerotonin-szindróma (zavartság, magas vérnyomás, izommerevség, hallucinációk) és alacsony vérnyomás. A MAO-gátlók esetén gyógyszerkölcsönhatásokról szóló jelentések érkeztek a szimpatomimetikus gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazásakor. Impulzív viselkedési zavarok: kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási kényszer és kényszeres evés léphet fel a dopamin agonistákkal kezelt és/vagy dopaminerg kezelés alatt álló betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokból származó összes olyan nemkívánatos reakció tartalmazza, amelyet a kezeléssel összefüggőnek találtak. A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
gyakori
Fertőző betegségek Húgyúti fertőzés Bronchopneumonia, és furunkulus, parazitafertőzések nasopharyngitis, pyoderma, rhinitis, foggyulladás, vírusfertőzés
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
gyakori
Jó-, rosszindulatú Bazálsejtes karcinóma Acrochordon,
| és nem | melanocitás naevus, |
| meghatározott | seborrhoeás keratosis, |
| daganatok | szemölcs |
(beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Anémia, leukopénia, Eozinofília, limfopénia nyirokrendszeri rendellenes vörösvértestek betegségek és tünetek Anyagcsere- és Étvágycsökkenés, Cachexia, táplálkozási hipertrigliceridémia, hiperkalémia betegségek és étvágyfokozódás, tünetek hiperkoleszterinémia, hiperglikémia Pszichiátriai Álmatlanság Hallucináció, depresszió, Kényszeres kórképek rendellenes álmok, cselekedetek, delírium,
| szorongás, zavart állapot, | tájékozódási zavar, |
| érzelmi labilitás, fokozott | érzékcsalódás, |
| libidó, pszichotikus zavar, | impulzív viselkedés, |
| nyugtalanság, alvászavar | libidócsökkenés, |
rögeszmés gondolatok, paranoia, korai magömlés, alvásrohamok, szociális fóbia, öngyilkossági képzelgés Idegrendszeri Mozgászavar, Paresztézia, Rendellenes betegségek és aluszékonyság, egyensúlyzavar, koordináció, tünetek szédülés, hipesztézia, disztónia, figyelemzavar, az fejfájás, kellemetlen érzés a fejben, ízérzés zavara, Parkinson-kór dysarthria, ájulás, kognitív hyporeflexia, zavarok ideggyöki fájdalom, nyugtalan láb szindróma, szedáció
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
gyakori
Szembetegségek és Szürkehályog Homályos látás, Tompalátás, szemészeti tünetek szkotómák, kettőslátás, chromatopsia, fotofóbia, retinabetegségek, diabéteszes retinopátia, kötőhártyagyulladás, erythropsia, zöldhályog szemvérzés, szemfájdalom, szemhéjödéma, távollátás, keratitisz, fokozott könnyezés, szürkületi vakság, papillaödéma, öregszeműség, kancsalság A fül és az Szédülés egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és Szívdobogásérzés, Miokardiális infarktus a szívvel tachycardia, sinus kapcsolatos tünetek bradycardia, arrhythmia Érbetegségek és Ortosztatikus Magas vérnyomás, Artériás görcs, tünetek hipotonia alacsony vérnyomás, érelmeszesedés, visszerek hipertoniás krízis Légzőrendszeri, Köhögés, légszomj, Hörgőgörcs, diszfónia, mellkasi és orrfolyás oropharyngeális mediastinalis fájdalom, betegségek és oropharyngeális görcs tünetek Emésztőrendszeri Hányinger Székrekedés, diszpepszia, Peptikus fekély, betegségek és hányás, szájszárazság, öklendezés, tünetek hasmenés, hasfájás, felső tápcsatornai gyomorgyulladás, vérzés felfúvódás, haspuffadás, fokozott nyáltermelés, refluxbetegség, aftás sztomatitis Máj- és Hiperbilirubinémia epebetegségek, illetve tünetek
| A bőr és a bőr alatti | Fokozott verejtékezés, | Alopecia, |
| szövet betegségei | generalizált viszketés, | hólyagosodás, kontakt |
