Zitrocin 500 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zitrocin 500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg azitromicint tartalmaz (524,109 mg azitromicin-dihidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Halványkék, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán mélynyomású „PLIVA”, másik oldalán „500” felirattal ellátott filmtabletta. Törési felülete fehér színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zitrocin 500 mg filmtabletta a következő fertőzések kezelésére javallt, legalább 45 kg-os testtömegű felnőttek, serdülők és 12 éves és idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 és 5.1 pont):

-​ Streptococcus okozta akut tonsillitis és pharyngitis

-​ Akut bakteriális sinusitis

-​ Akut bakteriális otitis media

-​ Területen szerzett pneumonia (Community-acquired pneumonia, CAP)

-​ Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések (Acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI)

-​ Erythema migrans (korai lokalizált Lyme-kór)

-​ Periodontalis tályogok és periodontitis

-​ Chlamydia trachomatis okozta urethritis és cervicitis.

A Zitrocin 500 mg filmtabletta krónikus bronchitis akut exacerbációjának a kezelésére javallt felnőtt betegeknél.

Figyelembe kell venni az antibakteriális gyógyszerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Legalább 45 kg-os testtömegű felnőttek, serdülők és 12 éves és idősebb gyermekek

Az azitromicint naponta egyszer kell alkalmazni.

1. táblázat: Adagolási ajánlások legalább 45 kg-os testtömegű felnőttek, serdülők és 12 éves és idősebb gyermekek számára

Javallat	Az azitromicin adagolási rendje
Streptococcus okozta akut tonsillitis és pharyngitis Akut bakteriális sinusitis Akut bakteriális otitis media Krónikus bronchitis akut exacerbációja* Területen szerzett pneumonia# Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések Periodontalis tályogok és periodontitis	500 mg/nap 3 napig
Erythema migrans (korai lokalizált Lyme-kór)	1000 mg az 1. napon, amelyet 500 mg/nap követ a 2‑10. napon
Chlamydia trachomatis okozta urethritis és cervicitis	1000 mg egyszeri dózis
* kizárólag felnőttek kezelésére # ha klinikailag indokolt, felnőttek esetében az intravénás adagolást per os kezelés követheti a 7–10 napos teljes kezelési idő befejezése érdekében (a részletekért olvassa el az azitromicin intravénás gyógyszerformáinak alkalmazási előírását). Az egyes javallatokra vonatkozóan figyelembe kell venni a frissített kezelési irányelvekben javasolt kezelési rendeket, dózisokat és kezelési időtartamot.

Kihagyott dózis

Ha 12 óra vagy ennél kevesebb idő telt el a kihagyott dózis után, akkor a betegnek azt kell tanácsolni, hogy vegye azt be a lehető leghamarabb, és a következő dózist az előírt megszokott időben vegye be. Ha 12 óránál több idő telt el a szokásos bevétel időpontja után, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy várjon a következő dózis bevételének előírt idejéig.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Nincs szükség dózismódosításra a legalább 10 ml/perc GFR-értékű betegeknél. Az azitromicin elővigyázatossággal alkalmazandó a 10 ml/percnél alacsonyabb GFR-értékű betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Nincs szükség dózismódosításra az enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásra (Child–Pugh C stádium) vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az azitromicin ezért elővigyázatossággal alkalmazandó ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont).

Idősek

Nincs szükség dózismódosításra az idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Mivel időseknél nagyobb a valószínűsége a proarrhythmiás állapotok előfordulásának, különös elővigyázatosság javasolt a szívritmuszavar és a torsades de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Zitrocin 500 mg tablettának nincs releváns alkalmazása a krónikus bronchitis akut exacerbációjának kezelésére vonatkozóan gyermekek és serdülők esetében.

Elérhetők egyéb gyógyszerformák, amelyek megfelelőbbek lehetnek olyan betegek kezelésére, akik nem képesek lenyelni a tablettát, valamint a 45 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők számára.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Zitrocin 500 mg filmtablettát naponta egyszer, egészben lenyelve kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. A közvetlenül étkezés előtti bevétel javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, eritromicinnel, bármely makrolid, illetve ketolid antibiotikummal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lehetséges rezisztencia

Az azitromicin elősegítheti a rezisztencia kialakulását a kezelés vége után tartósan fennmaradó, lassan csökkenő plazma- és szöveti szintek miatt (lásd 5.2 pont). Az azitromicin-kezelés kizárólag az előny és a kockázat alapos mérlegelését követően kezdhető el, figyelembe véve a rezisztencia helyi prevalenciáját; illetve akkor, amikor a preferált kezelési rend nem javallt.

Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók

Az azitromicin-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak ritka, súlyos allergiás reakciókról, többek között (ritkán halálos kimenetelű) angiooedemáról és anaphylaxiáról, illetve bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS) és az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek (lásd 4.8 pont). A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és a tünetekről, illetve szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók tekintetében. Az azitromicin ezen reakcióinak némelyike ismétlődő tüneteket okozott, és hosszabb időtartamú megfigyelést és kezelést igényelt. Ha allergiás reakció alakul ki, akkor az azitromicin-kezelést le kell állítani, és megfelelő kezelést kell indítani. A kezelőorvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek újra megjelenhetnek, ha a tüneti terápiát abbahagyják.

QT- megnyúlás

A cardialis arrhythmia és a torsades de pointes kialakulására kockázatot jelentő megnyúlt cardialis repolarisatiót és QT-intervallumot figyeltek meg a makrolidokkal történő kezelés során, beleértve az azitromicint (lásd 4.8 pont). Ennek következtében, mivel a következő esetek kamrai arrhythmiák (torsades de pointes-t beleértve) fokozott kockázatához vezethetnek, amelyek szívmegállást okozhatnak, az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható a jelenleg proarrhythmiás állapottal érintett betegeknél (különösen nőknél és időseknél), például az alábbi esetekben:

​ a QT-szakasz veleszületett vagy diagnosztizált megnyúlása

​ jelenlegi kezelés más, ismerten a QT-intervallum megnyúlását okozó hatóanyaggal (lásd 4.5 pont)

​ elektrolitzavar, különösen hypokalaemia és hypomagnesaemia eseteiben

​ klinikailag releváns bradycardia, cardialis arrhythmia vagy súlyos cardialis insufficientia

​ idős betegek: Az idős betegek fogékonyabbak lehetnek a gyógyszer QT-intervallumra kifejtett hatásaira.

Hepatotoxicitás

Mivel a máj az azitromicin fő eliminációs útvonala, az azitromicin csak kellő körültekintéssel adható súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek . Potenciálisan életveszélyes májelégtelenséghez vezető fulmináns hepatitis eseteiről számoltak be az azitromicin kapcsán. Hepatitist, cholestaticus icterust, májnekrózist és májelégtelenséget jelentettek az azitrominnel kapcsolatban, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd 4.8 pont). Néhány beteg feltehetően már korábban fennálló májbetegségben szenvedett, vagy más hepatotoxikus gyógyszert szedett. Javasolni kell a betegeknek, hogy hagyják abba az azitromicin alkalmazását és keressék fel a kezelőorvosukat, ha májműködési zavarra utaló jelek vagy tünetek alakulnak ki, például hirtelen kialakuló asthenia, icterussal, sötét vizelettel, vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával. Ilyen esetekben azonnali májfunkciós teszteket/vizsgálatokat kell végezni.

Clostridium difficile-asszociált hasmenés (Clostridioides difficile associated diarrhea, CDAD), pseudomembranosus colitis

CDAD-t és a pseudomembranosus colitist jelentettek az azitrominnel kapcsolatosan, amelyek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet (lásd 4.8 pont). Figyelembe kell venni a CDAD és a pseudomembranosus colitis diagnózisának lehetőségét azoknál a betegeknél, akik hasmenéssel jelentkeznek az azitromicin alkalmazása alatt vagy azt követően. Fontolóra kell venni az azitromicinnel végzett kezelés leállítását és szupportív kezelések alkalmazását, C. difficile elleni specifikus kezeléssel együttesen. Perisztaltikát gátló gyógyszerek nem alkalmazhatók.

Nemi úton terjedő betegségek

A Neisseria gonorrhoeae nagy valószínűséggel rezisztens a makrolidokkal, így az azalid azitromicinnel szemben is (lásd 5.1 pont). Az azitromicin ezért nem ajánlott a szövődménymentes gonorrhoea és kismedencei gyulladásos betegség kezelésére, kivéve akkor, ha a laboratóriumi eredmények alátámasztják az organizmus azitromicin iránti érzékenységét. Kezelés nélkül vagy nem optimálisan kezelve, ez az állapot kései szövődményekhez, infertilitáshoz és ectopiás terhességhez vezethet.

Ha fontolóra veszik továbbá az egyszeri dózisú azitromicin alkalmazását az N. gonorrhoeae vagy C. trachomatis okozta urethritis és cervicitis kezelésére (lásd 4.2 pont), akkor az egyidejű Mycoplasma genitalium okozta urogenitalis fertőzést ki kell zárni az organizmus rezisztenciájának magas kialakulási kockázata miatt.

Ezenkívül a Treponema pallidum okozta egyidejű fertőzést is ki kell zárni, mivel a szifilisz lappangásának tünetei elfedve maradhatnak, amely késleltetheti a diagnózist.