| és tünetei | fényérzékenységi reakció, | dermatitisz, |
bőrpír dermatózis, véraláfutások, lichenoid keratózis, éjszakai izzadás, bőrfájdalom, pigmentációs zavarok, pikkelysömör, seborrhoeás dermatitisz
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
gyakori
| A csont- és | Hátfájás, ízületi fájdalom, | Spondylitis |
| izomrendszer, | izomgörcsök, | ankylopoetica, |
| valamint a | izommerevség, | deréktáji fájdalom, |
| kötőszövet | végtagfájdalom, | ízületi duzzanat, |
| betegségei és | izomgyengeség, | mozgásszervi |
| tünetei | elnehezedés érzete | fájdalom, |
izomfájdalom, nyaki fájdalom, osteoarthritis, szinoviális ciszta Vese- és húgyúti Éjszakai vizelés, vizelési Sürgető vizelési inger, betegségek és zavar polyuria, gennyvizelés, tünetek vizeletindítási nehézség A nemi szervekkel Merevedési zavar Benignus prosztata
| és az emlőkkel | hiperplázia, |
| kapcsolatos | emlőbetegségek, |
| betegségek és | emlőfájdalom |
tünetek
| Általános tünetek, | Fáradtság, aszténia, | Gyógyszerhatás |
| az alkalmazás | járászavar, perifériás | csökkenése, |
| helyén fellépő | ödéma, fájdalom,, | gyógyszerintolerancia, |
| reakciók | elmelegedés | fázás, rosszullét, láz, |
xerosis
| Laboratóriumi és | Súlycsökkenés, | A vér kalcium |
| egyéb vizsgálatok | súlygyarapodás, a vér | szintjének csökkenése, |
| eredményei | kreatin-foszfokináz | a vér kálium szintjének |
| szintjének emelkedése, a | csökkenése, a vér |
| vér triglicerid szintjének | koleszterin szintjének |
| emelkedése, a | csökkenése, a |
| vércukorszint emelkedése, | testhőmérséklet |
| a vér urea szintjének | csökkenése, szívzörej, |
| emelkedése, a vér alkalikus | rendellenes terheléses |
| foszfatáz szintjének | vizsgálat, csökkent |
| emelkedése, a vér | hematokrit érték, |
| bikarbonát szintjének | csökkent |
| emelkedése, a vér kreatinin | hemoglobinszint, a |
| szintjének emelkedése, a | nemzetközi |
| QT szakasz megnyúlása az | normalizált arány |
| elektrokardiogramon, | csökkenése, csökkent |
| rendellenes májfunkciós | limfocitaszám, |
| vizsgálatok, rendellenes | csökkent |
| vizeletvizsgálati | vérlemezkeszám, a |
| eredmények, | nagyon alacsony |
megnövekedett vérnyomás, sűrűségű lipoprotein csökkent vérnyomás, csökkenése szemészeti diagnosztikai eljárások kóros eredménye Sérülés, mérgezés Elesés A lábfej törése Zúzódás, zsírembólia, és a beavatkozással fejsérülés, szájsérülés, kapcsolatos a csontváz sérülése szövődmények Szociális Szerencsejáték körülmények
A kiválaszott gyógyszermellékhatások (adverse drug reaction, ADR) leírása A mozgászavarok a kezelés elején jelentkeztek, nagyon kevés beteg esetében (körülbelül 1,5%-uknál) határozták meg „súlyos” mellékhatásként, illetve vezetett a kezelés megszakításához és egyetlen betegnél sem volt szükség az adag csökkentésére. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egy olyan betegnél, aki egy hónapon át gyaníthatóan az előírt napi 100 mg-os adagnál nagyobb adagot alkalmazott, olyan tünetekről számoltak be, mint a zavartság, aluszékonyság, feledékenység és kitágult pupillák. Ezek a tünetek a gyógykészítmény alkalmazásának megszakítását követően maradandó károsodások nélkül megoldódtak. A szafinamid szándékos vagy véletlen túladagolása esetén jelentkező események vagy tünetek azok + lennének, amelyekre a farmakodinámiás profil alapján lehet számítani: MAO-B gátlás a Na -csatornák aktivitásfüggő gátlásával. A túlzott MAO-B gátlás (a dopaminszint megnövekedése) tünetei magukban