Minden, nemi úton terjedő urogenitalis fertőzésben szenvedő betegnél megfelelő antibakteriális terápiát és mikrobiológiai utánkövető vizsgálatokat kell kezdeni.

Myasthenia gravis

A myasthenia gravis tüneteinek exacerbációját és újonnan kialakult myasthenia szindrómát jelentettek azitromicint kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).

Nem érzékeny organizmusok

Az azitromicin alkalmazása a nem érzékeny organizmusok túlszaporodását okozhatja. Ha felülfertőződés történik, akkor a kezelés megszakítása vagy más megfelelő kezelések válhatnak szükségessé.

Ergotszármazékok

Ergotszármazékokkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok együttes adása ergotizmust váltott ki. Az ergotszármazékok és az azitromicin közötti interakció lehetőségét illetően nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az ergotizmus elméleti lehetősége miatt ugyanakkor az azitromicin és az ergotszármazékok nem adhatók egyidejűleg (lásd 4.5 pont).

Ismert hatású segédanyag(ok)

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Habár az azitromicin gyenge CYP450-inhibitor és nem kerül szignifikáns kölcsönhatásba a CYP450 szubsztrátjaival, a CYP3A4 gátlása nem zárható ki teljesen. Alacsony terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazás esetén ezért kellő körültekintés ajánlott.

Az azitromicin a P-glikoprotein (P-gp) transzporter inhibitora. Az azitromicin egyidejű alkalmazása P-gp-szubsztrátokkal, például digoxinnal vagy kolchicinnel, megemelheti az expozíciójukat. Az alacsony terápiás indexű gyógyszerek esetében körültekintés, valamint klinikai és/vagy terápiás gyógyszerszint-monitorozás és szükség esetén dózismódosítás javasolt. Figyelembe kell venni ennek kapcsán az azitromicin viszonylag hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont).

QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerek

Az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akik a QT- intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket (lásd 4.4 pont) kapnak például I/A osztályú (pl. kinidint vagy prokainamidot) vagy III. osztályú antiarrhythmiás gyógyszereket (pl. dofetilidet, amiodaront vagy szotalolt), antipszichotikumokat (pl. pimozidot), antidepresszánsokat (pl. citaloprámot), fluorokinolonokat (pl. moxifloxacint vagy levofloxacint), ciszapridot, klorokint vagy hidroxiklorokint.

Az azitromicinre és más, esetlegesen egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat és szöveg foglalja össze. A leírt gyógyszerkölcsönhatások az azitromicinnel végzett klinikai gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokon alapulnak; vagy, ahol fel van tüntetve, az azitromicinnel esetlegesen előforduló lehetséges gyógyszerkölcsönhatások.

2. táblázat: Az azitromicin és más gyógyszerek közötti klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszer (terápiás terület)	Interakció Az expozícióra kifejtett hatás	Mechanizmus	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Atorvasztatin (HMG-CoA-reduktáz-inhibitor) Azitromicin 500 mg oralisan naponta egyszer 3 napig. Atorvasztatin 10 mg oralisan naponta egyszer.	Azitromicin: ND Atorvasztatin: ↔ AUC ↔ Cmax	Az atorvasztatin CYP3A4- és P-gp-szubsztrát.	Kellő körültekintéssel kell eljárni, mivel az azitromicint sztatinokkal egyidejűleg kapó betegeknél rhabdomyolysis eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követően.
Ciklosporin (immunszuppresszáns) Azitromicin 500 mg oralisan naponta egyszer 3 napig. Ciklosporin 10 mg/ttkg oralisan egyszeri dózisban.	Azitromicin: ND Ciklosporin: ↔ AUC ↑Cmax 24%	A ciklosporin alacsony terápiás indexű és/vagy epén keresztüli kiválasztásért versengő CYP3A4- és P-gp-szubsztrát.	Az azitromicin-kezelés alatt és azt követően szükség szerint klinikai megfigyelést és terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni. A ciklosporin dózisát módosítani kell, ha szükséges.
Kolchicin (köszvény kezelésére)	Azitromicin: ND Kolchicin: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax	A kolchicin alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrát.	Az azitromicin-kezelés alatt és azt követően klinikai megfigyelés szükséges.
Dabigatrán (orális antikoaguláns)	ND Várhatóan: ↑ Dabigatrán	A dabigatrán alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrát.	Kellő körültekintéssel kell eljárni, mivel az azitromicint dabigatránnal egyidejűleg kapó betegeknél a vérzések fokozott kockázatára utalnak a forgalomba hozatalt követő adatok.
Digoxin (szívglikozidok)	ND Várhatóan: ↑ Digoxin	A digoxin alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrát.	Az azitromicin-kezelés alatt és azt követően szükség van klinikai megfigyelésre és esetlegesen a digoxin-szint monitorozására.
Warfarin (orális antikoaguláns) Azitromicin 500 mg oralisan naponta egyszer 1 napig, majd 250 mg oralisan naponta egyszer 4 napig. Warfarin 15 mg oralisan egyszeri dózisként.	Azitromicin: ND Warfarin: ND A klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálat során nem volt változás a prothrombinidőben, de a forgalomba hozatalt követően fokozott antikoaguláns hatásról számoltak be az azitromicin és a kumarin típusú oralis antikoagulánsok egyidejű alkalmazásakor.	Nem ismert.	A prothrombinidő ellenőrzésének fokozott gyakorisága megfontolandó az azitromicin-kezelés során és azt követően.
Megjegyzés: a 10%-nál nagyobb, statisztikailag szignifikáns változásokat „↑” vagy „↓”, a változatlan értéket „↔”, a meghatározatlan (nem determinált) értéket pedig „ND” jelöli.

Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az azitromicin vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer expozíciójában a lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat értékelő klinikai vizsgálatokban az alábbiakkal: orális antacidumok (alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid), karbamazepin, cetirizin, cimetidin, efavirenz, flukonazol, metiprednizolon, midazolám, rifabutin, szildenafil, teofillin, triazolám, trimetoprim/szulfametoxazol és zidovudin.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat kizárólag felnőtteknél végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokat a legfeljebb közepesen súlyos maternalis toxicitást okozó koncentrációt eredményező dózisokkal végezték. Ezekben a vizsgálatokban nem találtak teratogén hatásokra utaló bizonyítékot; ugyanakkor nem végeztek megfelelő és kontrollos vizsgálatokat terhes nőknél.

A terhesség alatti azitromicin-expozícióról megfigyeléses vizsgálatokból nagy mennyiségű adat (7000-nél több, azitromicin-expozícióval érintett terhesség) áll rendelkezésre. Ezen vizsgálatok többsége nem utal a nemkívánatos magzati hatások – például súlyos veleszületett rendellenességek vagy cardiovascularis malformatiók – kockázatának növekedésére.

A terhesség korai szakaszában történő azitromicin-expozíciót követő vetélés kockázatával összefüggő epidemiológiai bizonyítékok nem egyértelműek. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem jeleztek reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont).

Az azitromicin kizárólag klinikailag indokolt esetben alkalmazható a terhesség alatt.

Szoptatás

Az azitromicin jelentős mértékben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem mutattak ki az azitromicinnel kapcsolatban súlyos mellékhatásokat az anyatejjel táplált csecsemőknél, míg az alábbi mellékhatások még szubterápiás dózis mellett is előfordulhatnak az anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél: hasmenés, nyálkahártya gombás fertőzése, valamint túlérzékenység. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy az azitromicin-kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatokban az azitromicin adagolását követően csökkent vemhességi rátát állapítottak meg. Ennek relevanciája embereknél nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Zitrocin közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülésről, álmosságról és görcsrohamokról számoltak be néhány, azitromicint szedő betegnél, és néhány beteg látás- és halláskárosodásról számolt be. A gépjárművezetésre vagy a gépkezelésre való alkalmasság megítélésekor ezt figyelembe kell venni (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kezelés során észlelt leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, a fejfájás, a hányás, a hasi fájdalom, a hányinger és a kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények. Egyéb fontos mellékhatások az alábbiak voltak: túlérzékenységi reakciók, torsades de pointes, arrhythmia – beleértve a kamrai tachycardiát –, pseudomembranosus colitis és májelégtelenség (lásd 4.4 pont). Az azitromicin-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (SCAR), beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) és az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra alább.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságának meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); ritka (≥1/10 000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések			candida fertőzés, pneumonia, gombás fertőzés, bakteriális fertőzés, vaginalis fertőzés, pharyngitis, gastroenteritis, rhinitis, oralis candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		csökkent lymphocyta-szám, emelkedett eosinophilszám, emelkedett basophilszám, emelkedett monocytaszám, emelkedett neutrophilszám	leukopenia, neutropenia, eosinophilia, emelkedett thrombocyta-szám, csökkent hematokrit		thrombocyto-penia, haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			angiooedema, túlérzékenység (lásd 4.4 pont)		anafilaxiás reakció (lásd 4.4 pont)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek			idegesség, insomnia	izgatottság	szorongás, delírium, hallucináció agresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás	szédülés, dysgeusia, paraesthesia, somnolentia		myasthenia gravis (lásd 4.4 pont) convulsio, anosmia, ageusia, hypaesthesia, pszicho-motoros hiper-aktivitás, parosmia, syncope,
Szembetegségek és szemészeti tünetek			látásromlás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			fülbetegségek, vertigo		süketség, hypoacusis, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			palpitatio		torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia beleértve a kamrai tachycardiát is (lásd 4.4 pont), QT‑szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek			hőhullám		hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			dyspnoe, légzőrendszeri betegségek, epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés	hányás, hasi fájdalom, hányinger	gastritis, székrekedés, dyspepsia, dysphagia, abdominalis distensio, szájszárazság, eructatio, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás, flatulencia,		pancreatitis, pseudomem-branosus colitis (lásd 4.4 pont), a nyelv elszíneződése
Máj- és epebetegségek illetve tünetek			emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett alkalikus-foszfa-tázszint a vérben	kóros májfunkció, cholestaticus icterus	máj-elégtelenség (lásd 4.4 pont), fulmináns hepatitis, májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			bőrkiütés, pruritus, urticaria, dermatitis, bőrszárazság, hyperhydrosis	akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS), fény-érzékenységi reakció	toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			osteoarthritis, myalgia, hátfájdalom, nyakfájdalom		arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			dysuria, vesefájdalom, emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben		akut vese-károsodás, tubulointer-stitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			intermenstrualis vérzés, testicularis rendellenesség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			oedema, asthenia, rossz közérzet, fáradtság, arci oedema, mellkasi fájdalom, láz, fájdalom, perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		csökkent hidrogén-karbonát-szint a vérben	rendellenes káliumszint a vérben, emelkedett kloridszint a vérben, emelkedett vércukorszint, emelkedett hidrogén-karbonát-szint a vérben, rendellenes nátriumszint a vérben
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			kezelés után kialakuló szövődmények