foglalhatják a magas vérnyomást, poszturális hipotoniát, hallucinációkat, nyugtalanságot, hányingert, hányást és mozgászavart. A szafinamidnak nincs ismert ellenszere, a szafinamid túladagolásának pedig nincs meghatározott kezelése. Jelentős túladagolás esetén meg kell szakítani a zafinamid kezelést és klinikailag indokolt szupportív kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, monoamino-oxidáz B-inhibitorok, ATC kód: N04BD03. Hatásmechanizmus A szafinamid úgy dopaminerg, mint nem-dopaminerg hatásmechanizmussal is rendelkezik. A szafinamid egy rendkívül szelektív és reverzibilis MAO-B gátló, ami a striatum extracelluláris dopaminszintjeinek + növekedését okozza. A szafinamid a feszültségfüggő nátrium (Na ) csatornák állapotfüggő gátlásával és a stimulált glutamátfelszabadulás modulációjával hozható összefüggésbe. Még nem került megállapításra, hogy a nem dopaminerg hatások milyen mértékben járulnak hozzá a teljes hatás kialakulásához. Farmakodinámiás hatások A Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatok alapján kifejlesztett populációs PK modellek azt mutatják, hogy a szafinamid farmakokinetikai és farmakodinamikai hatásai nem függnek a kortól, a nemtől, a testsúlytól, a veseműködéstől és a levodopa-expozíciótól, ez pedig arra utal, hogy ezen változók nem teszik szükségessé az adag módosítását. A Parkinson-kórban szenvedő betegekkel végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos események adatainak összesített elemzése során kimutatták, hogy a szafinamid és az ebben a betegpopulációban gyakran alkalmazott számos gyógyszerkészítmény (vérnyomáscsökkentő, béta-blokkoló, koleszterinszint-csökkentő, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerkészítmények, protonpumpa-gátlók, antidepresszánsok, stb.) egyidejű alkalmazása nem jár a nemkívánatos események fokozott kockázatával. A
vizsgálatok nem voltak az egyidejű gyógyszerkészítmények szerint rétegzettek és ezen gyógyszerkészítményekre vonatkozóan nem végeztek randomizált interakciós vizsgálatokat. Klinikai hatásosság Középső-késői szakaszban levő PD-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok A középső-késői szakaszban levő PD-ben (LSPD) szenvedő, motoros ingadozást mutató, jelenleg önmagában vagy más PD-gyógyszerekkel együtt L-dopát kapó betegek kiegészítő kezeléseként alkalmazott szafinamid hatásosságát két kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat során mérték fel: SETTLE vizsgálat (27919-es vizsgálat; 50-100 mg/nap; 24 hét) és 016/018-as vizsgálat (50 és 100 mg/nap; 2 éves, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat). Az elsődleges hatásossági paraméter a „zavaró mozgászavar nélküli ON-idő”-ben a kiindulástól a végpontig bekövetkező változás volt. A másodlagos hatásossági paraméterek az OFF-időt, az UPDRS II-őt és III-at (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – sections II and III [A Parkinson kórt értékelő egyesített skála II. és III. része]) és a CGI-C-t (Clinical Global Impression of Change [A változás globális klinikai értékelése]) foglalták magukba. Úgy a SETTLE, mint a 016/018-as vizsgálat a szafinamid jelentős mértékű felsőbbrendűségét igazolta a placebóval szemben, az 50 és 100 mg/napi céladagok esetén az elsődleges, illetve a kiválasztott másodlagos hatásossági változókra vonatkozóan, amint azt az alábbi táblázat is összefoglalja. A placebóval összehasonlítva, az ON-időre gyakorolt hatás mindkét szafinamid adag esetében fennmaradt a 24 hónapos kettősvak kezelési időszak végére is.
Vizsgálat 016 016/018 27919 (SETTLE)
(24 hét) (2 év) (24 hét)
Adag (mg/nap) (a) Szafinami
Szafinamid Szafinamid
Placebo Placebo Placebo d
50 100 50 100 50-100 (d)
Randomizálva 222 223 224 222 223 224 275 274 Életkor (év) (b) 60,1 60,1 59,4 60,1 60,1 62,1 59,4 (9,5) 61,7 (9,0) (9,7) (9,2) (9,5) (9,7) (9,2) (9,0)
PD időtartama (év) 7,9 8,2 7,9 8,2
8,4 (3,8) 8,4 (3,8) 9,0 (4,9) 8,9 (4,4) (b) (3,9) (3,8) (3,9) (3,8)
Zavaró mozgászavar nélküli ON-idő (óra) (c)
Kiindulás (b) 9,4 9,6 9,4 9,6 9,3 (2,2) 9,3 (2,2) 9,1 (2,5) 9,3 (2,4) (2,2) (2,5) (2,2) (2,5) LSM változás (SE) 1,0 1,2 1,4 1,5 0,5 (0,2) 0,8 (0,2) 0,6 (0,1) 1,4 (0,1) (0,2) (0,2) (0,2) (0,2) LS Diff vs Placebo 0,5 0,7 0,6 0,7 0,9 [0,1, [0,3, [0,1, [0,2, [0,6, 1,2] 95%-os CI 0,9] 1,0] 1,0] 1,1] p-érték 0,0054 0,0002 0,0110 0,0028 <0,0001
OFF-idő (óra) (c)
Kiindulás (b) 5,2 5,2 5,2 5,2 5,3 (2,1) 5,3 (2,1) 5,4 (2,0) 5,3 (2,0) (2,0) (2,2) (2,2) (2,1) LSM változás (SE) -0,8 -1,4 -1,5 -1,0 -1,5 -1,6 -0,5 -1,5 (0,20) (0,20) (0,20) (0,20) (0,19) (0,19) (0,10) (0,10) LS Diff vs Placebo -0,6 -0,7 -0,5 -0,6 -1,0 [-0,9, [-1,0, [-0,8, [-0,9, [-1,3, 95%-os CI -0,3] -0,4] -0,2] -0,3] -0,7] p-érték 0,0002 <0,0001 0,0028 0,0003 <0,0001
UPDRS III (c)
Vizsgálat 016 016/018 27919 (SETTLE)
(24 hét) (2 év) (24 hét)
Adag (mg/nap) (a) Szafinami
Szafinamid Szafinamid
Placebo Placebo Placebo d
50 100 50 100 50-100 (d)
Kiindulás (b) 28,6 27,3 28,4 28,6 27,3 28,4 23,0 22,3 (12,0) (12,8) (13,5) (12,0) (12,8) (13,5) (12,8) (11,8) LSM változás (SE) -4,5 -6,1 -6,8 -4,4 -5,6 -6,5 -2,6 -3,5 (0,83) (0,82) (0,82) (0,85) (0,84) (0,84) (0,34) (0,34) LS Diff vs Placebo -1,6 -2,3 -1,2 -2,1 -0,9 [-3,0, [-3,7, [-2,6, [-3,5, [-1,8, 95%-os CI -0,2] -0,9] 0,2] -0,6] 0,0] p-érték 0,0207 0,0010 0,0939 0,0047 0,0514
UPDRS II (c)
Kiindulás (b) 11,8 12,1 12,2 11,8 12,1 10,4 12,2 (5,9) 10,0 (5,6) (5,7) (5,9) (5,9) (5,7) (5,9) (6,3) LSM változás (SE) -1,9 -2,3 -1,4 -2,0 -2,5 -0,8 -1,2 (0,4) -1,2 (0,2) (0,4) (0,4) (0,3) (0,3) (0,3) (0,2) LS Diff vs Placebo -0,7 -1,1 -0,6 -1,1 -0,4 [-1,3, - [-1,7, - [-1,3, [-1,8, - [-0,9, 95%-os CI 0,0] 0,5] 0,0] 0,4] 0,0] p-érték 0,0367 0,0007 0,0676 0,0010 0,0564
Kezelésre válaszolók elemzése (post-hoc) (e) n (%)
ON-idő növekedése 93 119 121 100 125 117 116 152 ≥60 perc (43,9) (54,8) (56,0) (47,2) (57,6) (54,2) (42,5) (56,3) p-érték 0,0233 0,0122 0,0308 0,1481 0,0013 ≥60 perces növekedés az ON-időben és 52 56 28 43 42 csökkenés az OFF 32 (15,1) 24 (8,8) 49 (18,1) (24,0) (25,9) (13,2) (19,8) (19,4) időben és az UPDRS III ≥30%-os javulása p-érték 0,0216 0,0061 0,0671 0,0827 0,0017 CGI-C: a nagyfokú/nagyon 73 78 46 62 64 42 (19,8) 26 (9,5) 66 (24,4) nagyfokú javulást (33,2) (36,1) (21,7) (28,6) (29,6) mutató betegek p-érték (f) 0,0017 0,0002 0,0962 0,0575 <0,0001 (a) Napi céladag, (b) Átlag (SD), (c) mITT elemzési populáció; a Kiindulástól a Végpontig bekövetkező változás MMRM modellje rögzített hatásként magába foglalja a kezelést, régiót és a vizitet, valamint kovariánsként a kiindulási értéket; (d) 100 mg/napi céldózis; (e) elemzési populáció (mITT); az adatok bemutatása során azon betegek számát (arányát) veszik figyelembe, akik mindegyik csoportban megfelelnek a kezelésre válaszolók kritériumainak (f) a kezelési csoportok esélyhányadosának chi-négyzet próbája a placebóval