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az ajánlottnál nagyobb dózisok mellett jelentkező mellékhatások hasonlóak voltak a normál dózisok mellett kialakuló mellékhatásokhoz (lásd 4.8 pont). Az azitromicin túladagolásának jellemző tünetei a gastrointestinalis tünetek, például erős hányinger, hányás és hasmenés, hasi fájdalom.

Kezelés

Túladagolás esetén általános tüneti kezelés és az életfunkciók támogatása indokolt és ha szükséges, aktív szén adagolása vagy gyomormosás.

Nincs rendelkezésre álló adat a dialízis azitromicin eliminációjára gyakorolt hatására vonatkozóan. Az azitromicin eliminációs mechanizmusa miatt ugyanakkor nem valószínű, hogy a dialízis a hatóanyag szignifikáns mennyiségét távolítja el.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, makrolidok

ATC kód: J01FA10

Hatásmechanizmus

Az azitromicin hatásmechanizmusa a baktériumok fehérjeszintézisének gátlásán alapszik. Az azitromicin a riboszómális 50S alegységhez kapcsolódva gátolja a peptidek transzlokációját.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggések

A hatásosság döntően az azitromicin-koncentráció–idő görbe alatti területnek (AUC) a fertőzést okozó organizmus MIC-értékéhez (minimális gátló koncentráció) viszonyított arányától függ.

A rezisztencia mechanizmusa

Az azitromicin iránti rezisztencia a következő mechanizmusokon alapulhat:

-​ Efflux: A rezisztenciát okozhatja a citoplazmamembránban az effluxpumpák számának növekedése. Kizárólag a 14 és 15 tagú gyűrűs makrolidok érintettek (M-fenotípusnak nevezik).

-​ Célstruktúra megváltozása: A 23S rRNS metilációja csökkenti a riboszomális kötőhelyekhez való affinitást, amely a makrolidok (M), a linkózamidok (L) és a B csoportú sztreptograminok (SB) iránti rezisztenciához vezet (MLSB-fenotípusnak nevezik). A rezisztenciáért felelős metilázokat az erm gének kódolják. A 23S rRNS célstruktúrájában bekövetkező mutációk vagy a riboszomális fehérjék nagy alegységének mutációi is csökkentik a riboszomális kötőhelyekhez való affinitást.

-​ A makrolidok enzimatikus inaktivációja kisebb klinikai jelentőségű.

Az M-fenotípus esetében teljes keresztrezisztenciát figyeltek meg az azitromicin, a klaritromicin, az eritromicin és a roxitromicin között. Az MLSB-fenotípus további keresztrezisztenciát mutat a klindamicinnel és a sztreptogramin B-vel. A 16 tagú gyűrűs spiramicinnel részleges a keresztrezisztencia.