összehasonlítva, egy logisztikus regressziós modellt alkalmazva, rögzített hatásokkal a kezelés, illetve az ország szempontjából. SE Standard hiba, SD Standard deviáció, LSM Legkisebb négyzetes átlag, LS Diff. Legkisebb négyzetes különbség vs Placebó mITT populáció: 016/018-as vizsgálat - Placebo (n=212), szafinamid 50 mg/nap (n=217) és 100 mg/nap (n=216), és SETTLE - Placebo (n=270), szafinamid 50-100 mg/nap (n=273). Gyermekek A szafinamid farmakodinámiás hatásait gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Egyszeri vagy többszöri orális alkalmazást követően a szafinamid gyorsan felszívódik, éhomi körülmények között a bevételt követő 1,8–2,8 órában éri el a tmax-ot. Abszolút biohasznosulása magas (95%), ami azt mutatja, hogy az orális adagolást követően a szafinamid szinte teljes mértékben felszívódik és a first pass metabolizmus elhanyagolható mértékű. A magas felszívódási arány a szafinamidot a rendkívül permeábilis anyagok közé sorolja. Eloszlás Az eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 165 l, ami a test térfogatának 2,5-szöröse, ez pedig a szafinamid kiterjedt extravascularis eloszlására utal. A teljes clearance-et 4,6 l/órában határozták meg, ami a szafinamidot alacsony clearance-ű anyagnak minősíti. A szafinamid plazmafehérje-kötődése 88-90%-os. Biotranszformáció Embereknél a szafinamid szinte kizárólag olyan nagy kapacitású amidázok által mediált anyagcsere útján ürül, amelyeket még nem sikerült leírni (a változatlan szafinamid vizelettel történő kiválasztása <10% volt). In vitro kísérletek során kimutatták, hogy az amidázok gátlása a humán hepatocitákban az NW-1153 képződését teljesen gátolta. Sem a vérben, plazmában, szérumban, szimulált gyomornedvben és szimulált bélnedvben jelen levő amilázok, sem a hCE-1 és hCE-2 humán karboxilészterázok nem felelősek a szafinamid NW-1153-má történő biotranszformációjáért. A FAAH amiláz kizárólag alacsony mértékben volt képes az NW-1153 képződés katalizálására. Ebből az következik, hogy az NW-1153-má történő átalakulási folyamatban valószínűleg más amidázok vesznek részt. A szafinamid anyagcseréje nem függ a citokróm P450 (CYP) alapú enzimektől. A metabolit-szerkezet felderítése során a szafinamid három anyagcsereútját azonosították. A fő útvonal az amid-molekularész hidrolitikus oxidációját foglalja magában, ami a „szafinamidsav” nevű (NW-1153) elsődleges metabolitot eredményezi. Egy másik útvonal az éterkötés oxidatív hasításával jár, ez pedig az „O-debenzilált szafinamid” (NW-1199) kialakulásához vezet. Végezetül, vagy a szafinamid (kisebb jelentőségű) vagy az elsődleges szafinamid sav metabolit (NW-1153) (fő útvonal) amin-kötésének oxidatív hasítása révén létrejön az „N-dealkilált sav” (NW-1689). Az „N-dealkilált sav” (NW-1689) glükuronsavval történő konjugáción megy keresztül, így glükonsav keletkezik. Ezen metabolitok egyike sem aktív farmakológiai szempontból. Úgy tűnik, hogy a klinikailag releváns szisztémás koncetrációk esetén a szafinamid nem indukálja vagy gátolja jelentős mértékben az enzimeket. Az in vitro anyagcsere-vizsgálatok során kimutatták, hogy az emberben relevánsnak számító koncentrációk esetén nem lép fel a citokróm P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A3/5 jelentős indukciója vagy gátlása (a szabad szafinamid Cmax –a 0,4 µM a 100 mg/napi adag esetén). A ketokonazollal, L-dopával és CYP1A2-, illetve CYP3A4-szubsztrátokkal (koffein és midazolám) ebből a célból végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen klinikailag jelentős hatást a szafinamid vagy az L-dopa, koffein és midazolám farmakokinetikájára vonatkozóan. 