A külső membrán alacsony permeabilitása miatt a legtöbb Gram-negatív faj eredendően rezisztens a makrolidokkal szemben.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) az azitromicin vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Szerzett rezisztencia prevalenciája

A szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben változhat a kiválasztott fajok esetében, ezért a rezisztenciára vonatkozó helyi információk fontosak, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség esetén szakértői véleményt kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája a fertőzések legalább néhány típusában megkérdőjelezi a készítmény hatásosságát. Különösen súlyos fertőzések vagy a terápia sikertelensége esetében törekedni kell a patogén azonosításáva és annak azitromicin iránti érzékenységének meghatározásával történő mikrobiológiai diagnózis felállítására.

4. táblázat: Szerzett rezisztencia prevalenciája

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Streptococcus pyogenes

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Haemophilus influenzae

Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis

Anaerob mikroorganizmusok

Peptostreptococcus spp.

Porphyromonas gingivalis

Tannerella forsythia

Treponema denticola

Egyéb mikroorganizmusok

Aggregatibacter actinomycetemcomitans (korábban Actinobacillus actinomycetemcomitans)

Borrelia burgdorferi

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci

Mycoplasma pneumoniae°

Prevotella intermedia

Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus+

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae++

Streptococcus viridans csoport

Anaerob mikroorganizmusok

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Eredendően rezisztens organizmusok

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaerob mikroorganizmusok

Bacteroides spp.

°Nem álltak rendelkezésre frissített adatok a táblázatok kiadásakor. Elsődleges szakirodalom, tudományos standard szakirodalom és terápiás ajánlások szerint érzékenység feltételezhető.

+Legalább egy régió mutatott 50%-nál magasabb rezisztenciaarányt a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus esetében.

++A Streptococcus pneumoniae penicillin-érzékeny törzsei nagyobb valószínűséggel érzékenyek az azitromicin iránt, mint a penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae törzsek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az azitromicin szérum-csúcskoncentrációi (Cmax) 500 mg belsőleges szuszpenzió (40 mg/ml), 1000 mg por belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg (2 × 250 mg) tabletta, valamint 1000 mg (4 ×250 mg) kapszula formájában történő alkalmazását követően egészséges önkénteseknél éhomi körülmények között sorrendben 0,29 mg/l, 0,75 mg/l, 0,34 mg/l és 1,07 mg/l voltak. Az azitromicin plazma-csúcskoncentrációinak kialakulásáig eltelt idő (tmax) szájon át történő alkalmazást követően 2–3 óra közötti tartományban volt. Az abszolút biohasznosulás átlaga egészséges önkénteseknél 500 mg belsőleges szuszpenzió, valamint 1000 mg por belsőleges szuszpenzióhoz tasakban formájában történő alkalmazását követően, éhomi körülmények között sorrendben 37% és 44% volt.

Az ételnek az azitromicin relatív oralis biohasznosulására kifejtett hatása a gyógyszerformától függ. 500 mg belsőleges szuszpenzió (40 mg/ml), 1000 mg por belsőleges szuszpenzióhoz, valamint 500 mg tabletta (2 × 250 mg) formájában történő per os alkalmazását követően alkalmazását követően hasonló expozícókat mértek magas zsírtartalmú étkezéssel adva, illetve éhomi körülmények között. Egyszeri 500 mg-os dózisú (2 × 250 mg) kapszula gyógyszerforma alkalmazását követően magas zsírtartalmú étkezéssel, illetve éhomi körülmények között a Cmax és az AUC0-24 értékei sorrendben 52%-kal és 43%-kal alacsonyabbak voltak.

Az 5. táblázat a tablettával és a kapszulával végzett standard adagolási rendet követő farmakokinetikai paraméterek átlagát (SD) mutatja egészséges felnőtt önkéntesek esetében.

5. táblázat: Az azitromicin AUC0-24 és Cmax értékei a 3 napos és az 5 napos adagolási rendre vonatkozóan az adagolás utolsó napján

Adagolási rend, gyógyszerforma	AUC0-24 (µg × h/ml)	Cmax (µg/ml)
3 napos adagolási rend (naponta 500 mg), tabletta	1,88 (0,96)	0,42 (0,21)
5 napos adagolási rend (az első napon 500 mg, a 2–5. napon 250 mg), tabletta	0,80 (0,42)	0,18 (0,10)
5 napos adagolási rend (az első napon 500 mg, a 2–5. napon 250 mg), kapszula	2,1 (0,6)	0,24 (0,08)

Eloszlás

Az azitromicin széles körben és gyorsan eloszlik a plazmából az extravascularis kompartmentbe, beleértve az olyan szöveteket, mint a mandula, a tüdő és a női nemi szervek szövetei, valamint az intracellularis kompartmentben, különösen a polymorphonuclearis leukocytákban, makrofágokban és monocytákban. A farmakokinetikai vizsgálatok lényegesen magasabb azitromicin-koncentrációkat mutattak bizonyos szövetekben (a plazmában mért maximális koncentráció legfeljebb 50-szeresét). Ez erős kötődést jelez ezekhez a szövetekhez, a 23–31 l/ttkg közötti tartományban egyensúlyi eloszlási térfogattal. Az ismételt eloszlási fázis az intracellularis kompartmentből az extracellularis kompartmentbe és a plazmába, a kezelés leállítását követően hosszan tartó alacsony koncentrációkat eredményezhet.