14 Egy tömegegyensúly vizsgálat során azt mutatták ki, hogy a változatlan C-szafinamid plazma AUC0-24h értéke a teljes AUC0-24h radioaktivitás körülbelül 30%-át képviseli, ami nagymértékű anyagcserét jelez. Transzporterek Előzetes in vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy a szafinamid nem számít a P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 és OAT2P1 transzporterek szubsztrátjának. Az NW-1154 metabolit nem szubsztrátja az OCT2-nek vagy az OAT1-nek, viszont szubsztrátja az OAT3-nak. Ezen kölcsönhatás miatt fennáll a lehetősége annak, hogy az NW-1153 clearance csökkenjen, az expozíció pedig növekedjen; ennek ellenére az NW-1153-nak való szisztémás kitettség alacsony mértékű (a szafinamid 1/10-e), és másodlagos, illetve
harmadlagos metabolitokká történő átalakulásából adódóan nem valószínű, hogy bármilyen klinikai jelentőséget hordozna magában. A szafinamid átmenetileg gátolja a BCRP-t a vékonybélben (lásd 4.5 pont). 50 µM-os koncentráció esetén a szafinamid gátolta az OATP1A2-t és az OATP2P1-et. A szafinamid releváns plazmakoncentrációi lényegesen alacsonyabbak, ezért nem valószínű, hogy klinikailag jelentős interakció lépne fel a fent említett transzporterek szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén. Egészen 5 µM–os koncentrációkig az NW-1153 nem gátolja az OCT2-t, MATE1-et vagy MATE2-K-t. Linearitás/nem-linearitás Egyszeri és ismételt adagokat követően a szafinamid farmakokinetikája lineáris. Időtől való függőség nem volt megfigyelhető. Elimináció A szafinamid csaknem teljes mértékű metabolikus átalakuláson megy keresztül (a beadott adag <10%-át találták meg a vizeletben változatlan formában). Az anyagfüggő radioaktivitás jórészt a vizelettel választódik ki (76%) és csak kis mértékben a széklettel (1,5%) 192 óra után. A teljes radioaktivitás terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 80 óra volt. A szafinamid eliminációs felezési ideje 20–30 óra. Az egyensúlyi állapot egy héten belül következik be. Májkárosodásban szenvedő betegek Az enyhe fokú májbetegségben szenvedő betegeknél a szafinamid-expozíció csekély mértékben növekedett (30%-os AUC), míg a középsúlyos májkárosodást mutató betegek körében az expozíció körülbelül 80%-kal növekedett (lásd 4.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A középsúlyos vagy súlyos vesekárosodás nem befolyásolta az egészséges alanyokhoz viszonyított szafinamid-expozíciót (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A maximális terápiás dózist kapó betegek körében várható szisztémás expozíciós szintnél alacsonyabb szisztémás expozíciót eredményező ismételt szafinamid adagolást követően a rágcsálóknál retinadegenerációt figyeltek meg. Nem figyeltek meg retinadegenerációt a majmoknál a magasabb szisztémás expozíció ellenére sem, illetve azon betegeknél, akik a maximális humán dózist kapták. Az állatokkal végzett hosszú távú vizsgálatok során görcsrohamokat figyeltek meg (a plazma AUC alapján a humán