Az azitromicin alacsony plazmafehérje‑kötődést mutat, főként az alfa 1 savas glikoproteinhez kötődve, és ez az antibiotikum koncentrációinak növelésével csökken: sorrendben 50%, 23% és 7% fehérjekötődés 0,05 mg/l, 0,1 mg/l és 1 mg/l koncentrációk mellett.

Biotranszformáció

Az azitromicin minimálisan metabolizálódik a májban. A biotranszformáció elsődleges útja a dezozamin szacharid N-demetilációja. Egyéb útvonalak közé tartozik az O-demetiláció, a kladinóz hidrolízise (kladinóz szacharid dekonjugációja) és a dezozamin szacharid, valamint a makrolidgyűrű hidroxilációja.

Nincs bizonyíték klinikailag releváns máj citokróm CYP3A4-indukcióra vagy -inhibicióra a citokróm-metabolit komplex kialakulásán keresztül. Az azitromicin ezen az útvonalon keresztüli autoindukált metabolizmusát nem mutatták ki.

Elimináció

Az azitromicin főként (aktív transzporttal) az epén keresztül választódik ki, döntően változatlan formában, de metabolitokként is, amelyek nem rendelkeznek antibakteriális aktivitással. A vizelettel történő kiválasztás mérsékelt szerepet játszik az eliminációban, az oralis dózis kevesebb mint 6%-a és a szisztémás keringést elérő gyógyszer körülbelül 20%-a választódik ki a vizelettel. A széklettel történő kiválasztás több mint 50%-a és a vizelettel történő kiválasztás 12%-a változatlan formában történik.

Az egyszeri 500 mg-os azitromicin-dózis adagolását követően 630 ml/perc volt a becsült plazma-clearance, körülbelül 68 óra terminális felezési idővel. A renalis clearance általánosságban 100–189 ml/perc közötti tartományban van, várható módon jelentősen kisebb mint a plazma-clearance, mivel a renalis eliminációs út viszonylag kis mértékben járul hozzá az eliminációhoz.

Linearitás/nonlinearitás

Azonnali hatóanyag-felszabadulású gyógyszerforma oralis adagolását követően dózisfüggően változott az AUC0-24 és a Cmax 250–1000 mg közötti tartományban.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az azitromicin farmakokinetikáját 43 felnőttnél (21–85 éves kor között) vizsgálták egyszeri 1,0 g-os azitromicin-dózis (4 × 250 mg-os kapszula) oralis adagolását követően olyan alanyoknál, akiknél a GFR > 80 ml/perc (n = 12), akiknél a GFR 10–80 ml/perc közötti értékű (n = 12) és akiknél a GFR < 10 ml/perc (n = 19) volt.

Az azitromicin farmakokinetikája változatlan volt a 10–80 ml/perc közötti GFR-értékű alanyoknál (az átlagos Cmax és AUC0-120 sorrendben 5,1%-kal és 4,2%-kal nőtt azokhoz az alanyokhoz képest, akiknél a GFR > 80 ml/perc). Az átlagos Cmax és AUC0-120 sorrendben 61%-kal és 35%-kal nőtt azoknál az alanyoknál, akiknél a GFR < 10 ml/perc volt, a GFR > 80 ml/perc értékű alanyokkal összehasonlítva.

Nincs rendelkezésre álló adat a dialíziskezelést kapó alanyok esetében, azonban az azitromicin eliminációs mechanizmusa miatt nem valószínű, hogy a dialízis a hatóanyag szignifikáns mennyiségének eltávolítását eredményezné.

Májkárosodás

Az azitromicin farmakokinetikáját 22 felnőttnél vizsgálták egyszeri 500 mg-os azitromicin-dózis (2 × 250 mg-os kapszula) oralis adagolását követően normális májfunkciójú alanyoknál (n = 6), Child–Pugh A (n = 10) és Child–Pugh B (n = 6) stádium esetében. Az azitromicin farmakokinetikája Child–Pugh A és B stádiumú alanyok esetében 3%-kal és 19%-kal alacsonyabb volt az AUC0-inf , valamint 34%-kal és 72%-kal magasabb a Cmax, a normális májfunkciójú alanyokhoz képest.

Idősek

Az 1. napon 500 mg (2 × 250 mg-os kapszula) azitromicint, majd a 2–5. napon 250 mg-ot kapó idős önkénteseknél (> 65 év) éhomi állapotban az AUC0-24 az 1. napon 3,0 µg × h/ml és az 5. napon 2,7 µg × h/ml volt. A fiatalabb önkéntesekhez képest (< 40 év) 29%-kal magasabb AUC0-24-t, 8%-kal magasabb Cmax-ot és 37,5%-kal magasabb tmax-ot figyeltek meg az 5. napon. Mivel ezek a különbségek nem tekinthetők klinikailag szignifikánsnak, normális vese- és májfunkciójú időseknél így nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

Az azitromicin belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját 14, 6–15 éves, pharyngitisben szenvedő gyermeknél és serdülőnél, valamint 7, 1–5 éves, otitis mediában szenvedő gyermeknél jellemezték. Ebben a két vizsgálatban az azitromicin belsőleges szuszpenziót 10 mg/ttkg dózisban adták az 1. napon, amelyet 5 mg/ttkg dózis követett a 2–5 napon. Az 5 napos kezelést követően az AUC0-24 átlagértékei sorrendben 3,1 µg × h/ml és 1,8 µg × h/ml voltak. Az átlagos Cmax 0,38 µg/ml volt és a megfelelő tmax értéke 2,4 órának adódott 6–15 éves gyermekek és serdülők esetében, míg 0,22 µg/ml és 1,9 óra értékeknek az 1–5 éves gyermekeknél. Az átlagos Cmax és AUC0-24 értékek 1,7-szer nagyobbak voltak a 6–15 éves gyermekeknél és serdülőknél, mint az 1–4 éves gyermekeknél.

Az azitromicin belsőleges szuszpenzió 3 napos adagolási rend mellett vizsgált farmakokinetikáját is értékelték napi 10 mg/ttkg dózisnál 16, 6 hónapos–10 éves, bakteriális fertőzésben szenvedő gyermek esetében. Az átlagos AUC0-24 a 7, 2–4 éves gyermeknél 2,90 µg × h/ml-nek adódott, míg a 8, 5–10 éves gyermeknél az érték 2,08 µg × h/ml volt. A 6 hónapos–2 éves korcsoportban egyetlen gyermeknél mértek alacsony, 0,74 µg × h/ml-es AUC0-24 értéket.

Nem vizsgálták az azitromicin egyszeri dózisának farmakokinetikáját a 30 mg/ttkg dózisokat kapó gyermekek és serdülők esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok nem utalnak humán vonatkozásban releváns, az alkalmazási előírás más pontjaiban még nem tárgyalt mellékhatásokra.

Phospholipidosist (intracellularis foszfolipid-felhalmozódás) figyeltek meg ugyanakkor az azitromicin többszörös dózisait kapó egerek, patkányok és kutyák számos szövetében. Hasonló mértékű phospholipidosist figyeltek meg újszülött patkányok és kutyák szöveteiben. A hatás reverzibilisnek bizonyult az azitromicin-kezelés abbahagyását követően. Általánosságban ezen észrevétel szignifikanciája humán vonatkozásban nem ismert.

Legfeljebb közepesen súlyos maternalis toxicitást okozó dózisokkal (a javasolt maximális napi felnőtt 500 mg-os dózis 2–3-szorosával, testfelszín alapján), állatokon végzett embriotoxicitási vizsgálatok során nem figyeltek meg teratogén hatást egereknél és patkányoknál. Az azitromicinről bebizonyosodott, hogy átjut a placentán. Patkányoknál a 100 mg/ttkg/nap és a 200 mg/ttkg/nap azitromicin-dózisok (a javasolt maximális napi felnőtt 500 mg-os dózis 2–3-szorosa, testfelszín alapján) alkalmazása a magzati csontképződés és az anyai súlynövekedés enyhe csökkenéséhez vezettek. Patkányokkal végzett peri- és posztnatális vizsgálatokban enyhe retardációt figyeltek meg a 200 mg/ttkg/nap dózisokban (a javasolt maximális napi felnőtt 500 mg-os dózis 3-szorosa, testfelszín alapján) adagolt azitromicin-kezelés során.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: kalcium-hidrogén-foszfát, hipromellóz, kukoricakeményítő, hidegenduzzadó kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát.

Filmbevonat: hipromellóz, indigókármin (E132), titán-dioxid (E171), poliszorbát 80, talkum.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-9027/05

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély kiadásának dátuma: 2003. szeptember 10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. szeptember 16.