klinikai expozíció 1,6–12,8-szorosánál). A humán expozíciós szintekhez hasonló expozíció esetében kizárólag a rágcsálók májának hipertrófiáját és zsíros elváltozásait figyelték meg. A rágcsálóknál (a humán expozíciós szintekhez hasonló expozíció esetében), illetve a majmoknál (a humán expozíciónál 12-szer magasabb expozíciók esetében) a foszfolipidek főként tüdőben történő megjelenését figyelték meg. A szafinamid nem minősült genotoxikusnak in vivo és számos, baktériumokat vagy emlőseredetű sejteket használó in vitro rendszerben sem. A maximális terápiás dózist kapó betegek körében várható szisztémás expozíciós szintnél 2,3–4,0-szor magasabb szisztémás expozíciók esetén az egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok eredményei alapján a szafinamiddal összefüggő daganatkeltő hatás nem volt bizonyítható. A várható humán expozíciónál 3-szor magasabb expozíció esetén a nőstény patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatok a beágyazódások és a sárgatestek számának csökkenését mutatták. A hím
patkányoknál minimálisan rendellenes morfológiájú és csökkent sebességű hímivarsejteket mutattak ki a várható humán expozíciónál 1,4-szer magasabb expozíciók esetén. A hím patkányok termékenységét ez viszont nem befolyásolta. Az embryo-foetalis fejlődési vizsgálatok során a humán klinikai expozíció 2-szeresének, illetve 3-szorosának megfelelő szafinamid expozíció fejlődési rendellenességek kialakulását okozta a patkányoknál és nyulaknál. A szafinamid levodopával/carbidopával történő kombinációja additív hatást eredményezett az embryofoetalis fejlődési vizsgálatok során, a magzati csontváz rendellenességeinek magasabb előfordulásával, mint azt az önmagában alkalmazott bármelyik kezelés esetében tapasztalták. A várható klinikai expozíciónak megfelelő dózisszinteken az utódok mortalitását, a tej hiányát a gyomorban és neonatális hepatotoxicitást figyeltek meg a patkányokkal végzett, pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során. A szafinamidnak szoptatás alatt kitett kölykök körében fellépő májtoxikus hatásokért és az olyan kísérő tünetekért, mint a besárgult/narancssárga színű bőr és koponya, legfőképpen a méhen belüli expozíció tehető felelőssé, mivel az anyatejen keresztüli közvetlen expozíció mindössze csekély szerepet játszik.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat Hipromellóz Makrogol (6000) Titánium-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Kálium-alumínium-szilikát (E555)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14, 28, 30, 90 és 100 tablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékfóliák. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Zambon S.p.A. Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) – Olaszország Tel: +39 02 665241 Fax: +39 02 66501492 E-mail: info.zambonspa@zambongroup.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Xadago 50 mg filmtabletta EU/1/14/984/001 EU/1/14/984/002 EU/1/14/984/003 EU/1/14/984/004 EU/1/14/984/005 Xadago 100 mg filmtabletta EU/1/14/984/006 EU/1/14/984/007 EU/1/14/984/008 EU/1/14/984/009 EU/1/14/984/010
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. február 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 19 szeptember 2019
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.